Кальпаин
| Кальпаин | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура пептидазного ядра кальпаина II. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Кальпаин | ||
| Пфам | PF00648 | ||
| Пфам Клан | CL0125 | ||
| ИнтерПро | ИПР001300 | ||
| УМНЫЙ | CysPc | ||
| PROSITE | PDOC50203 | ||
| МЕРОПС | С2 | ||
| СКОП2 | 1мдв / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
| кальпаин-1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.4.22.52 | ||
| Номер CAS. | 689772-75-6 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
| кальпаин-2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.4.22.53 | ||
| Номер CAS. | 702693-80-9 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Кальпаин ( / ˈ k æ l p eɪ n / ; [1] EC 3.4.22.52 , EC 3.4.22.53 ) представляет собой белок, принадлежащий к семейству кальций -зависимых, нелизосомальных цистеиновых протеаз ( протеолитических ферментов ), экспрессируемых повсеместно у млекопитающих и многих других организмов. Кальпаины составляют семейство C2 клана протеаз CA в базе данных MEROPS . Кальпаиновая протеолитическая система включает кальпаиновые протеазы, малую регуляторную субъединицу CAPNS1 , также известную как CAPN4, и эндогенный кальпаин-специфичный ингибитор кальпастатин .
Открытие
[ редактировать ]История открытия кальпаина берет свое начало в 1964 году, когда в мозге , хрусталике глаза и других тканях была обнаружена кальций-зависимая протеолитическая активность, вызванная «активируемой кальцием нейтральной протеазой» (CANP) . В конце 1960-х годов ферменты были изолированы и независимо охарактеризованы как в мозге крыс, так и в скелетных мышцах . Эта активность была вызвана внутриклеточной цистеиновой протеазой, не связанной с лизосомой и имеющей оптимальную активность при нейтральном pH , что четко отличало ее от катепсинов протеаз семейства . Кальпаин-зависимая активность, внутриклеточная локализация и ограниченный специфический протеолиз его субстратов подчеркивают роль кальпаина как регуляторной, а не пищеварительной протеазы. Когда стала известна последовательность этого фермента, [2] ему было дано название «кальпаин», чтобы признать его общие свойства с двумя хорошо известными белками того времени: регулируемым кальцием сигнальным белком, кальмодулином , и цистеиновой протеазой папайи , папаином . Вскоре после этого было обнаружено, что активность связана с двумя основными изоформами, получившими название μ («мю»)-кальпаин и м-кальпаин (или кальпаин I и II), которые различались в первую очередь потребностью в кальции in vitro . Их названия отражают тот факт, что они активируются микро- и почти миллимолярными концентрациями Са. 2+ внутри клетки соответственно. [3]
На сегодняшний день эти две изоформы остаются наиболее изученными представителями семейства кальпаинов. Структурно эти две гетеродимерные изоформы имеют идентичную малую (28 кДа) субъединицу ( CAPNS1 (ранее CAPN4)), но имеют отдельные большие (80 кДа) субъединицы, известные как кальпаин 1 и кальпаин 2 (каждая из которых кодируется генами CAPN1 и CAPN2) . соответственно).
Специфичность расщепления
[ редактировать ]ни одну конкретную аминокислотную Кальпаины не распознают последовательность. Среди белковых субстратов элементы третичной структуры , а не первичные аминокислотные последовательности , вероятно, ответственны за направление расщепления на конкретный субстрат. Среди пептидов и низкомолекулярных субстратов наиболее часто сообщается о специфичности малых гидрофобных аминокислот (например, лейцина , валина и изолейцина ) в положении P2 и крупных гидрофобных аминокислот (например, фенилаланина и тирозина ) в положении P1. [4] Вероятно, лучшим доступным в настоящее время флуорогенным субстратом кальпаина является ( EDANS )-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-( DABCYL ), расщепление которого происходит по связи Phe=Ala.
Большая семья
[ редактировать ]Проект «Геном человека» показал, что существует более дюжины других изоформ кальпаина , некоторые из которых имеют несколько вариантов сплайсинга . [5] [6] [7] М-кальпаин является первым кальпаином, трехмерная структура которого была определена, и является типом протеазы семейства C2 (кальпаин) в базе данных MEROPS .
