Нейрофиламент
| NF-L Низкомолекулярный белок нейрофиламентов | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЭФЛ | ||
| ген NCBI | 4747 | ||
| HGNC | 7739 | ||
| МОЙ БОГ | 162280 | ||
| RefSeq | НМ_006158 | ||
| ЮниПрот | P07196 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 8 стр21 | ||
| |||
| NF-M Белок нейрофиламентов средней молекулярной массы | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЭФМ | ||
| Альт. символы | НЭФ3 | ||
| ген NCBI | 4741 | ||
| HGNC | 7734 | ||
| МОЙ БОГ | 162250 | ||
| RefSeq | НМ_005382 | ||
| ЮниПрот | P07197 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 8 стр21 | ||
| |||
| NF-H Высокомолекулярный белок нейрофиламентов | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЭФХ | ||
| ген NCBI | 4744 | ||
| HGNC | 7737 | ||
| МОЙ БОГ | 162230 | ||
| RefSeq | НМ_021076 | ||
| ЮниПрот | P12036 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 22 q12.1-13.1 | ||
| |||
| альфа-интернексин Белок промежуточных нитей нейронов | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | КОГДА | ||
| Альт. символы | НЭФ5 | ||
| ген NCBI | 9118 | ||
| HGNC | 6057 | ||
| МОЙ БОГ | 605338 | ||
| RefSeq | НМ_032727 | ||
| ЮниПрот | Q5SYD2 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 10 q24 | ||
| |||
| Белок промежуточных филаментов периферических нейронов | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПРПХ | ||
| Альт. символы | НЭФ4 | ||
| ген NCBI | 5630 | ||
| HGNC | 9461 | ||
| МОЙ БОГ | 170710 | ||
| RefSeq | НМ_006262.3 | ||
| ЮниПрот | P41219 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 q13.12 | ||
| |||
| Белок промежуточных филаментов нейрональных стволовых клеток Nestin | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПОТОМУ ЧТО | ||
| ген NCBI | 10763 | ||
| HGNC | 7756 | ||
| МОЙ БОГ | 600915 | ||
| RefSeq | НП_006608 | ||
| ЮниПрот | P48681 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 вопрос23.1 | ||
| |||
Нейрофиламенты ( НФ ) классифицируются как промежуточные филаменты IV типа, в цитоплазме нейронов находящиеся . Это белковые полимеры диаметром 10 нм и длиной во многие микрометры. [1] Вместе с микротрубочками (~25 нм) и микрофиламентами нейрона (7 нм) они образуют цитоскелет . Считается, что они функционируют в первую очередь для обеспечения структурной поддержки аксонов и регулирования диаметра аксонов, что влияет на скорость нервной проводимости . Белки, образующие нейрофиламенты, являются членами семейства белков промежуточных филаментов, которое делится на шесть типов в зависимости от их генной организации и структуры белка. Типы I и II представляют собой кератины , экспрессирующиеся в эпителии. Тип III содержит белки виментин , десмин , периферин и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP). Тип IV состоит из белков нейрофиламентов NF-L, NF-M, NF-H и α-интернексина . Тип V состоит из ядерных ламинов , а тип VI — из белка нестина . Все гены промежуточной нити типа IV имеют два уникальных интрона, не обнаруженных в других последовательностях генов промежуточной нити, что позволяет предположить общее эволюционное происхождение от одного примитивного гена типа IV.
Любая белковая нить, простирающаяся в цитоплазме нервной клетки, также называется нейрофибриллой . [2] Это название используется в нейрофибриллярных клубках некоторых нейродегенеративных заболеваний .
