Периферин
| ПРПХ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PRPH , NEF4, PRPH1, периферин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 170710 ; МГИ : 97774 ; Гомологен : 4559 ; GeneCards : PRPH ; ОМА : PRPH - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Периферин III типа, представляет собой белок промежуточных филаментов экспрессирующийся главным образом в нейронах периферической нервной системы . Он также обнаружен в нейронах центральной нервной системы , имеющих отростки к периферическим структурам, например, в мотонейронах спинного мозга. Его размер, структура и последовательность/расположение белковых мотивов аналогичны другим белкам промежуточных филаментов типа III, таким как десмин , виментин и глиальный фибриллярный кислый белок . Подобно этим белкам, периферин может самособираться с образованием гомополимерных нитевидных сетей (сетей, образованных из димеров белков периферина ), но он также может гетерополимеризоваться с нейрофиламентами в нескольких типах нейронов. Этот белок у человека кодируется PRPH геном . [5] [6] Считается, что периферин играет роль в удлинении нейритов во время развития и регенерации аксонов после повреждения, но его точная функция неизвестна. Он также связан с некоторыми основными нейропатологиями, которые характеризуют боковой амиотропный склероз (АЛС), но, несмотря на обширные исследования того, как нейрофиламенты и периферины способствуют развитию АЛС, их роль в этом заболевании до сих пор не определена. [7]
История
[ редактировать ]Периферин, впервые названный так в 1984 году, до 1990 года также был известен как нейрональная промежуточная нить массой 57 кДа. В 1987 году второй отдельный периферически расположенный белок палочек сетчатки также получил название периферин. Чтобы различать эти два белка, этот второй белок относят к периферину 2 или периферину/РДС (медленная дегенерация сетчатки) из-за его местоположения и роли в заболеваниях сетчатки. [8]
Структура и свойства
[ редактировать ]Периферин был обнаружен как основная промежуточная нить в нейробластомы клеточных линиях и в клетках феохромоцитомы крыс . По структуре гена и кодирующей последовательности он классифицируется как белок промежуточных филаментов типа III из-за его гомологии с виментином, глиальным фибриллярным кислым белком и десмином. [9] Все белки промежуточных филаментов имеют общую вторичную структуру, состоящую из трех основных доменов, наиболее консервативным из которых является центральный домен α-спирального стержня. Эта центральная спираль покрыта неспиральными головными ( N-концевыми ) и хвостовыми ( С-концевыми ) доменами. Домен α-спирального стержня содержит повторяющиеся сегменты гидрофобных аминокислот, так что первый и четвертый остатки каждого набора из семи аминокислот обычно неполярны. Эта специфическая структура позволяет двум полипептидам промежуточных нитей скручиваться вместе и создавать «гидрофобное уплотнение». [10] Палочка также содержит определенное расположение чередующихся кислотных и основных остатков, многие из которых расположены на расстоянии 4 аминокислот друг от друга. Такое расстояние оптимально для образования ионных солевых мостиков, которые служат для стабилизации α-спирального стержня за счет внутрицепных взаимодействий. [10] Переключение с внутрицепочечных солевых мостиков на межцепочечные ионные ассоциации может способствовать сборке промежуточных филаментов за счет использования электростатических взаимодействий для стабилизации спиральных димеров. [10] Головная и хвостовая области белков промежуточных филаментов различаются по длине и аминокислотному составу, при этом большие различия в длине происходят в хвостовых областях. [10]
Периферин, в отличие от кератиновых ИФ, может самособираться и существовать в виде гомополимеров (см. полимер ). Они также могут гетерополимеризоваться или совместно собираться с другими белками типа III или субъединицей легких нейрофиламентов (NF-L) с образованием сетей промежуточных филаментов. [10] Белки типа III, такие как периферин, могут существовать в разных состояниях внутри клетки. Эти состояния включают ненитевидные частицы, которые объединяются в твердые короткие IF или волнистые линии. Эти закорючки собираются вместе, образуя длинные IF, которые составляют сети цитоскелета. [11] Исследования сборки сети в распространяющихся фибробластах и дифференцирующихся нервных клетках показывают, что частицы движутся по и динеин микротрубочкам кинезин- - зависимым образом, и по мере продолжения распространения частицы полимеризуются в промежуточные филаменты. [11]