| Ген | Белок | Псевдонимы | Выражение тканей | Связь с болезнями |
|---|---|---|---|---|
| КАПН1 | Кальпаин 1 | Большая субъединица кальпаина-1, мю-тип кальпаина | вездесущий | |
| КАПН2 | Кальпаин 2 | Большая субъединица кальпаина-2, кальпаин м-типа | вездесущий | |
| КАПН3 | Кальпаин 3 | скелетные мышцы, специфичные для сетчатки и хрусталика | Поясная мышечная дистрофия конечностей 2А | |
| КАПН5 | Кальпаин 5 | повсеместный (высокий уровень в толстой, тонкой кишке и семенниках) | может быть связано с некрозом, поскольку он является ортологом гена некроза C. elegans tra-3. | |
| КАПН6 | Кальпаин 6 | CAPNX, Кальпамодулин | ||
| КАПН7 | Кальпаин 7 | палБХ | вездесущий | |
| КАПН8 | Кальпаин 8 | исключительно для слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечного тракта | может быть связано с образованием полипов толстой кишки | |
| КАПН9 | Кальпаин 9 | исключительно для слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечного тракта | может быть связано с образованием полипов толстой кишки | |
| КАПН10 | Кальпаин 10 | Ген предрасположенности к диабету II типа | ||
| КАПН11 | Кальпаин 11 | яичко | ||
| КАПН12 | Кальпаин 12 | повсеместно, но с большим количеством волосяных фолликулов | ||
| КАПН13 | Кальпаин 13 | яички и легкие | ||
| КАПН14 | Кальпаин 14 | вездесущий | ||
| КАПН17 | Кальпаин 17 | Только рыбы и амфибии | ||
| СОЛ | Кальпаин 15 | Sol H (гомолог гена sol дрозофилы) | ||
| КАПНС1 | Кальпаин малая субъединица 1 | Кальпаин 4 | ||
| КАПНС2 | Кальпаин малая субъединица 2 |
Функция
[ редактировать ]Хотя физиологическая роль кальпаинов до сих пор плохо изучена, было показано, что они активно участвуют в таких процессах, как подвижность клеток и развитие клеточного цикла , а также в специфических для каждого типа клеток функциях, таких как долговременная потенциация в нейронах и слияние клеток в клетках. миобласты . В этих физиологических условиях транзиторный и локализованный приток кальция в клетку активирует небольшую локальную популяцию кальпаинов (например, близких к Са 2+ каналы), которые затем продвигают путь передачи сигнала, катализируя контролируемый протеолиз белков-мишеней. [8] Кроме того, было обнаружено, что фосфорилирование протеинкиназой А и дефосфорилирование щелочной фосфатазой положительно регулируют активность μ-кальпаинов за счет увеличения случайных клубков и уменьшения β-листов в его структуре. Фосфорилирование улучшает протеолитическую активность и стимулирует аутоактивацию мю-кальпаинов. Однако повышенная концентрация кальция превосходит влияние фосфорилирования и дефосфорилирования на активность кальпаина, и, таким образом, активность кальпаина в конечном итоге зависит от присутствия кальция. [9] Другие сообщения о роли кальпаинов заключаются в функционировании клеток , помогают регулировать свертывание крови и диаметр кровеносных сосудов , а также играют роль в памяти . Кальпаины участвуют в апоптотической гибели клеток и, по-видимому, являются важным компонентом некроза . Фракционирование детергента выявило цитозольную локализацию кальпаина. [8]
Повышенная активность кальпаина, регулируемая CAPNS1, в значительной степени способствует гиперреактивности тромбоцитов в условиях гипоксии. [10]
В головном мозге, в то время как мю-кальпаин преимущественно локализован в телах клеток и дендритах нейронов . и в меньшей степени в аксонах и глиальных клетках , м-кальпаин обнаруживается в глии и в небольшом количестве в аксонах [11] Кальпаин также участвует в расщеплении белка скелетных мышц вследствие физических упражнений и изменения режима питания. [12]
Клиническое значение
[ редактировать ]Патология
[ редактировать ]Структурное и функциональное разнообразие кальпаинов в клетке отражается на их участии в патогенезе широкого спектра нарушений. По крайней мере, два хорошо известных генетических нарушения и одна форма рака связаны с тканеспецифическими кальпаинами. Дефектный кальпаин 3 млекопитающих (также известный как p94) является генным продуктом, ответственным за мышечную дистрофию пояса конечностей типа 2А. [13] [14] Кальпаин 10 был идентифицирован как ген предрасположенности к сахарному диабету II типа, а кальпаин 9 был идентифицирован как супрессор опухоли при раке желудка. Более того, гиперактивация кальпаинов вовлечена в ряд патологий, связанных с изменением гомеостаза кальция, таких как болезнь Альцгеймера , [15] и образование катаракты , а также вторичная дегенерация в результате острого клеточного стресса после ишемии миокарда, церебральной (нейрональной) ишемии, черепно-мозговой травмы и повреждения спинного мозга. Избыточное количество кальпаина может активироваться из-за кальция. 