Белки нейрофиламентов [ править ]
Белковый состав нейрофиламентов широко варьируется в зависимости от типа животных. Больше всего известно о нейрофиламентах млекопитающих. Исторически сложилось так, что первоначально считалось, что нейрофиламенты млекопитающих состоят всего из трех белков, называемых белком нейрофиламентов NF-L (низкомолекулярный; NF-L ), NF-M (средний молекулярный вес; NF-M ) и NF-H (высокомолекулярный). NF -H ). Эти белки были обнаружены в результате исследований аксонального транспорта , и их часто называют «триплетом нейрофиламентов». [3] Однако теперь ясно, что нейрофиламенты также содержат белок α-интернексин. [4] и что нейрофиламенты периферической нервной системы также могут содержать белок периферин. [5] (это отличается от периферина 2 , который экспрессируется в сетчатке ). Таким образом, нейрофиламенты млекопитающих представляют собой гетерополимеры, содержащие до пяти различных белков: NF-L, NF-M, NF-H, α-интернексина и периферина. Пять белков нейрофиламентов могут собираться в разных комбинациях в разных типах нервных клеток и на разных стадиях развития. Точный состав нейрофиламентов в любой конкретной нервной клетке зависит от относительных уровней экспрессии белков нейрофиламентов в клетке в данный момент. Например, экспрессия NF-H низкая в развивающихся нейронах и увеличивается постнатально в нейронах с миелинизированными аксонами. [6] Во взрослой нервной системе нейрофиламенты в мелких безмиелинизированных аксонах содержат больше периферина и меньше NF-H, тогда как нейрофиламенты в крупных миелинизированных аксонах содержат больше NF-H и меньше периферина. Субъединица промежуточных филаментов типа III, виментин , экспрессируется в развивающихся нейронах и нескольких очень необычных нейронах у взрослых в сочетании с белками типа IV, такими как нейроны сетчатки горизонтальные .
| Белок | Аминокислоты | NCBI Ref Seq | Прогнозируемая молекулярная масса | Кажущаяся молекулярная масса (SDS-PAGE) |
|---|---|---|---|---|
| Периферин | 470 | НП_006253.2 | 53,7 кДа | ~56 кДа |
| α-Интернексин | 499 | НП_116116.1 | 55,4 кДа | ~66 кДа |
| Белок нейрофиламентов L | 543 | НП_006149.2 | 61,5 кДа | ~70 кДа |
| Белок нейрофиламентов М | 916 | НП_005373.2 | 102,5 кДа | ~160 кДа |
| Белок нейрофиламентов H | 1020 | НП_066554.2 | 111,9 кДа | ~200 кДа |
Триплетные белки названы в зависимости от их относительного размера (низкий, средний, высокий). Кажущаяся молекулярная масса каждого белка, определенная с помощью SDS-PAGE, больше, чем масса, предсказанная по аминокислотной последовательности. Это связано с аномальной электрофоретической миграцией этих белков и особенно экстремально для белков нейрофиламентов NF-M и NF-H из-за их высокого содержания заряженных аминокислот и обширного фосфорилирования. Все три триплетных белка нейрофиламентов содержат длинные участки полипептидной последовательности, богатые остатками глутаминовой кислоты и лизина , а NF-M и особенно NF-H также содержат множественные тандемно повторяющиеся сайты фосфорилирования серина . Почти все эти сайты содержат пептид лизин-серин-пролин (KSP), а фосфорилирование обычно обнаруживается на аксональных, а не на дендритных нейрофиламентах. Человеческий NF-M имеет 13 таких сайтов KSP, тогда как человеческий NF-H экспрессируется двумя аллелями , один из которых производит 44, а другой 45 повторов KSP.
