Интерлейкин 1-альфа
| Интерлейкин 1-альфа | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IL1A , IL-1A, IL1, IL1-АЛЬФА, IL1F1, интерлейкин 1 альфа, IL-1 альфа, IL-1α | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 147760 ; МГИ : 96542 ; Гомологен : 480 ; Генные карты : IL1A ; ОМА : IL1A – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Интерлейкин-1 альфа ( IL-1 альфа ), также известный как гематопоэтин 1, представляет собой цитокин семейства интерлейкина 1 , который у человека кодируется IL1A геном . [ 5 ] [ 6 ] В общем, интерлейкин 1 отвечает за возникновение воспаления, а также за развитие лихорадки и сепсиса. Ингибиторы IL-1α разрабатываются для прерывания этих процессов и лечения заболеваний.
IL-1α продуцируется преимущественно активированными макрофагами , а также нейтрофилами , эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболической, физиологической, кроветворной активностью и играет одну из центральных ролей в регуляции иммунных реакций. Он связывается с рецептором интерлейкина-1 . [ 7 ] [ 8 ] Именно на пути активации фактора некроза опухоли-альфа .
Открытие
[ редактировать ]Интерлейкин-1 был открыт Гери в 1972 году. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Он назвал его фактором активации лимфоцитов (LAF), потому что это митоген лимфоцитов. Лишь в 1985 году было обнаружено, что интерлейкин-1 состоит из двух отдельных белков, которые теперь называются интерлейкином-1 альфа и интерлейкином-1 бета . [ 6 ]
Альтернативные названия
[ редактировать ]IL-1α также известен как фактор активации фибробластов (FAF), фактор активации лимфоцитов (LAF), фактор активации B-клеток (BAF), эндогенный медиатор лейкоцитов (LEM), фактор активации тимоцитов, происходящий из эпидермальных клеток (ETAF). ), индуктор сывороточного амилоида А или фактор, стимулирующий гепатоциты (HSP), катаболин, гемопоэтин-1 (H-1), эндогенный пироген (EP) и фактор, индуцирующий протеолиз (PIF).
Синтез и структура
[ редактировать ]IL-1α является уникальным членом семейства цитокинов в том смысле, что структура его первоначально синтезированного предшественника не содержит фрагмента сигнального пептида (то же самое известно для IL-1β и IL-18 ). После обработки путем удаления N-концевых аминокислот специфическими протеазами полученный пептид называется «зрелой» формой. Кальпаин , активируемая кальцием цистеиновая протеаза , связанная с плазматической мембраной, в первую очередь отвечает за расщепление предшественника IL-1α до зрелой молекулы. [ 12 ] Как форма-предшественник IL-1α массой 31 кДа, так и его зрелая форма массой 18 кДа являются биологически активными.
Предшественник IL-1α массой 31 кДа синтезируется в ассоциации с цитоскелетными структурами (микротрубочками), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с шероховатой эндоплазматической сетью.
Трехмерная структура IL-1α содержит цилиндр с открытыми концами, полностью состоящий из бета-складчатых нитей. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показывает, что она имеет два сайта связывания с рецептором IL-1 . Имеется первичный сайт связывания [ 13 ] расположен в открытой верхней части его ствола, который аналогичен, но не идентичен таковому у IL-1β.
Производство и клеточные источники
[ редактировать ]IL-1α конститутивно продуцируется эпителиальными клетками . Он содержится в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1:1 между живыми клетками эпидермиса и роговым слоем . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Конститутивная продукция больших количеств предшественника IL-1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами препятствует важной роли IL-1α в иммунных реакциях, считая кожу барьером, предотвращающим проникновение патогенных микроорганизмов в организм.
Существенная роль IL-1α в поддержании барьерной функции кожи, особенно с возрастом, [ 16 ] является дополнительным объяснением конститутивной продукции IL-1α в эпидермисе.
За исключением кератиноцитов кожи, некоторых эпителиальных клеток и некоторых клеток центральной нервной системы, мРНК, кодирующая IL-1α (и, следовательно, сам IL-1α), не наблюдается в здоровом состоянии в большинстве типов клеток, тканей и крови. , несмотря на широкую физиологическую, метаболическую, кроветворную и иммунологическую активность IL-1α.