2+ приток после нарушения мозгового кровообращения (во время ишемического каскада ) или некоторых видов черепно-мозговых травм, например диффузного аксонального повреждения . Увеличение концентрации кальция в клетке приводит к активации кальпаина, что приводит к нерегулируемому протеолизу как целевых, так и нецелевых белков и последующему необратимому повреждению тканей. Чрезмерно активный кальпаин разрушает молекулы цитоскелета, такие как спектрин , микротрубочек субъединицы , белки, связанные с микротрубочками , и нейрофиламенты . [16] [17] Он также может повредить ионные каналы , другие ферменты, молекулы клеточной адгезии и рецепторы клеточной поверхности . [11] Это может привести к деградации цитоскелета и плазматической мембраны . Кальпаин также может разрушать натриевые каналы , поврежденные из-за растяжения аксонов. [18] что приводит к притоку натрия в клетку. Это, в свою очередь, приводит к нейрона деполяризации и притоку большего количества кальция. 2+ . Существенным последствием активации кальпаина является развитие сократительной дисфункции сердца , которая следует за ишемическим повреждением сердца. При реперфузии ишемизированного миокарда развивается перегрузка или избыток кальция в клетках сердца (кардиомиоцитах). Увеличение содержания кальция приводит к активации кальпаина. [19] [ неуместная цитата ] Недавно кальпаин был вовлечен в развитие венозного тромбоза, вызванного высокогорьем, путем опосредования гиперактивации тромбоцитов. [10]
Терапевтические ингибиторы
[ редактировать ]Таким образом, экзогенная регуляция активности кальпаина представляет интерес для разработки методов лечения широкого спектра патологических состояний. В качестве нескольких из многих примеров, подтверждающих терапевтический потенциал ингибирования кальпаина при ишемии, ингибитор кальпаина AK275 защищал от очагового ишемического повреждения головного мозга у крыс при введении после ишемии, а MDL28170 значительно уменьшал размер поврежденной инфарктной ткани в модели очаговой ишемии у крыс. Также известно, что ингибиторы кальпаина обладают нейропротекторным действием: PD150606, [20] СДЖА6017, [21] АБТ-705253, [22] [23] и SNJ-1945. [24]
Кальпаин может выделяться в мозге в течение месяца после травмы головы и может быть причиной сморщивания мозга, иногда наблюдаемого после таких травм. [25] Однако кальпаин также может участвовать в процессе «восстановления», который помогает восстановить повреждения после травмы. [25]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «определение кальпаина» . Словарь.com . Проверено 23 апреля 2018 г.
- ^ Оно С., Эмори Ю., Имаджо С., Кавасаки Х., Кисараги М., Судзуки К. (1984). «Эволюционное происхождение кальций-зависимой протеазы путем слияния генов тиоловой протеазы и кальцийсвязывающего белка?». Природа . 312 (5994): 566–70. Бибкод : 1984Natur.312..566O . дои : 10.1038/312566a0 . ПМИД 6095110 . S2CID 4359635 .
- ^ Гласс Дж.Д., Калвер Д.Г., Леви А.И., Нэш Н.Р. (апрель 2002 г.). «Очень ранняя активация м-кальпаина в периферических нервах во время валлеровской дегенерации». Дж. Нейрол. Наука . 196 (1–2): 9–20. дои : 10.1016/S0022-510X(02)00013-8 . ПМИД 11959150 . S2CID 22674283 .
- ^ Куэрье Д., Молдовяну Т., Дэвис П.Л. (декабрь 2005 г.). «Определение специфичности пептидного субстрата для мю-кальпаина с помощью подхода на основе пептидной библиотеки: важность праймированных побочных взаимодействий» . Ж. Биол. Хим . 280 (49): 40632–41. дои : 10.1074/jbc.M506870200 . ПМИД 16216885 .
- ^ Томпсон В. (12 февраля 2002 г.). «Номенклатура Кальпаина» . Колледж сельского хозяйства и наук о жизни Университета Аризоны . Проверено 6 августа 2010 г.
- ^ Хуан И, Ван К.К. (август 2001 г.). «Семейство кальпаинов и болезни человека». Тенденции Мол Мед . 7 (8): 355–62. дои : 10.1016/S1471-4914(01)02049-4 . ПМИД 11516996 .
- ^ Сузуки К., Хата С., Кавабата Ю., Соримачи Х. (февраль 2004 г.). «Структура, активация и биология кальпаина» . Диабет . 53. Приложение 1: С12–8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . ПМИД 14749260 .