нейрофиламентов структура Сборка и
Как и другие белки промежуточных филаментов, все белки нейрофиламентов имеют общую центральную альфа-спиральную область, известную как палочковидный домен из-за его палочковидной третичной структуры, окруженную амино-концевыми и карбокси-концевыми доменами, которые в значительной степени неструктурированы. Стержневые домены двух белков нейрофиламентов димеризуются с образованием альфа-спиральной спиральной спирали . Два димера соединяются в шахматном порядке антипараллельно, образуя тетрамер. Считается, что этот тетрамер является основной субъединицей (т.е. строительным блоком) нейрофиламента. Субъединицы тетрамера соединяются бок о бок, образуя нити единичной длины, которые затем отжигаются конец к концу, образуя зрелый полимер нейрофиламентов, но точная организация этих субъединиц внутри полимера неизвестна, в основном из-за гетерогенности белка. состав и неспособность кристаллизовать нейрофиламенты или белки нейрофиламентов. Структурные модели обычно предполагают наличие восьми тетрамеров (32 полипептидов нейрофиламентов) в поперечном сечении нити, но измерения линейной массовой плотности предполагают, что это может варьироваться.
Аминоконцевые домены белков нейрофиламентов содержат многочисленные сайты фосфорилирования и, по-видимому, важны для взаимодействий субъединиц во время сборки филаментов. Карбокси-концевые домены представляют собой внутренне неупорядоченные домены, в которых отсутствует альфа-спираль или бета-лист. Различные размеры белков нейрофиламентов во многом обусловлены различиями в длине карбокси-концевых доменов. Эти домены богаты кислотными и основными аминокислотными остатками. Карбокси-концевые домены NF-M и NF-H являются самыми длинными и сильно модифицируются посттрансляционными модификациями, такими как фосфорилирование и гликозилирование in vivo. Они выступают радиально из основной нити, образуя плотную щеточную кайму из сильно заряженных и неструктурированных доменов, аналогичную щетине ершика для бутылок. Было предложено, чтобы эти энтропийно перемещающиеся домены определяли зону исключения вокруг каждой нити, эффективно отделяя нити от их соседей. Таким образом, выступы карбокси-концевых концов максимизируют свойства полимеров нейрофиламентов по заполнению пространства. При электронной микроскопии эти домены выглядят как выступы, называемые боковыми рукавами, которые, по-видимому, контактируют с соседними нитями.
Функция нейрофиламентов [ править ]
Нейрофиламенты обнаруживаются в нейронах позвоночных в особенно высоких концентрациях в аксонах, где все они расположены параллельно вдоль длинной оси аксона, образуя непрерывно перекрывающийся массив. Было предложено, чтобы они функционировали как структуры, заполняющие пространство и увеличивающие диаметр аксонов. Их вклад в диаметр аксона определяется количеством нейрофиламентов в аксоне и плотностью их упаковки. Считается, что количество нейрофиламентов в аксоне определяется экспрессией генов нейрофиламентов. [7] и аксональный транспорт. Плотность упаковки нитей определяется их боковыми ответвлениями, определяющими расстояние между соседними нитями. Считается, что фосфорилирование боковых ответвлений увеличивает их растяжимость, увеличивая расстояние между соседними нитями. [8] путем связывания двухвалентных катионов между боковыми ответвлениями соседних нитей. [9] [10]
На ранних стадиях развития аксоны представляют собой узкие отростки, содержащие относительно мало нейрофиламентов. Те аксоны, которые становятся миелинизированными, накапливают больше нейрофиламентов, что приводит к увеличению их калибра. После того, как аксон вырос и соединился с клеткой-мишенью , диаметр аксона может увеличиться в пять раз. [11] Это вызвано увеличением количества нейрофиламентов, экспортируемых из тела нервной клетки, а также замедлением скорости их транспорта. В зрелых миелинизированных аксонах нейрофиламенты могут быть единственной наиболее распространенной цитоплазматической структурой и могут занимать большую часть площади поперечного сечения аксона. Например, большой миелинизированный аксон может содержать тысячи нейрофиламентов в одном поперечном сечении.