Помимо основного вида периферина 57 кДа, у мышей были идентифицированы две другие формы: Per 61 и Per 56. Обе эти две альтернативы образуются путем альтернативного сплайсинга . Per 61 создается путем введения вставки из 32 аминокислот в катушку 2b α-спирального стержневого домена периферина. Per 56 создается рецептором экзона 9 транскрипта гена периферина, который индуцирует сдвиг рамки считывания и замену последовательности из 21 аминокислоты на С-конце, обнаруженной в доминантной форме 57, на новую последовательность из 8 аминокислот. Функции этих двух альтернативных форм периферина неизвестны. Per 57 и 56 обычно экспрессируются совместно, тогда как Per 61 не обнаруживается при нормальной экспрессии периферинов в мотонейронах взрослых. [12]
Распределение тканей
[ редактировать ]Периферин широко экспрессируется в телах клеток и аксонах нейронов периферической нервной системы . К ним относятся нейроны корневых ганглиев небольших размеров, нижние мотонейроны , сенсорные и мотонейроны черепных нервов , а также вегетативные нейроны ганглиев и кишечной нервной системы. Он также экспрессируется в центральной нервной системе в небольшом наборе нейронов ствола головного мозга и спинного мозга, которые имеют проекции на периферические структуры. Некоторые из этих структур включают магноцеллюлярные ядра гипоталамуса, мостовые холинергические ядра, некоторые ядра мозжечка и рассеянные нейроны в коре головного мозга. [8] Их также можно обнаружить в нейронах вентральных рогов , а также в ядрах холинергической латеродорсальной покрышки (LDT) и педункулопонтинной покрышки (PPT). [13]
Сравнение экспрессии периферинов в заднем и латеральном гипоталамусе у мышей показало в шестьдесят раз более высокую экспрессию в заднем гипоталамусе. Эта более высокая экспрессия обусловлена присутствием периферина в туберомаммиллярных нейронах заднего гипоталамуса мыши. [13]
Функция
[ редактировать ]Разнообразные свойства промежуточных филаментов по сравнению с консервативными белками микротрубочек и актиновых филаментов могут быть ответственны за различие молекулярных форм разных типов клеток. Например, в нервных клетках экспрессия различных типов IF связана с изменением формы во время развития. Ранние стадии развития нейронов характеризуются разрастанием нейритов и аксонов, что способствует приданию клеткам асимметричной формы. Во время этих переходов формы клеток образуются только промежуточные филаменты гомополимера типа III, например, с периферином. По мере взросления нервной клетки эти IF типа III заменяются более сложными нейрофиламентами IV типа , увеличивающими диаметр аксонов для достижения нормальной скорости потенциалов действия . [14]
Точная функция периферина неизвестна. Экспрессия периферина в процессе развития максимальна во время фазы роста аксонов и снижается постнатально, что указывает на его роль в удлинении нейритов и наведении аксонов во время развития. Экспрессия также увеличивается после аксонального повреждения, такого как периферическая аксотомия в мотонейронах и ганглиях дорсальных корешков . Эта активация предполагает, что периферин также может играть роль в регенерации аксонов. [13] Однако эксперименты с использованием клеток PC12 с истощением периферина и мышей с нокаутом периферина доказывают, что большинству нейронов не требуется периферин для направления аксонов и возобновления роста. Клетки PC12, лишенные периферина, не обнаруживали дефектов роста нейритов, а мыши с нокаутом периферина развиваются нормально, без анатомических аномалий или различных фенотипов. [9] В этих экспериментах дефицит периферина действительно вызывал активацию α- интернексина , указывая на возможность того, что этот промежуточный филамент типа IV компенсирует потерю периферина. Будущие исследования мышей с двойным нокаутом как по генам периферина, так и по альфа-интернексину могут опровергнуть эту теорию. [9] Однако, хотя у большинства мышей с нокаутом периферина наблюдался нормальный рост нейронов, его отсутствие действительно влияло на развитие подмножества немиелинизированных сенсорных аксонов. У таких мышей наблюдалось «34% снижение количества безмиелиновых сенсорных волокон L5, что коррелировало со снижением связывания лектина IB4 ». [9]