- ^ Jump up to: а б Джагува Васудеван, А.А.; Перкович, М; Буллиард, Ю; Цичутек, К; Троно, Д; Хойссингер, Д; Мунк, К. (август 2013 г.). «Прототип пенистого вируса Bet ухудшает димеризацию и цитозольную растворимость человеческого APOBEC3G» . Журнал вирусологии . 87 (16): 9030–40. дои : 10.1128/JVI.03385-12 . ПМЦ 3754047 . ПМИД 23760237 .
- ^ Ду, Мантинг; Ли, Синь; Ли, Чжэн; Шен, Цинву; Ван, Ин; Ли, Гуйся; Чжан, Дэцюань (30 июня 2018 г.). «Фосфорилирование, регулируемое протеинкиназой А и щелочной фосфатазой, играет положительную роль в активности μ-кальпаина». Пищевая химия . 252 : 33–39. doi : 10.1016/j.foodchem.2018.01.103 . ISSN 0308-8146 . ПМИД 29478550 . S2CID 3538480 .
- ^ Jump up to: а б Тьяги, Т.; Ахмад, С.; Гупта, Н.; Саху, А.; Ахмад, Ю.; Наир, В.; Чаттерджи, Т.; Баджадж, Н.; Сенгупта, С.; Ганджу, Л.; Сингх, С.Б.; Ашраф, МЗ (февраль 2014 г.). «Измененная экспрессия белков тромбоцитов и активность кальпаина опосредуют протромботический фенотип, индуцированный гипоксией» . Кровь . 123 (8): 1250–60. doi : 10.1182/blood-2013-05-501924 . ПМИД 24297866 .
- ^ Jump up to: а б Ленцлингер П.М., Саатман К.Е., Рагхупати Р., Макинтош Т.К. (2000). «Глава 1: Обзор основных механизмов, лежащих в основе невропатологических последствий травмы головы». В Ньюкомб Дж.К., Миллер Л.С., Хейс Р.Л. (ред.). Травма головы: базисное, доклиническое и клиническое направления . Нью-Йорк: Вили-Лисс. ISBN 978-0-471-36015-5 .
- ^ Белкастро А.Н., Альбиссер Т.А., Литтлджон Б. (октябрь 1996 г.). «Роль нейтральной протеазы, активируемой кальцием (кальпаина), в диете и физических упражнениях». Может ли J Appl Physiol . 21 (5): 328–46. дои : 10.1139/h96-029 . ПМИД 8905185 .
- ^ Ричард I, Бру О, Алламанд В и др. (апрель 1995 г.). «Мутации в протеолитическом ферменте кальпаине 3 вызывают мышечную дистрофию конечностей 2А» . Клетка . 81 (1): 27–40. дои : 10.1016/0092-8674(95)90368-2 . ПМИД 7720071 . S2CID 17565219 .
- ^ Оно Ю., Шимада Х., Соримачи Х. и др. (июль 1998 г.). «Функциональные дефекты мышечно-специфического кальпаина р94, вызванные мутациями, связанными с мышечной дистрофией конечностей 2А» . Ж. Биол. Хим . 273 (27): 17073–8. дои : 10.1074/jbc.273.27.17073 . ПМИД 9642272 .
- ^ Ямасима Т (2013). «Пересмотрите болезнь Альцгеймера с помощью «гипотезы кальпаин-катепсина» — перспективный обзор» . Прогресс в неврологии . 105 : 1–23. doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.02.004 . ПМИД 23499711 . S2CID 39292302 .
- ^ Лю Дж, Лю MC, Ван К.К. (апрель 2008 г.). «Кальпаин в ЦНС: от синаптической функции к нейротоксичности». наук. Сигнал . 1 (14): re 1. doi : 10.1126/stke.114re1 . ПМИД 18398107 . S2CID 21992464 .
- ^ Кастильо М.Р., Бэбсон-младший (октябрь 1998 г.). "Ка 2+ -зависимые механизмы повреждения клеток в культивируемых кортикальных нейронах». Neuroscience . 86 (4): 1133–44. : 10.1016 /S0306-4522(98)00070-0 . PMID 9697120. . S2CID 54228571 doi
- ^ Ивата А., Стис П.К., Вольф Дж.А. и др. (май 2004 г.). «Травматическое повреждение аксонов вызывает протеолитическое расщепление потенциалзависимых натриевых каналов, модулированных тетродотоксином и ингибиторами протеазы» . Дж. Нейроски . 24 (19): 4605–13. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0515-03.2004 . ПМК 6729402 . ПМИД 15140932 .