Транспорт нейрофиламентов [ править ]
Помимо своей структурной роли в аксонах, нейрофиламенты также являются грузом аксонального транспорта . [3] Большинство белков нейрофиламентов в аксонах синтезируются в теле нервных клеток, где они быстро собираются в полимеры нейрофиламентов в течение примерно 30 минут. [12] Эти собранные полимеры нейрофиламентов транспортируются вдоль аксона по микротрубочкам , питаемым моторными белками микротрубочек . [13] Нити движутся в двух направлениях, то есть как к кончику аксона (антеградно), так и к телу клетки (ретроградно), но общее направление является антероградным. Нити движутся со скоростью до 8 мкм/с в коротких временных масштабах (секунды или минуты) со средней скоростью примерно 1 мкм/с. [14] Однако средняя скорость в более длительных временных масштабах (часах или днях) низкая, поскольку движения очень редки и состоят из коротких спринтов, прерываемых длительными паузами. [15] [16] Таким образом, в долговременных масштабах нейрофиламенты движутся в медленном компоненте аксонального транспорта.
и применения Клинические исследовательские
множество специфических антител Разработано и коммерчески доступно к белкам нейрофиламентов. Эти антитела можно использовать для обнаружения белков нейрофиламентов в клетках и тканях с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии или иммуногистохимии . Такие антитела широко используются для идентификации нейронов и их отростков в гистологических срезах и в тканевых культурах . Белок промежуточных филаментов VI типа Нестин экспрессируется в развивающихся нейронах и глии. Нестин считается маркером нейрональных стволовых клеток, и наличие этого белка широко используется для определения нейрогенеза . Этот белок теряется по мере развития.
Антитела к нейрофиламентам также широко используются в диагностической невропатологии . Окрашивание этими антителами позволяет отличить нейроны (положительные на белки нейрофиламентов) от глии (отрицательные на белки нейрофиламентов).
Существует также значительный клинический интерес к использованию белков нейрофиламентов в качестве биомаркеров аксонального повреждения при заболеваниях, поражающих центральную нервную систему. [17] [18] Когда нейроны или аксоны дегенерируют, белки нейрофиламентов высвобождаются в кровь или спинномозговую жидкость. Таким образом, иммуноанализ белков нейрофиламентов в спинномозговой жидкости и плазме может служить индикатором аксонального повреждения при неврологических расстройствах. [19] Таким образом, уровни NF-L в крови и спинномозговой жидкости являются полезными маркерами для мониторинга заболевания при боковом амиотрофическом склерозе . [20] рассеянный склероз , [21] и в последнее время болезнь Хантингтона . [22] Его также оценивали как прогностический маркер функционального исхода после острого ишемического инсульта. [23] Мутантные мыши с аномалиями нейрофиламентов имеют фенотипы , напоминающие боковой амиотрофический склероз . [24] Недавняя работа, выполненная в сотрудничестве между EnCor Biotechnology Inc. и Университетом Флориды, показала, что антитела к NF-L, используемые в наиболее широко используемых анализах NF-L, специфичны к расщепленным формам NF-L, образующимся в результате протеолиза, вызванного гибелью клеток. . [25]
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Юань, А; Рао, М.В.; Виранна; Никсон, РА (15 июля 2012 г.). «Нейрофиламенты с первого взгляда» . Журнал клеточной науки . 125 (Часть 14): 3257–63. дои : 10.1242/jcs.104729 . ПМЦ 3516374 . ПМИД 22956720 .
- ^ «Определение нейрофибриллы» . www.merriam-webster.com . Проверено 6 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Хоффман П.Н., Ласек Р.Дж. (август 1975 г.). «Медленный компонент аксонального транспорта. Идентификация основных структурных полипептидов аксона и их общность среди нейронов млекопитающих» . Журнал клеточной биологии . 66 (2): 351–66. дои : 10.1083/jcb.66.2.351 . ПМК 2109569 . ПМИД 49355 .
- ^ Юань А., Рао М.В., Сасаки Т., Чен Ю., Кумар А., Лием Р.К. и др. (сентябрь 2006 г.). «α-интернексин структурно и функционально связан с триплетными белками нейрофиламентов в зрелой ЦНС» . Журнал неврологии . 26 (39): 10006–19. doi : 10.1523/jneurosci.2580-06.2006 . ПМК 6674481 . ПМИД 17005864 .
