ПЛЕХА7
| ПЛЕХА7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PLEKHA7 , домен гомологии плекстрина, содержащий A7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 612686 ; МГИ : 2445094 ; Гомологен : 52172 ; Генные карты : ПЛЕХА7 ; ОМА : ПЛЕХА7 - ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PLEKHA7 (член семейства A, содержащий домен гомологии плекстрина, член 7) представляет собой белок адгезионного соединения (AJ), участвующий в целостности и стабильности соединения.
История
[ редактировать ]Белок был обнаружен в лаборатории Масатоши Такеити при поиске потенциальных партнеров по связыванию N-концевой области р120 . PLEKHA7 был идентифицирован с помощью масс-спектрометрии в лизатах клеток карциномы кишечника человека ( Caco-2 ) в GST-вытягивании с использованием N-концевого GST - слитого катенина p120 в качестве приманки. [5] Он также был независимо обнаружен группой Сандры Сити как белок, взаимодействующий с глобулярным головным доменом парацингулина при двухгибридном скрининге дрожжей . PLEKHA7 локализуется в эпителиальных зонулярных AJ. [6]
Структура
[ редактировать ]Структура PLEKHA7 характеризуется двумя доменами WW, за которыми следует домен гомологии плекстрина (PH) в N-концевой области. В С-концевой половине белок содержит три спирально-спиральных домена (CC) и два богатых пролином (Pro) домена. [6] PLEKHA7 был обнаружен в различных изоформах тканеспецифичным образом. двух изоформах Сообщалось о массой 135 кДа и 145 кДа в толстой кишке, печени, легких, глазах, поджелудочной железе, почках и сердце. Кроме того, два основных транскрипта размером 5,5 и 6,5 тыс. пар оснований были идентифицированы в головном мозге, почках, печени, тонком кишечнике, плаценте и легких, тогда как только один транскрипт мРНК PLEKHA7 размером 5,5 тыс. оснований идентифицирован в сердце, головном мозге, толстой кишке и скелетных мышцах. [6]
Белково-белковые взаимодействия
[ редактировать ]Были проведены исследования взаимодействия in vitro для картирования взаимодействия PLEKHA7 с p120 (остатки 538-696), Нежа ( CAMSAP3 ) (остатки 680-821), парацингулином (остатки 620-769) и афадином (остатки 120-374). . [7] Белок PDZD11 был идентифицирован как белок, взаимодействующий через свою N-концевую область с N-концевым WW-доменом PLEKHA7, на основании 2-гибридного скрининга и анализа иммунопреципитатов PLEKHA7. [8] В отличие от большинства других белков AJ, но подобно афадину, PLEKHA7 обнаруживается исключительно в зоне апикальной части AJ, а не в «точках адгезии» вдоль латеральных мембран эпителиальных клеток. [6] Клеточная локализация и распределение PLEKHA7 в тканях были подтверждены с помощью иммуноэлектронной микроскопии (иммуно-ЭМ) дикого типа и нокдауна эпителиальных тканей кишечника. [6]
Функция
[ редактировать ]Первая выявленная функция PLEKHA7 заключалась в том, чтобы способствовать целостности и стабильности соединений адгезивной зоны путем связывания комплекса E-кадгерин /p120 с минус-концами микротрубочек (MT) через Nezha (CAMSAP3). [5] Комплекс ПЛЕХА7-Нежа-МЦ позволяет транспортировать КИФЦ3 ( двигатель с минусовым концом) на АЖ. Однако в клеточной линии Eph4 PLEKHA7 рекрутируется в AJ на основе E-кадгерина с помощью афадина независимо от p120. [7] Исследования нокдауна PLEKHA7 в клетках почек собак Madin-Darby ( MDCK ) показали необходимость локализации парацингулина в AJ. [9] Кроме того, гомолог PLEKHA7 у рыбок данио , Hadp1, необходим для правильной работы сердца и морфогенеза у эмбриона, регулируя внутриклеточный баланс кальция. 2+
динамика через путь фосфатидилинозитол-4-киназы (PIK4). [10]