Широкий спектр других клеток только при стимуляции можно заставить транскрибировать гены IL-1α и продуцировать форму-предшественник IL-1α. [ 17 ] Среди них фибробласты , макрофаги , гранулоциты , эозинофилы , тучные клетки и базофилы , эндотелиальные клетки , тромбоциты , моноциты и миелоидные клеточные линии, Т-лимфоциты и В-лимфоциты крови , астроциты почек , мезангиальные клетки , клетки Лангерганса дермы , дендритные клетки , естественные клетки-киллеры , большие гранулярные лимфоциты , микроглия , нейтрофилы крови , клетки лимфатических узлов , материнские плацентарные клетки и некоторые другие типы клеток.
IL1A обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует выработке факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). [ 18 ]
Эти данные позволяют предположить, что IL-1α обычно является эпидермальным цитокином.
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что IL1A взаимодействует с HAX1 , [ 19 ] и НДН . [ 20 ]
Хотя существует множество взаимодействий IL-1α с другими цитокинами, наиболее последовательным и наиболее клинически значимым является его синергизм с TNF . IL-1α и TNF являются цитокинами острой фазы, которые способствуют лихорадке и воспалению. Фактически существует несколько примеров, в которых синергизм между IL-1α и TNFα не был продемонстрирован . К ним относятся радиозащита, реакция Шварцмана, синтез PGE2 , болезненное поведение, оксида азота выработка , синтез фактора роста нервов , резистентность к инсулину , потеря средней массы тела, а также синтез IL-8 и хемокинов . [ 21 ]
Трансляция мРНК IL1A сильно зависит от активности mTOR . [ 22 ] IL1A и NF-κB взаимно индуцируют друг друга в петле положительной обратной связи . [ 23 ] [ 18 ]
Регуляторные молекулы
[ редактировать ]Наиболее важной регуляторной молекулой активности IL-1α является IL-1Ra , который обычно вырабатывается в 10-100-кратном молярном избытке. [ 24 ] Кроме того, растворимая форма IL-1R типа I обладает высоким сродством к IL-1α и производится в 5-10-молярном избытке. IL-10 также ингибирует синтез IL-1α. [ 25 ]
Биологическая активность
[ редактировать ]В пробирке
[ редактировать ]IL-1α оказывает биологическое действие на клетки в диапазоне от пикомолярного до фемтомолярного. В частности, IL-1α:
- стимулирует кератиноциты и макрофаги для индуцированной секреции IL-1α
- индуцирует синтез проколлагена типа I и III
- вызывает пролиферацию фибробластов, индуцирует коллагеназы секрецию цитоскелета , индуцирует перестройки IL-6 и GCSF , индуцирует секрецию
- индуцирует синтез циклоксигеназы и простагландина PGE2 высвобождение
- вызывает фосфорилирование белка теплового шока
- вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток , кератиноцитов и стимулирует высвобождение других цитокинов кератиноцитами.
- индуцирует высвобождение TNFα эндотелиальными клетками и высвобождение Ca2+ остеокластами .
- стимулирует гепатоциты к секреции белков острой фазы
- индуцирует пролиферацию клеток CD4+ , продукцию IL-2 , костимулирует клетки CD8+/IL-1R+, индуцирует пролиферацию зрелых B-клеток и иммуноглобулина секрецию
- убивает ограниченное количество опухолевых клеток типов
В естественных условиях
[ редактировать ]Вскоре после попадания инфекции в организм IL-1α активирует комплекс ответных процессов иммунной системы . В частности, IL-1α:
- стимулирует пролиферацию фибробластов
- индуцирует синтез протеаз , последующий мышц протеолиз , высвобождение всех типов аминокислот в кровь и стимулирует белков острой фазы. синтез
- изменяет содержание ионов металлов в плазме крови за счет увеличения меди и снижения концентрации цинка и железа в крови.