Джин (ПРПХ)
[ редактировать ]Сообщалось о полной последовательности генов периферина человека (GenBank L14565), крысы (GenBank M26232) и мыши (EMBL X59840) (PRPH), а комплементарные ДНК (кДНК), описанные на данный момент, относятся к периферину крысы, мыши и Xenopus. [8] Использование зонда кДНК мыши во время процедуры гибридизации in situ позволило локализовать ген PRPH в области EF 15-й хромосомы мыши и в области q12-q13 12-й хромосомы человека. [6]
Общая структура гена периферина состоит из девяти экзонов, разделенных восемью интронами . Эта конфигурация консервативна среди трех известных видов млекопитающих с известным кодированием периферина, а именно человека, крысы и мыши. Нуклеотидные последовательности экзонов человека и крысы были на 90% идентичны и дали предсказанный белок, который отличался только по 18 из 475 аминокислотных остатков. Сравнение интронов 1 и 2 также выявило высокую гомологию консервативных сегментов. 5'-фланкирующие области и регуляторные последовательности также были очень похожи, и во всех известных генах периферинов были обнаружены регуляторный элемент, отрицательный к фактору роста нервов, сайт связывания белка Hox (см. ген Hox ) и элемент теплового шока. [15]
Регуляторные механизмы
[ редактировать ]Фактор роста нервов (NGF) играет основную роль в регуляции периферина. Это одновременно индуктор транскрипции и посттрансляционный регулятор экспрессии периферинов в клетках PC12 и нейробластомы. Механизм активации, индуцированной NGF, осуществляется посредством 5'-фланкирующих элементов и внутригенных последовательностей, включающих ТАТА-бокс и другие вышестоящие элементы, а также депрессию отрицательного элемента. Специфические сигналы, регулирующие экспрессию периферинов in vivo, неизвестны. Ген периферина транскрипционно активируется как в малых, так и в крупных сенсорных нейронах ганглия дорсального корешка примерно на день Е10, а мРНК присутствует в этих клетках после 2-го дня постнатального развития и на протяжении всего взрослого возраста. Посттранскрипционные механизмы уменьшают количество обнаруживаемого периферина только в клетках небольшого размера; однако разрушение периферических отростков в нейронах ганглиев дорсальных корешков приводит к образованию мРНК и обнаруживаемого периферина в клетках большого размера. [8]
Провоспалительные цитокины, интерлейкин-6 и фактор, ингибирующий лейкоз , также могут индуцировать экспрессию периферина через сигнальный путь JAK-STAT . Эта специфическая активация связана с регенерацией нейронов. [12]
Потенциальная роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза
[ редактировать ]Белковые и нейрофиламентные агрегаты характерны для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом — прогрессирующим фатальным нейродегенеративным заболеванием . В частности, у больных боковым амиотрофическим склерозом были обнаружены сфероиды, представляющие собой белковые агрегаты промежуточных филаментов нейронов. Периферин был обнаружен в таких сфероидах в сочетании с другими нейрофиламентами при других заболеваниях нейронов, что позволяет предположить, что периферин может играть роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза. [7]
Альтернативный сплайсинг
[ редактировать ]вариант Был идентифицирован альтернативно сплайсированный периферина мыши, который включает интрон 4, область, которая сплайсируется из обильных форм периферина. Из-за изменения рамки считывания этот вариант производит более крупную форму периферина (Per61). В периферине человека включение интронов 3 и 4, областей, которые аналогичным образом расщепляются из многочисленных форм белка периферина, приводит к образованию усеченного белка периферина (Per28). В обоих случаях антитело, специфичное к пептиду, кодируемому областями интронов, окрашивало нитевидные включения в тканях, пораженных боковым амиотрофическим склерозом. Эти исследования предполагают, что такой альтернативный сплайсинг может играть роль в заболевании и требует дальнейшего изучения. [7]