В 2015 году исследователи обнаружили, что PLEKHA7 рекрутирует так называемый микропроцессорный комплекс (ассоциацию белков Drosha и DGCR8 ) в сайт ингибирования роста (apical zonula Adhesens ) в эпителиальных клетках вместо сайтов в базолатеральных областях межклеточного контакта, содержащих тирозин . фосфорилированный р120 и активный Src . Потеря PLEKHA7 нарушает регуляцию микроРНК , вызывая туморогенную передачу сигналов и рост. Восстановление нормальных уровней микроРНК в опухолевых клетках может обратить вспять эту аберрантную передачу сигналов. [11] [12] [13] В 2015 году также было обнаружено, что PLEKHA7 играет роль в контроле восприимчивости к альфа-токсину золотистого стафилококка. [14] Клетки, лишенные PLEKHA7, повреждаются токсином, но восстанавливаются после интоксикации. Мыши, нокаутированные по PLEKHA7, жизнеспособны и плодовиты, а при заражении метициллин-резистентным штаммом S. aureus USA300 LAC у них наблюдается снижение тяжести заболевания как при кожной инфекции, так и при летальной пневмонии, что указывает на то, что PLEKHA7 является потенциально несущественной мишенью-хозяином для снижения S. aureus. вирулентность при эпителиальных инфекциях. [14]
В 2016 году исследователи обнаружили, что PLEKHA7 рекрутирует небольшой белок PDZ PDZD11 в слипчивые соединения, что приводит к стабилизации нектинов в слипчивых соединениях. [15] Нокаут PLEKHA7 приводит к потере PDZD11 из эпителиальных спаек, и это устраняется введением экзогенного PLEKHA7. [15] N-концевые 44 остатка PDZD11 взаимодействуют с первым WW-доменом PLEKHA7. [15] В отсутствие PLEKHA7 или PDZD11 количество нектина-3 и нектина-4, обнаруживаемых в соединениях, снижается, а также общий уровень нектина за счет деградации, опосредованной протеасомами. [15] PDZD11 напрямую взаимодействует с цитоплазматическим PDZ-связывающим мотивом нектинов через свой собственный домен PDZ. [15] Анализ бесконтактного лигирования показывает, что PLEKHA7 связан с нектинами PDZD11-зависимым образом. [15] Нектины являются вторым основным классом молекул трансмембранной адгезии в адгезионных соединениях, помимо кадгеринов. Следовательно, PLEKHA7 стабилизирует как кадгерины, так и нектины в AJ. [15]
Клиническое значение
[ редактировать ]Полногеномные исследования ассоциаций показывают, что PLEKHA7 связан с артериальным давлением и гипертонией. [16] [17] [18] [19] и первичная закрытоугольная глаукома . [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] повышенной экспрессии PLEKHA7 при инвазивном дольковом раке молочной железы . Также сообщалось о [27] В более недавнем исследовании экспрессия белка PLEKHA7 при протоковой карциноме молочной железы высокой степени злокачественности и дольковой карциноме молочной железы оказалась очень низкой или необнаружимой с помощью иммунофлуоресценции или иммуногистохимии, несмотря на обнаружение мРНК PLEKHA7. [28] Исследование клиники Майо, опубликованное онлайн в августе 2015 года, показало, что PLEKHA7 неправильно локализован или потерян почти во всех исследованных образцах пациентов с опухолями молочной железы и почек. [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000166689 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045659 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Мэн В., Мусика Ю., Ичии Т., Такеичи М. (ноябрь 2008 г.). «Закрепление минусовых концов микротрубочек к слипчивым соединениям регулирует межклеточные контакты эпителия» . Клетка . 135 (5): 948–59. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.040 . ПМИД 19041755 . S2CID 14503414 .
- ^ Jump up to: а б с д и Пулимено П., Бауэр С., Штутц Дж., Сити С. (август 2010 г.). «PLEKHA7 представляет собой белок слипчивого соединения с тканевым распределением и субклеточной локализацией, отличным от ZO-1 и E-кадгерина» . ПЛОС ОДИН . 5 (8): е12207. Бибкод : 2010PLoSO...512207P . дои : 10.1371/journal.pone.0012207 . ПМЦ 2924883 . ПМИД 20808826 .