- индуцирует выработку SASP факторов стареющими клетками в результате mTOR активности [ 22 ] [ 23 ]
- увеличивает нейтрофилы крови
- активирует пролиферацию лимфоцитов и вызывает лихорадку
Местное введение IL-1α также стимулирует экспрессию FGF и EGF и последующую пролиферацию фибробластов и кератиноцитов. Это, а также наличие большого депо предшественника IL-1α в кератиноцитах позволяет предположить, что локально высвобождаемый IL-1α может играть важную роль и ускорять заживление ран .
Известно, что IL-1α защищает от смертельных доз γ-облучения . мышей [ 26 ] [ 27 ] возможно, в результате активности гемопоэтина -1. [ 28 ]
Приложения
[ редактировать ]Фармацевтический
[ редактировать ]Были проведены клинические испытания IL-1α, специально разработанные для имитации защитных исследований на животных. [ 21 ] IL-1α вводили пациентам во время аутологичной трансплантации костного мозга. [ 29 ] Лечение 50 нг/кг IL-1α с нулевого дня переноса аутологичных костномозговых или стволовых клеток приводило к более раннему восстановлению тромбоцитопении по сравнению с историческим контролем. IL-1α в настоящее время оценивается в клинических испытаниях как потенциальное терапевтическое средство при онкологических заболеваниях. [ 30 ]
Терапевтическое антитело против IL-1α, MABp1, проходит клинические испытания на противоопухолевую активность в отношении солидных опухолей. [ 31 ] Блокирование активности IL-1α может помочь в лечении кожных заболеваний, таких как прыщи. [ 32 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115008 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027399 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Никлин М.Дж., Вейт А., Дафф Г.В. (январь 1994 г.). «Физическая карта региона, охватывающего гены антагониста рецептора интерлейкина-1 альфа, интерлейкина-1 бета и антагониста рецептора интерлейкина-1 человека». Геномика . 19 (2): 382–4. дои : 10.1006/geno.1994.1076 . ПМИД 8188271 .
- ^ Перейти обратно: а б Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Серретти Д.П., Бредт Г., Прайс В., Гиллис С., Хенни К.С., Кронхейм С.Р., Грабштейн К. (август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных комплементарных ДНК человеческого интерлейкина-1». Природа . 315 (6021): 641–7. Бибкод : 1985Natur.315..641M . дои : 10.1038/315641a0 . ПМИД 2989698 . S2CID 4240002 .
- ^ Банкеры-Фулбрайт Дж. Л., Калли К. Р., Маккин DJ (1996). «Передача сигнала интерлейкина-1». Науки о жизни . 59 (2): 61–83. дои : 10.1016/0024-3205(96)00135-X . ПМИД 8699924 .
- ^ Динарелло, Калифорния (июнь 1997 г.). «Индукция интерлейкина-1 и антагониста рецептора интерлейкина-1». Семинары по онкологии . 24 (3 Приложение 9): С9–81–С9–93. ПМИД 9208877 .
- ^ Гери И., Гершон Р.К., Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. Отвечающая клетка» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 128–42. дои : 10.1084/jem.136.1.128 . ПМК 2139184 . ПМИД 5033417 .
- ^ Гери I, Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенцирующего медиатора (ов)» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 143–55. дои : 10.1084/jem.136.1.143 . ПМК 2139186 . ПМИД 5033418 .
- ^ Гери I, Handschumacher RE (март 1974 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. III. Свойства медиатора (медиаторов) из прикрепленных клеток». Клеточная иммунология . 11 (1–3): 162–9. дои : 10.1016/0008-8749(74)90016-1 . ПМИД 4549027 .
- ^ Ватанабе Н., Кобаяши Ю. (ноябрь 1994 г.). «Селективное высвобождение обработанной формы интерлейкина 1 альфа». Цитокин . 6 (6): 597–601. дои : 10.1016/1043-4666(94)90046-9 . ПМИД 7893968 .