- ^ Нойхоф C, Нойхоф H (2014). «Кальпаиновая система и ее участие в ишемии и реперфузионном повреждении миокарда» . Мировой Джей Кардиол . 7 (6): 638–52. дои : 10.4330/wjc.v6.i7.638 . ПМК 4110612 . ПМИД 25068024 .
- ^ Ван К.К., Нат Р., Познер А., Расер К.Дж., Бурокер-Килгор М., Хаджимохаммадреза И., Проберт А.В., Марку Ф.В., Йе К., Такано Е., Хатанака М., Маки М., Канер Х., Коллинз Дж.Л., Фергюс А., Ли К.С., Ланни Э.А., Хейс С.Дж., Юэнь П. (июнь 1996 г.). «Производное альфа-меркаптоакриловой кислоты представляет собой селективный непептидный ингибитор кальпаина, проницаемый для клеток, и обладает нейропротекторным действием» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 93 (13): 6687–92. Бибкод : 1996PNAS...93.6687W . дои : 10.1073/pnas.93.13.6687 . ПМК 39087 . ПМИД 8692879 .
- ^ Купина Н.К., Нат Р., Бернат Э.Э., Иноуэ Дж., Мицуёси А., Юэнь П.В., Ван К.К., Холл Э.Д. (ноябрь 2001 г.). «Новый ингибитор кальпаина SJA6017 улучшает функциональные результаты после отсроченного введения на мышиной модели диффузного повреждения головного мозга» (PDF) . Дж. Нейротравма . 18 (11): 1229–40. дои : 10.1089/089771501317095269 . hdl : 2027.42/63231 . ПМИД 11721741 .
- ^ Любиш В., Беккенбах Э., Бопп С., Хофманн Х.П., Картал А., Кастель С., Линднер Т., Мец-Гаррехт М., Риб Дж., Регнер Ф., Вирлинг М., Мёллер А. (июнь 2003 г.). «Кетоамиды, полученные из бензоилаланина, несущие остатки винилбензиламина: открытие мощных водорастворимых ингибиторов кальпаина с биодоступностью при пероральном приеме». Дж. Мед. Хим . 46 (12): 2404–12. дои : 10.1021/jm0210717 . ПМИД 12773044 .
- ^ Ниммрих В., Рейманн К.Г., Страсбургер М., Шедер У.Х., Гросс Г., Хан А., Шумейкер Х., Вике К., Мёллер А. (апрель 2010 г.). «Ингибирование кальпаина предотвращает NMDA-индуцированную гибель клеток и бета-амилоид-индуцированную синаптическую дисфункцию в культурах срезов гиппокампа» . Бр. Дж. Фармакол . 159 (7): 1523–31. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00652.x . ПМК 2850408 . ПМИД 20233208 .
- ^ Комура А., Нонака Ю., Хяккоку К., Ока Т., Симадзава М., Ходзуми И., Инузука Т., Хара Х. (ноябрь 2008 г.). «Новый ингибитор кальпаина, ((1S)-1((((1S)-1-бензил-3-циклопропиламино-2,3-диоксопропил)амино)карбонил)-3-метилбутил)карбаминовая кислота 5-метокси- 3-оксапентиловый эфир защищает нейрональные клетки от повреждений, вызванных церебральной ишемией у мышей». Нейронаука . 157 (2): 309–18. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.007 . ПМИД 18835333 . S2CID 29425598 .
- ^ Jump up to: а б Белый В. (21 октября 1999 г.). «– «Биохимический шторм» после травмы головного мозга является важным фактором в лечении, считает исследователь из Университета Флориды» . Новости Университета Флориды. Архивировано из оригинала 23 июня 2011 г. Проверено 7 августа 2010 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Лю Дж, Лю MC, Ван К.К. (2008). «Кальпаин в ЦНС: от синаптической функции к нейротоксичности». Научный сигнал . 1 (14): Лe1. дои : 10.1126/stke.114re1 . ПМИД 18398107 . S2CID 21992464 .
- Сузуки К., Хата С., Кавабата Ю., Соримачи Х. (февраль 2004 г.). «Структура, активация и биология кальпаина» . Диабет . 53. Приложение 1: С12–8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . ПМИД 14749260 .
- Юэнь П.В., Ван К.В. (1999). Кальпаины: фармакология и токсикология клеточной протеазы . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN 978-1-56032-713-4 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Кальпаин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- CaMPDB, база данных Calpain для модуляторного протеолиза
- Семейство протеаз кальпаинов. (2001). Университет Аризоны.
- Информация о Calpain со ссылками на шлюзе Cell Migration Gateway
- Болезнь Альцгеймера и кальпаиновая протеаза , PMAP Карта протеолиза - анимация.