Мутации
[ редактировать ]Эксперименты по изучению сверхэкспрессии периферинов у мышей показали, что мутации PRPH играют роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза, а более поздние исследования изучали распространенность таких мутаций у людей. Хотя существует множество полиморфных вариантов PRPH, у пациентов с БАС были обнаружены два варианта PRPH, оба из которых состояли из мутации сдвига рамки считывания . одной пары оснований В первом варианте делеция в экзоне 1 PRPH предсказывала укорочение вида периферина до 85 аминокислот. Это усечение отрицательно повлияло на способность сети нейрофиламентов собираться, что позволяет предположить, что мутации в PRPH могут играть роль, по крайней мере, в небольшом проценте случаев бокового амиотрофического склероза у людей. [16]
Второй вариант заключался в замене аминокислоты с аспартата на тирозин в результате единичной точечной мутации в экзоне 1. Было также показано, что это отрицательно влияет на сборку сети нейрофиламентов. Мутации PRPH, наблюдаемые при боковом амиотрофическом склерозе, вызывают изменение трехмерной структуры белка. Следовательно, мутантный периферин образует агрегаты вместо нитевидной сети, которую он обычно образует. [17]
Другое клиническое значение
[ редактировать ]Периферин может участвовать в патологии инсулинозависимого сахарного диабета (или сахарного диабета 1-го типа ) у животных; однако прямой связи у пациентов-людей не обнаружено. В модели мышей с диабетом , не страдающих ожирением , периферин был обнаружен как известный аутоантиген (см. антиген ). Клоны В-клеток, реагирующие на периферин, также обнаруживаются на ранних стадиях заболевания. Поскольку периферин экспрессируется как в периферической нервной системе, так и у молодых животных островковыми бета-клетками , возможно, что разрушение как элементов периферической нервной системы, так и островковых β-клеток при инсулинзависимом сахарном диабете обусловлено иммунным ответом. к аутореактивному периферину. [13]
Периферин также может играть роль в окончательном диагнозе болезни Гиршпрунга . Пациентам с подозрением на заболевание проводят ректальную биопсию для выявления наличия или отсутствия ганглиозных клеток . Однако идентификация этих клеток может быть очень затруднена, особенно у новорожденных, у которых незрелые ганглиозные клетки легко спутать с эндотелиальными , мезенхимными и воспалительными клетками. Для облегчения идентификации был разработан протокол с использованием иммуногистохимического окрашивания периферином и S-100, который помогает распознавать ганглиозные клетки в ректальных биопсиях. [18]
Возможные применения
[ редактировать ]В настоящее время исследуется возможное участие промежуточных филаментов, таких как периферин, в нейродегенеративных заболеваниях. Также изучаются взаимодействия между промежуточными нитями и другими белками. Было показано, что периферин связывается с протеинкиназой Cε, индуцируя ее агрегацию и приводя к усилению апоптоза . Эту агрегацию и апоптоз можно регулировать с помощью siRNA и протеинкиназы Cε. [19] Определение источника и возможного разрешения белковых агрегатов является многообещающим направлением для потенциальных терапевтических средств. [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000135406 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023484 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Энтрез Ген: Периферин» .
- ^ Jump up to: а б Монкла А., Лэндон Ф., Маттей М.Г., Портье М.М. (апрель 1992 г.). «Хромосомная локализация генов периферинов мыши и человека» . Генетические исследования . 59 (2): 125–9. дои : 10.1017/s0016672300030330 . ПМИД 1378416 .
- ^ Jump up to: а б с д Лием Р.К., Мессинг А. (июль 2009 г.). «Дисфункции нейрональных и глиальных промежуточных филаментов при заболеваниях» . Журнал клинических исследований . 119 (7): 1814–24. дои : 10.1172/JCI38003 . ПМК 2701870 . ПМИД 19587456 .
- ^ Jump up to: а б с д Вейл, Рональд; Крейс, Томас (1999). Путеводитель по цитоскелетным и моторным белкам (2-е изд.). Партнерство Сэмбрук и Туз.
- ^ Jump up to: а б с д Ларивьер Р.К., Нгуен, доктор медицинских наук, Рибейру-да-Сильва А., Жюльен Ж.П. (май 2002 г.). «Уменьшение количества немиелинизированных сенсорных аксонов у мышей с нулевым периферином». Журнал нейрохимии . 81 (3): 525–32. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.00853.x . ПМИД 12065660 . S2CID 15737750 .
- ^ Jump up to: а б с д и Фукс Э, Вебер К (1994). «Промежуточные нити: структура, динамика, функции и заболевания». Ежегодный обзор биохимии . 63 : 345–82. дои : 10.1146/annurev.bi.63.070194.002021 . ПМИД 7979242 .
- ^ Jump up to: а б Чанг Л., Шав-Тал Ю., Трчек Т., Сингер Р.Х., Голдман Р.Д. (февраль 2006 г.). «Сборка сети промежуточных филаментов путем динамической котрансляции» . Журнал клеточной биологии . 172 (5): 747–58. дои : 10.1083/jcb.200511033 . ПМК 2063706 . ПМИД 16505169 .
- ^ Jump up to: а б Сяо С., Маклин Дж., Робертсон Дж. (2006). «Нейрональные промежуточные филаменты и БАС: новый взгляд на старый вопрос» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1762 (11–12): 1001–12. дои : 10.1016/j.bbadis.2006.09.003 . ПМИД 17045786 .
- ^ Jump up to: а б с д Эрикссон К.С., Чжан С., Лин Л., Ларивьер Р.К., Жюльен Ж.П., Миньо Э. (2008). «Периферин нейрофиламентов III типа экспрессируется в туберомаммиллярных нейронах мыши» . BMC Нейронаука . 9:26 . дои : 10.1186/1471-2202-9-26 . ПМК 2266937 . ПМИД 18294400 .
- ^ Чанг Л., Goldman RD (август 2004 г.). «Промежуточные филаменты опосредуют цитоскелетные перекрестные помехи». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 5 (8): 601–13. дои : 10.1038/nrm1438 . ПМИД 15366704 . S2CID 31835055 .
- ^ Фоли Дж., Лей К.А., Парысек Л.М. (июль 1994 г.). «Структура гена периферина человека (PRPH) и идентификация потенциальных регуляторных элементов». Геномика . 22 (2): 456–61. дои : 10.1006/geno.1994.1410 . ПМИД 7806235 .
- ^ Гро-Луи Ф., Ларивьер Р., Гоуинг Г., Лоран С., Камю В., Бушар Ж.П., Майнингер В., Руло Г.А., Жюльен Ж.П. (октябрь 2004 г.). «Делеция сдвига рамки считывания в гене периферина, связанная с боковым амиотрофическим склерозом» . Журнал биологической химии . 279 (44): 45951–6. дои : 10.1074/jbc.M408139200 . ПМИД 15322088 .
- ^ Люнг CL, He CZ, Кауфманн П., Чин СС, Найни А., Лием Р.К., Мицумото Х., Хейс А.П. (июль 2004 г.). «Мутация гена патогенной периферины у пациента с боковым амиотрофическим склерозом» . Патология головного мозга . 14 (3): 290–6. дои : 10.1111/j.1750-3639.2004.tb00066.x . ПМЦ 8095763 . ПМИД 15446584 . S2CID 43439366 .
- ^ Холланд С.К., Хесслер Р.Б., Рид-Николсон, доктор медицинских наук, Рамалингам П., Ли-младший (сентябрь 2010 г.). «Использование периферина и иммуногистохимии S-100 в диагностике болезни Гиршпрунга» . Современная патология . 23 (9): 1173–9. дои : 10.1038/modpathol.2010.104 . ПМИД 20495540 .
- ^ Сунессон Л., Хеллман У., Ларссон С. (июнь 2008 г.). «Протеинкиназа Цепсилон связывает периферин и индуцирует его агрегацию, что сопровождается апоптозом клеток нейробластомы» . Журнал биологической химии . 283 (24): 16653–64. дои : 10.1074/jbc.M710436200 . ПМИД 18408015 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Периферин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)