- ^ Перейти обратно: а б Хаузер С., Саурат Дж. Х., Шмитт А., Яунин Ф., Дайер Дж. М. (май 1986 г.). «Интерлейкин-1 присутствует в нормальном эпидермисе человека» . Журнал иммунологии . 136 (9): 3317–23. дои : 10.4049/jimmunol.136.9.3317 . ПМИД 3007615 . S2CID 1351452 .
- ^ Гаринг Л.К., Бакли А., Дэйнс Р.А. (октябрь 1985 г.). «Наличие фактора активации тимоцитов эпидермального происхождения/интерлейкина 1 в нормальном роговом слое человека» . Журнал клинических исследований . 76 (4): 1585–91. дои : 10.1172/JCI112141 . ПМК 424137 . ПМИД 2997285 .
- ^ Шмитт А., Хаузер С., Яунин Ф., Дайер Дж. М., Саурат Дж. Х. (1986). «Нормальный эпидермис содержит большое количество естественного тканевого IL-1. Биохимический анализ с помощью ВЭЖХ идентифицирует форму с молекулярной массой около 17 кД с формой P1 5,7 и формой с молекулярной массой около 30 кД». Лимфокиновые исследования . 5 (2): 105–18. ПМИД 3486328 .
- ^ Барланд Кол., Зеттерстен Э., Браун Б.С., Йе Дж., Элиас П.М., Гадиалли Р. (февраль 2004 г.). «Имиквимод-индуцированная стимуляция интерлейкина-1 альфа улучшает барьерный гомеостаз в старом мышином эпидермисе» (PDF) . Журнал исследовательской дерматологии . 122 (2): 330–6. дои : 10.1046/j.0022-202X.2004.22203.x . ПМИД 15009713 .
- ^ Фельдманн М., Саклатвала Дж. (2001). «Провоспалительные цитокины». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Справочник по цитокинам: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Академическая пресса. стр. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2 .
- ^ Перейти обратно: а б Лаберж Р., Сан Ю., Орьяло А.В., Патил К.К., Камписи Дж. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с протуморогенным старением, путем стимулирования трансляции IL1A» . Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. дои : 10.1038/ncb3195 . ПМЦ 4691706 . ПМИД 26147250 .
- ^ Инь Х., Мориока Х., Таул К.А., Видал М., Ватанабэ Т., Вайсбах Л. (август 2001 г.). «Доказательства того, что HAX-1 является альфа-N-концевым связывающим белком интерлейкина-1». Цитокин . 15 (3): 122–37. дои : 10.1006/cyto.2001.0891 . ПМИД 11554782 .
- ^ Ху Б., Ван С., Чжан Й., Фегхали К.А., Дингман-младший, Райт Т.М. (август 2003 г.). «Ядерная мишень для интерлейкина-1-альфа: взаимодействие с супрессором роста некдином модулирует пролиферацию и экспрессию коллагена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 10008–13. Бибкод : 2003PNAS..10010008H . дои : 10.1073/pnas.1737765100 . ЧВК 187743 . ПМИД 12913118 .
- ^ Перейти обратно: а б Динарелло, Калифорния (2001). «ИЛ-1α». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Справочник по цитокинам: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Академическая пресса. стр. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван Р., Сунчу Б., Перес VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. дои : 10.1016/j.exger.2017.01.026 . ПМИД 28167236 . S2CID 4960885 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван Р., Ю З., Сунчу Б., Перес В.И. (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью Nrf2-независимого механизма» . Стареющая клетка . 16 (3): 564–574. дои : 10.1111/acel.12587 . ПМК 5418203 . ПМИД 28371119 .
- ^ Аренд В.П., Маляк М., Гатридж С.Дж., Габай С. (1998). «Антагонист рецептора интерлейкина-1: роль в биологии». Ежегодный обзор иммунологии . 16 :27–55. doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.27 . ПМИД 9597123 .
- ^ Мур К.В., О'Гарра А., де Ваал Малефит Р., Виейра П., Мосманн Т.Р. (1993). «Интерлейкин-10». Ежегодный обзор иммунологии . 11 : 165–90. дои : 10.1146/annurev.iy.11.040193.001121 . ПМИД 8386517 .