- ^ Юань А., Сасаки Т., Кумар А., Петергоф С.М., Рао М.В., Лием Р.К. и др. (июнь 2012 г.). «Периферин представляет собой субъединицу нейрофиламентов периферических нервов: значение дифференциальной уязвимости аксонов ЦНС и периферической нервной системы» . Журнал неврологии . 32 (25): 8501–8. doi : 10.1523/jneurosci.1081-12.2012 . ПМК 3405552 . ПМИД 22723690 .
- ^ Никсон Р.А., Ши ТБ (1992). «Динамика промежуточных нитей нейронов: перспективы развития» . Подвижность клеток и цитоскелет . 22 (2): 81–91. дои : 10.1002/см.970220202 . ПМИД 1633625 .
- ^ Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Гирляндная наука. 2002. ISBN 978-0-8153-3218-3 .
- ^ Эйер Дж., Летерье Дж. Ф. (июнь 1988 г.). «Влияние состояния фосфорилирования белков нейрофиламентов на взаимодействия между очищенными филаментами in vitro» . Биохимический журнал . 252 (3): 655–60. дои : 10.1042/bj2520655 . ПМК 1149198 . ПМИД 2844152 .
- ^ Кушкули Дж., Чан В.К., Ли С., Эйр Дж., Летерье Дж.Ф., Летурнель Ф., Ши ТБ (октябрь 2009 г.). «Поперечные мостики нейрофиламентов конкурируют с кинезин-зависимой ассоциацией нейрофиламентов с микротрубочками». Журнал клеточной науки . 122 (Часть 19): 3579–86. дои : 10.1242/jcs.051318 . ПМИД 19737816 . S2CID 5883157 .
- ^ Кушкулей Дж., Меткар С., Чан В.К., Ли С., Ши ТБ (март 2010 г.). «Алюминий индуцирует агрегацию нейрофиламентов путем стабилизации перекрестных мостиков фосфорилированных С-концевых ответвлений». Исследования мозга . 1322 : 118–23. дои : 10.1016/j.brainres.2010.01.075 . ПМИД 20132798 . S2CID 9615612 .
- ^ Альбертс, Д. (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). п. 947. ИСБН 9780815344643 .
- ^ Блэк ММ, Кейзер П., Собел Э. (апрель 1986 г.). «Интервал между синтезом и сборкой цитоскелетных белков в культивируемых нейронах» . Журнал неврологии . 6 (4): 1004–12. doi : 10.1523/JNEUROSCI.06-04-01004.1986 . ПМК 6568432 . ПМИД 3084715 .
- ^ Ван Л., Хо С.Л., Сунь Д., Лием Р.К., Браун А. (март 2000 г.). «Быстрое движение аксональных нейрофиламентов, прерываемое длительными паузами». Природная клеточная биология . 2 (3): 137–41. дои : 10.1038/35004008 . ПМИД 10707083 . S2CID 41152820 .
- ^ Фенн Дж.Д., Джонсон К.М., Пэн Дж., Юнг П., Браун А. (январь 2018 г.). «Кимографический анализ с высоким временным разрешением выявляет новые особенности кинетики транспорта нейрофиламентов» . Цитоскелет . 75 (1): 22–41. дои : 10.1002/см.21411 . ПМК 6005378 . ПМИД 28926211 .
- ^ Браун А. (ноябрь 2000 г.). «Медленный аксональный транспорт: останавливайтесь и продолжайте движение в аксоне». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 1 (2): 153–6. дои : 10.1038/35040102 . ПМИД 11253369 . S2CID 205010517 .
- ^ Браун А., Ван Л., Юнг П. (сентябрь 2005 г.). «Стохастическое моделирование транспорта нейрофиламентов в аксонах: гипотеза «стоп-и-иди»» . Молекулярная биология клетки . 16 (9): 4243–55. doi : 10.1091/mbc.E05-02-0141 . ПМК 1196334 . ПМИД 16000374 .
- ^ Петцольд А. (июнь 2005 г.). «Фосфоформы нейрофиламентов: суррогатные маркеры повреждения, дегенерации и потери аксонов» (PDF) . Журнал неврологических наук . 233 (1–2): 183–98. дои : 10.1016/j.jns.2005.03.015 . ПМИД 15896809 . S2CID 18311152 .
- ^ Халил М., Теуниссен С.Э., Отто М., Пиль Ф., Сормани М.П., Гаттрингер Т. и др. (октябрь 2018 г.). «Нейрофиламенты как биомаркеры неврологических расстройств» (PDF) . Обзоры природы. Неврология . 14 (10): 577–589. дои : 10.1038/s41582-018-0058-z . ПМИД 30171200 . S2CID 52140127 .
- ^ Йонссон М., Зеттерберг Х., ван Страатен Э., Линд К., Сиверсен С., Эдман А. и др. (март 2010 г.). «Биомаркеры спинномозговой жидкости поражений белого вещества - поперечные результаты исследования LADIS». Европейский журнал неврологии . 17 (3): 377–82. дои : 10.1111/j.1468-1331.2009.02808.x . ПМИД 19845747 . S2CID 31052853 .
- ^ Розенгрен Л.Е., Карлссон Дж.Э., Карлссон Дж.О., Перссон Л.И., Виккельсё К. (ноябрь 1996 г.). «У пациентов с боковым амиотрофическим склерозом и другими нейродегенеративными заболеваниями наблюдается повышенный уровень белка нейрофиламентов в спинномозговой жидкости». Журнал нейрохимии . 67 (5): 2013–8. дои : 10.1046/j.1471-4159.1996.67052013.x . ПМИД 8863508 . S2CID 36897027 .
- ^ Теуниссен С.Э., Якобеус Э., Хадеми М., Брундин Л., Норгрен Н., Коэль-Зиммелинк М.Дж. и др. (апрель 2009 г.). «Комбинация N-ацетиласпартата спинномозговой жидкости и нейрофиламентов при рассеянном склерозе». Неврология . 72 (15): 1322–9. дои : 10.1212/wnl.0b013e3181a0fe3f . ПМИД 19365053 . S2CID 22681349 . ,
- ^ Ниемеля В., Ландтблом А.М., Бленноу К., Сундблом Дж. (27 февраля 2017 г.). «Тау или свет нейрофиламентов. Какой биомаркер более подходит для болезни Хантингтона?» . ПЛОС ОДИН . 12 (2): e0172762. Бибкод : 2017PLoSO..1272762N . дои : 10.1371/journal.pone.0172762 . ПМЦ 5328385 . ПМИД 28241046 . ,
- ^ Лю, Даошэнь; Чен, Цзин; Ван, Сюаньин; Синь, Цзялун; Цао, Жуйли; Лю, Чжижун (июнь 2020 г.). «Легкая цепь нейрофиламентов сыворотки как прогностический биомаркер исхода ишемического инсульта: систематический обзор и метаанализ» . Журнал инсульта и цереброваскулярных заболеваний . 29 (6): 104813. doi : 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104813 . ПМИД 32305278 . S2CID 216029229 .
- ^ Лалонд Р., Стразиэль С. (2003). «Нейроповеденческие характеристики мышей с модифицированными генами промежуточных филаментов». Обзоры в области нейронаук . 14 (4): 369–85. дои : 10.1515/REVNEURO.2003.14.4.369 . ПМИД 14640321 . S2CID 23675224 .
- ↑ Шоу Дж., Мадорски И., Инь Ю, Ван Ю, Рана С., Йоргенсен М., Фуллер Д.Д. (апрель 2023 г.). «Световые антитела к нейрофиламентам уманского типа являются эффективными реагентами для визуализации нейродегенерации». мозговые коммуникации 10.1093/braincomms/fcad067