- ^ Jump up to: а б Курита С., Ямада Т., Рикицу Э., Икеда В., Такай Ю. (октябрь 2013 г.). «Связывание между соединительными белками афадином и PLEKHA7 и участие в формировании адгезивного соединения в эпителиальных клетках» . Журнал биологической химии . 288 (41): 29356–68. дои : 10.1074/jbc.M113.453464 . ПМЦ 3795237 . ПМИД 23990464 .
- ^ Геррера Д., Шах Дж., Васильева Е., Слейсманс С., Меан И., Джонд Л., Позер И., Манн М., Хайман А.А., Сити С. (май 2016 г.). «PLEKHA7 привлекает PDZD11 к адгезионным соединениям для стабилизации нектинов» . Журнал биологической химии . 291 (21): 11016–29. дои : 10.1074/jbc.M115.712935 . ПМК 4900252 . ПМИД 27044745 .
- ^ Пулимено П., Пашуд С., Сити С. (май 2011 г.). «Роль ZO-1 и PLEKHA7 в привлечении парацингулина к плотным и прилипающим соединениям эпителиальных клеток» . Журнал биологической химии . 286 (19): 16743–50. дои : 10.1074/jbc.M111.230862 . ПМК 3089516 . ПМИД 21454477 .
- ^ Уайт Дж.Д., Юринец М.Дж., Урнесс Л.Д., Джонс К.А., Сабе М.К., Вердих А.А., Сато М., Йост Х.Дж., Грюнвальд DJ, Макрэ К.А., Ли Д.Ю. (сентябрь 2011 г.). «Hadp1, недавно идентифицированный белок домена гомологичности плекстрина, необходим для сократительной способности сердца у рыбок данио» . Модели и механизмы заболеваний . 4 (5): 607–21. дои : 10.1242/dmm.002204 . ПМК 3180224 . ПМИД 21628396 .
- ^ Jump up to: а б Куртидис А., Нгок С.П., Пулимено П., Фезерс Р.В., Карпио Л.Р., Бейкер Т.Р., Карр Дж.М., Ян И.К., Борхес С., Перес Э.А., Сторц П., Копланд Дж.А., Патель Т., Томпсон Э.А., Сити С., Анастасиадис П.З. (сентябрь 2015 г.) ). «Отдельные комплексы на основе E-кадгерина регулируют поведение клеток посредством процессинга микроРНК или активности Src и катенина p120» . Природная клеточная биология . 17 (9): 1145–57. дои : 10.1038/ncb3227 . ПМЦ 4975377 . ПМИД 26302406 .
- ^ «Исследователи клиники Мэйо нашли новый код, который делает возможным перепрограммирование раковых клеток» . 24 августа 2015 г.
- ^ Различные комплексы на основе E-кадгерина регулируют поведение клеток посредством процессинга микроРНК или активности Src и катенина p120. Куртидис и др. 2015 год
- ^ Jump up to: а б Попов Л.М., Марсо С.Д., Старкл П.М., Ламб Дж.Х., Шах Дж., Геррера Д., Купер Р.Л., Мераку С., Були Д.М., Менг В., Киёнари Х., Такеичи М., Галли С.Дж., Баньоли Ф., Сити С., Каретт Дж.Е., Амиева М.Р. (ноябрь 2015 г.). «Слипчивые соединения контролируют восприимчивость к α-токсину золотистого стафилококка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (46): 14337–42. Бибкод : 2015PNAS..11214337P . дои : 10.1073/pnas.1510265112 . ПМЦ 4655540 . ПМИД 26489655 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г http://www.jbc.org/content/early/2016/04/04/jbc.M115.712935.full.pdf [ мертвая ссылка ]
- ^ Хонг К.В., Джин Х.С., Лим Дж.Э., Ким С., Го MJ, О Б (июнь 2010 г.). «Обзор двух полногеномных ассоциативных исследований артериального давления и эссенциальной гипертонии у корейского населения» . Журнал генетики человека . 55 (6): 336–41. дои : 10.1038/jhg.2010.31 . ПМИД 20414254 .
- ^ Хотта К, Китамото А, Китамото Т, Мизусава С, Тераниши Х, Мацуо Т, Наката Ю, Хёго Х, Очи Х, Накамура Т, Камохара С, Миятаке Н, Котани К, Комацу Р, Ито Н, Минео И, Вада Дж , Йонеда М, Накадзима А, Фунахаси Т, Миядзаки С, Токунага К, Масузаки Х, Уэно Т, Чаяма К, Хамагути К, Ямада К, Ханафуса Т, Оикава С, Ёсимацу Х, Саката Т, Танака К, Мацудзава И, Накао К., Секин А (январь 2012 г.). «Генетические вариации генов CYP17A1 и NT5C2 связаны с уменьшением областей висцерального и подкожного жира у японских женщин» . Журнал генетики человека . 57 (1): 46–51. дои : 10.1038/jhg.2011.127 . hdl : 2433/189865 . ПМИД 22071413 .
- ^ Леви Д., Эрет Г.Б., Райс К., Вервурт Г.К., Лаунер Л.Дж., Деган А., Глейзер Н.Л., Моррисон А.С., Джонсон А.Д., Аспелунд Т., Аульченко Ю., Ламли Т., Кеттген А., Васан Р.С., Риваденейра Ф., Эйриксдоттир Г., Го Х , Аркинг Д.Э., Митчелл Г.Ф., Маттас-Расо Ф.У., Смит А.В., Тейлор К., Шарпф Р.Б., Хван С.Дж., Сиджбрандс Э.Дж., Бис Дж., Харрис Т.Б., Ганеш С.К., О'Доннелл С.Дж., Хофман А., Роттер Дж.И., Кореш Дж., Бенджамин Э.Дж., Уиттерлинден А.Г., Хейсс Г., Фокс К.С., Виттеман Дж.К., Бурвинкль Е., Ван Т.Дж., Гуднасон В., Ларсон М.Г., Чакраварти А., Псати Б.М., ван Дуйн К.М. (июнь 2009 г.). «Полногеномное исследование ассоциации артериального давления и гипертонии» . Природная генетика . 41 (6): 677–87. дои : 10.1038/ng.384 . ПМЦ 2998712 . ПМИД 19430479 .
- ^ Линь Ю, Лай Икс, Чен Б, Сюй Ю, Хуан Б, Чэнь З, Чжу С, Яо Дж, Цзян Ц, Хуан Х, Вэнь Дж, Чен Г (декабрь 2011 г.). «Генетические вариации CYP17A1, CACNB2 и PLEKHA7 связаны с артериальным давлением и/или гипертонией у этнического меньшинства Ше в Китае». Атеросклероз . 219 (2): 709–14. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.006 . ПМИД 21963141 .
- ^ Авадалла М.С., Тапа С.С., Хьюитт А.В., Бердон К.П., Крейг Дж.Э. (июнь 2013 г.). «Ассоциация генетических вариантов с первичной закрытоугольной глаукомой в двух разных популяциях» . ПЛОС ОДИН . 8 (6): e67903. Бибкод : 2013PLoSO...867903A . дои : 10.1371/journal.pone.0067903 . ПМЦ 3695871 . ПМИД 23840785 .
- ^ Дэй AC, Лубен Р., Хаваджа А.П., Лоу С., Хаят С., Далзелл Н., Уэрхэм, Нью-Джерси, Хоу К.Т., Фостер П.Дж. (июнь 2013 г.). «Анализ генотипа-фенотипа SNP, связанных с первичной закрытоугольной глаукомой (rs1015213, rs3753841 и rs11024102) и биометрия глаза в исследовании EPIC-Norfolk Eye Study» . Британский журнал офтальмологии . 97 (6): 704–7. doi : 10.1136/bjophthalmol-2012-302969 . ПМЦ 4624259 . ПМИД 23505305 .
- ^ Дувеш Р., Верма А., Венкатеш Р., Кавита С., Рамулу П.Ю., Войцеховский Р., Сундаресан П. (август 2013 г.). «Исследование ассоциации среди населения Южной Индии подтверждает, что rs1015213 является фактором риска закрытия первичного угла» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 54 (8): 5624–8. дои : 10.1167/iovs.13-12186 . ПМЦ 3747718 . ПМИД 23847314 .
- ^ Нонгпюр М.Э., Вэй Х, Сюй Л., Перера С.А., Ву Р.И., Чжэн Ю., Ли Ю., Ван Ю.С., Ченг С.И., Джонас Дж.Б., Вонг Т.И., Витана Э.Н., Аунг Т., Хор CC (август 2013 г.). «Отсутствие связи между первичными локусами предрасположенности к закрытоугольной глаукоме и биометрическими параметрами глаза, глубиной передней камеры и осевой длиной» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 54 (8): 5824–8. дои : 10.1167/iovs.13-11901 . ПМИД 23920366 .
- ^ Вэй X, Нонгпюр М.Э., де Леон М.С., Баскаран М., Перера С.А., Хоу AC, Витана Э.Н., Хор CC, Аунг Т (февраль 2014 г.). «Корреляционный анализ генотипа-фенотипа для трех первичных генетических полиморфизмов, связанных с закрытоугольной глаукомой». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 55 (2): 1143–8. дои : 10.1167/iovs.13-13552 . ПМИД 24474268 .
- ^ Витана Э.Н., Хор CC, Цяо С., Нонгпюр М.Е., Джордж Р., Чен Л.Дж., До Т., Абу-Амеро К., Хуан К.К., Лоу С., Таджудин Л.А., Перера С.А., Ченг С.И., Сюй Л., Цзя Х., Хо CL, Сим КС, Ву Р.И., Тхам CC, Чу П.Т., Су Д.Х., Оэн Ф.Т., Сарангапани С., Сумиттра Н., Осман Е.А., Вонг Х.Т., Тан Г., Фан С., Мэн Х., Хуонг Д.Т., Ван Х., Фэн Б., Баскаран М. , Шанта Б., Рампрасад В.Л., Кумараманикавел Г., Айенгар С.К., Хоу AC, Ли К.Ю., Сивакумаран Т.А., Йонг В.Х., Тинг СМ, Ли Ю, Ван YX, Тай В.Т., Сим X, Лаванья Р., Корнес Б.К., Чжэн Ю.Ф., Вонг ТТ, Лун С.С., Йонг В.К., Васим Н., Яакуб А., Чиа К.С., Аллингем Р.Р., Хаузер М.А., Лам Д.С., Хибберд М.Л., Бхаттачарья С.С., Чжан М., Тео Ю.И., Тан Д.Т., Джонас Дж.Б., Тай Э.С., Со С.М., Хон Д.Н., Аль-Обейдан С.А., Лю Дж., Чау Т.Н., Симмонс С.П., Бэй Дж.Х., Цзэн Ю.С., Фостер П.Дж., Виджая Л., Вонг Тай, Панг С.П., Ван Н., Аунг Т. (октябрь 2012 г.). «Общегеномный анализ ассоциаций идентифицирует три новых локуса восприимчивости к первичной закрытоугольной глаукоме» . Природная генетика . 44 (10): 1142–1146. дои : 10.1038/ng.2390 . ПМЦ 4333205 . ПМИД 22922875 .
- ^ Ши Х, Чжу Р, Ху Н, Ши Дж, Чжан Дж, Цзян Л, Цзян Х, Гуань Х (январь 2013 г.). «Обширное исследование репликации трех новых локусов восприимчивости к первичной закрытоугольной глаукоме у ханьцев: исследование глаз в провинции Цзянсу» . Журнал офтальмологии . 2013 : 641596. doi : 10.1155/2013/641596 . ПМЦ 3824414 . ПМИД 24282630 .
- ^ Кастельяна Б., Эскуин Д., Перес-Олабаррия М., Васкес Т., Муньос Х., Пейро Г., Барнадас А., Лерма Е. (ноябрь 2012 г.). «Генетическая активация и сверхэкспрессия PLEKHA7 отличает инвазивные дольковые карциномы от инвазивных протоковых карцином». Патология человека . 43 (11): 1902–9. дои : 10.1016/j.humpath.2012.01.017 . ПМИД 22542108 .
- ^ Тилле Дж.К., Хо Л., Шах Дж., Сейде О., Макки Т.А., Сити С. (01.01.2015). «Экспрессия белка Zonula Adhaerens PLEKHA7 сильно снижена при протоковой и дольковой карциноме молочной железы высокой степени злокачественности» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0135442. Бибкод : 2015PLoSO..1035442T . дои : 10.1371/journal.pone.0135442 . ПМЦ 4535953 . ПМИД 26270346 .