- ^ Нета Р., Душес С., Оппенгейм Дж. Дж. (апрель 1986 г.). «Интерлейкин 1 – радиопротектор» . Журнал иммунологии . 136 (7): 2483–5. дои : 10.4049/jimmunol.136.7.2483 . ПМИД 3512714 . S2CID 36193680 .
- ^ Дори М.Дж., Эллисон А.С., Заглул М.С., Каллман Р.Ф. (май 1989 г.). «Интерлейкин-1 защищает мышей от летальных последствий облучения, но не оказывает влияния на опухоли у тех же животных». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 191 (1): 23–9. дои : 10.3181/00379727-191-42884 . ПМИД 2654945 . S2CID 7004908 .
- ^ Констин Л.С., Харвелл С., Кенг П., Ли Ф., Рубин П., Симанн Д. (март 1991 г.). «Интерлейкин 1 альфа стимулирует кроветворение, но не пролиферацию опухолевых клеток, и защищает мышей от смертельного общего облучения тела» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 20 (3): 447–56. дои : 10.1016/0360-3016(91)90056-А . ПМИД 1995530 .
- ^ Смит Дж.В., Лонго Д.Л., Алворд В.Г., Джаник Дж.Э., Шарфман В.Х., Гаус Б.Л., Курти Б.Д., Крикмор С.П., Холмлунд Дж.Т., Фентон Р.Г. (март 1993 г.). «Влияние лечения интерлейкином-1 альфа на восстановление тромбоцитов после приема высоких доз карбоплатина» . Медицинский журнал Новой Англии . 328 (11): 756–61. дои : 10.1056/NEJM199303183281103 . ПМИД 8437596 . S2CID 70718207 .
- ^ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine . 89 : 127–135. doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .
- ^ Райхерт Дж. М. (2015). «Антитела, за которыми стоит следить в 2015 году» . МАБ . 7 (1): 1–8. дои : 10.4161/19420862.2015.988944 . ПМЦ 4622967 . ПМИД 25484055 .
- ^ Валенте Дуарте де Соуза IC (октябрь 2014 г.). «Новые фармакологические подходы к лечению обыкновенных угрей». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 23 (10): 1389–410. дои : 10.1517/13543784.2014.923401 . ПМИД 24890096 . S2CID 19860451 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Вервей К.Л., Бэйли Дж.П., Баккер А., Кайзел Э.Л. (2002). «Аллель-специфическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A». Аллель-специфическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 495. стр. 129–39. дои : 10.1007/978-1-4615-0685-0_17 . ISBN 978-0-306-46656-4 . ПМИД 11774556 .
- Гриффин В.С., Мрак Р.Э. (август 2002 г.). «Интерлейкин-1 в генезе, прогрессировании и риске развития дегенерации нейронов при болезни Альцгеймера» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (2): 233–8. дои : 10.1189/jlb.72.2.233 . ПМЦ 3835694 . ПМИД 12149413 .
- Аренд В.П. (2003). «Баланс между IL-1 и IL-1Ra при заболевании». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 323–40. дои : 10.1016/S1359-6101(02)00020-5 . ПМИД 12220547 .
- Коупленд К.Ф. (декабрь 2005 г.). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Мини-обзоры по медицинской химии . 5 (12): 1093–101. дои : 10.2174/138955705774933383 . ПМИД 16375755 .
- Шмидт Д.Р., Као В.Дж. (январь 2007 г.). «Взаимосвязанная роль фибронектина и интерлейкина-1 в функции макрофагов, модулируемой биоматериалом». Биоматериалы . 28 (3): 371–82. doi : 10.1016/j.bimaterials.2006.08.041 . ПМИД 16978691 .
- Хюинь-Ба Г., Ланг Н.П., Тонетти М.С., Салви Г.Е. (апрель 2007 г.). «Связь составного генотипа IL-1 с прогрессированием пародонтита и/или результатами лечения: систематический обзор». Журнал клинической пародонтологии . 34 (4): 305–17. дои : 10.1111/j.1600-051X.2007.01055.x . ПМИД 17378887 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- IL1A+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .