MACF1
| MACF1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MACF1 , ABP620, ACF7, MACF, OFC4, фактор сшивания микротрубочек-актина 1, LIS9, фактор сшивания актина микротрубочек 1, Lnc-PMIF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 608271 ; МГИ : 108559 ; Гомологен : 136220 ; GeneCards : MACF1 ; OMA : MACF1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор перекрестного сшивания микротрубочек-актина 1, изоформы 1/2/3/5 представляет собой белок , который у человека кодируется MACF1 геном . [5] [6]
MACF1 кодирует большой белок, содержащий многочисленные домены спектрина и богатых лейцином повторов (LRR). MACF1 — член семейства белков, образующих мостики между различными элементами цитоскелета . Этот белок облегчает взаимодействие актина с микротрубочками на периферии клетки и соединяет сеть микротрубочек с клеточными соединениями . [7]
MACF1 принадлежит к подмножеству +TIPs или белков, которые связываются с концами растущих микротрубочек, называемых спектроплакинами . [8] Для спектроплакинов характерны отличительные домены, связывающие микротрубочки и актин , которые позволяют MACF1 связываться с обоими элементами цитоскелета. [9] MACF1 носит множество названий, его также называют ACF7 или актиновым фактором перекрестных связей 7, MACF, макрофином, трабекулином α и ABP620. [10] Альтернативно были описаны варианты сплайсированных транскриптов, кодирующие различные изоформы MACF1. [7] MACF1 также является важным белком для миграции клеток в таких процессах, как заживление ран. [11]
Структура
[ редактировать ]MACF1 представляет собой огромный белок, состоящий из 5380 аминокислотных остатков. N -концевой сегмент имеет актин-связывающий домен, а C-концевой сегмент имеет сайт связывания +TIP, а также домены, взаимодействующие с микротрубочками. Это позволяет MACF1 сшивать как актин, так и микротрубочки. [9] С-концевая область содержит как Gas2-связанный домен, так и домен GSR-повторения, которые оба участвуют во взаимодействии с микротрубочками. Считается, что С-конец MACF1 связан с решеткой микротрубочек через кислые С-концевые хвосты субъединиц тубулина . [12] Однако MACF1 не всегда напрямую связывается с микротрубочками, а также связывается через многие белки, которые локализуются на плюс-конце микротрубочки. К таким белкам относятся EB1, CLASP1 и CLASP2 , взаимодействие которых с MACF1 определяли с помощью коиммунопреципитации . анализа [13] С-концевой хвост MACF1 не только связывается с микротрубочками, но также имеет ключевые сайты фосфорилирования . Когда эти сайты фосфорилируются его регулятором GSK3β , способность MACF1 связываться с микротрубочками нарушается. [12] MACF1 также имеет актин-регулируемый АТФазный домен длиной около 3000 аминокислотных остатков в С-концевой области и отвечает за динамику цитоскелета. [13]
Функция
[ редактировать ]Эмбриональное развитие
[ редактировать ]MACF1 важен для эмбрионального развития . У мышей к 7,5 эмбриональному дню (E7.5) MACF1 экспрессируется в сгибе головы и примитивной полоске , а к E8.5 белок экспрессируется в тканях нейронов и передней кишке . Было показано, что MACF1 присутствует в сигнальном пути Wnt . Когда передача сигналов Wnt отсутствует, MACF1 связывается с комплексом, содержащим аксин , β-катенин , GSK3β и APC . Однако при передаче сигналов Wnt MACF1 участвует в трансляции и связывании аксинового комплекса с LTP6 на клеточной мембране . Кроме того, MACF1 необходим для доставки достаточного количества β-катенина в ядро, где впоследствии происходит TCF/β-катенин-зависимая транскрипционная активация гена Т, кодирующего белок брахюри . Брахиюрия является важным транскрипционным фактором, необходимым для формирования мезодермы. Без MACF1 транскрибируется недостаточная брахюрия и, следовательно, мезодерма не формируется. Фактически, мыши с нокаутом MACF1, у которых отсутствует белок, демонстрируют явную задержку развития на этапе E7.5 и в конечном итоге умирают на этапе E7.5. гаструляция обусловлена дефектами формирования первичной полоски, узла и мезодермы. [14]
Миграция клеток
[ редактировать ]Мыши с условным нокаутом MACF1 в стволовых клетках волосяного фолликула имеют дефекты миграции клеток. Фокальные спайки в клетках, лишенных MACF1, связываются с кабелями F-актина, вызывая миграции клеток остановку . Клетки дикого типа с наличием MACF1 имеют скоординированную динамику цитоскелета, которая обеспечивает правильную миграцию клеток. [13] MACF1 играет важную роль в организации микротрубочек, и без MACF1 микротрубочки в мигрирующих клетках становятся изогнутыми и извилистыми, а не прямыми и радиальными. [9] При ранении у условно нокаутных по MACF1 задержка миграции составляет около 40% в течение 4–6 дней после травмы по сравнению с контрольной группой дикого типа, что показывает, что MACF1 играет важную роль в миграции клеток. Есть предположения, которые подразумевают, что MACF1 может играть роль в поляризации Гольджи. [12]
Основным известным регулятором MACF1 является GSK3β , который в неингибированном состоянии фосфорилирует MACF1 среди многих других его субстратов и отсоединяет MACF1 от микротрубочек. Фосфорилирование MACF1 происходит в домене GSR, который участвует в связывании микротрубочек и в котором 32% аминокислотных остатков представляют собой серины или треонины. MACF1 имеет 6 серинов, которые являются возможными сайтами фосфорилирования GSK3β. Активность GSK3β высока в нестимулированных клетках, но во время миграции клеток ее активность снижается вдоль переднего края клетки. [12]
In vivo активность GSK3β ингибируется передачей сигналов Wnt , но in vitro она обычно ингибируется cdc42 . Внеклеточная передача сигналов Wnt действует на рецептор Frizzled на клеточной мембране, который затем посредством сигнального каскада ингибирует GSK3β. Ингибирование GSK3β создает градиент на переднем крае, позволяя MACF1 оставаться активным и нефосфорилированным, так что он может образовывать необходимые связи между микротрубочками и актином, чтобы могла произойти миграция. В стволовых клетках волосяных фолликулов было обнаружено, что MACF1, устойчивый к фосфорилированию, спасает архитектуру микротрубочек от нокаута MACF1, тогда как MACF1, конституирующий фосфорилирование, не способен спасти фенотип. Однако ни MACF1, рефрактерный к фосфорилированию, ни конститутивный к фосфорилированию MACF1 не способны спасти движение поляризованных клеток. Это означает, что динамика фосфорорегуляции, разрешенная в MACF1 дикого типа, необходима для того, чтобы имело место поляризованное движение клеток. [12]
Клиническое значение
[ редактировать ]В клетках карциномы молочной железы добавление Херегулина β активирует ErbB2 , рецептор тирозина, который заставляет микротрубочки образовывать множество клеточных выступов, вызывая подвижность клеток. ErbB2 контролирует рост и стабилизацию микротрубочек в коре клетки посредством определенного пути. Когда GSK3β активен, APC и CLASP2 последовательно инактивируются киназой , что создает состояние, при котором образование микротрубочек в передней части клетки не благоприятствует. Для того, чтобы произошла миграция клеток, необходим механизм снижения активности GSK3β, способствующий росту микротрубочек. Во-первых, ErbB2 рекрутирует Memo (медиатор подвижности, управляемой ErbB2) на плазматическую мембрану, что затем способствует фосфорилированию GSK3β на серине 9. Это снижает активность GSK3β и позволяет локализовать APC и CLASP2 на клеточной мембране, которые оба являются микротрубочками +TIP. Хотя CLASP2 присутствует на клеточной мембране, он, по-видимому, имеет отдельный, независимый механизм роста микротрубочек, чем APC. Когда ErbB2 инактивирует GSK3β, APC локализуется на мембране и затем также может рекрутировать MACF1 на мембрану. Опосредованное APC привлечение MACF1 к мембране необходимо и достаточно для захвата и стабилизации микротрубочек в коре клеток во время подвижности клеток карциномы молочной железы. [15]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000127603 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028649 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Байерс Т.Дж., Беггс А.Х., МакНелли Э.М., Канкель Л.М. (сентябрь 1995 г.). «Новый член суперсемейства актиновых сшивающих агентов, идентифицированный с помощью двухэтапной процедуры вырожденной ПЦР» . ФЭБС Летт . 368 (3): 500–4. дои : 10.1016/0014-5793(95)00722-L . ПМИД 7635207 .
- ^ Окуда Т., Мацуда С., Накацугава С., Ичиготани Ю., Ивахаши Н., Такахаши М., Исигаки Т., Хамагути М. (декабрь 1999 г.). «Молекулярное клонирование макрофина, человеческого гомолога дрозофилы какапо с близким структурным сходством с плектином и дистрофином». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 264 (2): 568–74. дои : 10.1006/bbrc.1999.1538 . ПМИД 10529403 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: фактор сшивания микротрубочек-актин MACF1 1» .
- ^ Кумар П., Виттманн Т. (2012). «+СОВЕТЫ: SxIPping вдоль концов микротрубочек» . Тенденции клеточной биологии . 22 (8): 418–28. дои : 10.1016/j.tcb.2012.05.005 . ПМЦ 3408562 . ПМИД 22748381 .
- ^ Jump up to: а б с Кодама А., Каракесисоглу И., Вонг Э., Ваези А., Фукс Э. (2003). «ACF7: важный интегратор динамики микротрубочек» . Клетка . 115 (3): 343–54. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00813-4 . ПМИД 14636561 . S2CID 5249501 .
- ^ Репер К., Грегори С.Л., Браун Н.Х. (2002). «Спектраплакины»: гиганты цитоскелета с характеристиками семейств спектринов и плакинов» . Дж. Клеточная наука . 115 (Часть 22): 4215–25. дои : 10.1242/jcs.00157 . hdl : 2440/41876 . ПМИД 12376554 .
- ^ Юсель Г., Оро А.Е. (2011). «Миграция клеток: GSK3beta управляет кончиком цитоскелета» . Клетка . 144 (3): 319–21. дои : 10.1016/j.cell.2011.01.023 . ПМЦ 3929416 . ПМИД 21295692 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ву X, Шен QT, Ористиан DS, Лу CP, Чжэн Q, Ван HW, Фукс E (4 февраля 2011 г.). «Стволовые клетки кожи организуют направленную миграцию, регулируя соединения микротрубочек-ACF7 через GSK3beta» . Клетка . 144 (3): 341–52. дои : 10.1016/j.cell.2010.12.033 . ПМК 3050560 . ПМИД 21295697 .
- ^ Jump up to: а б с Ву X, Кодама А, Фукс Э (2008). «ACF7 регулирует динамику и миграцию цитоскелетно-очаговой адгезии и обладает АТФазной активностью» . Клетка . 135 (1): 137–48. дои : 10.1016/j.cell.2008.07.045 . ПМК 2703712 . ПМИД 18854161 .
- ^ Чен Х.Дж., Лин К.М., Лин К.С., Перес-Олле Р., Люнг К.Л., Лием Р.К. (июль 2006 г.). «Роль фактора сшивания актина микротрубочек 1 (MACF1) в сигнальном пути Wnt» . Генс Дев . 20 (14): 1933–45. дои : 10.1101/gad.1411206 . ПМК 1522081 . ПМИД 16815997 .
- ^ Зауи К., Бенседдик К., Дау П., Салаун Д., Бадаче А. (2010). «Рецептор ErbB2 контролирует захват микротрубочек путем рекрутирования MACF1 на плазматическую мембрану мигрирующих клеток» . ПНАС . 107 (43): 18517–22. Бибкод : 2010PNAS..10718517Z . дои : 10.1073/pnas.1000975107 . ПМЦ 2972954 . ПМИД 20937854 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Накадзима Д., Оказаки Н., Ямакава Х., Кикуно Р., Охара О., Нагасе Т. (2003). «Создание готовых к экспрессии клонов кДНК для генов KIAA: ручное курирование 330 клонов кДНК KIAA» . ДНК Рез . 9 (3): 99–106. дои : 10.1093/dnares/9.3.99 . ПМИД 12168954 .
- Каккамизе Д.А. (1978). «Моя франшиза была логовом льва для подростков». Экономика стоматологии – Гигиена полости рта . 66 (11): 36–43. ПМИД 1074709 .
- Секи Н., Охира М., Нагасе Т., Исикава К., Миядзима Н., Накадзима Д., Номура Н., Охара О (1998). «Характеристика клонов кДНК в фракционированных по размеру библиотеках кДНК из мозга человека» . ДНК Рез . 4 (5): 345–9. дои : 10.1093/dnares/4.5.345 . ПМИД 9455484 .
- Сунь Ю, Чжан Дж, Крафт С.К., Оклер Д., Чанг М.С., Лю Ю, Сазерленд Р., Салгия Р., Гриффин Дж.Д., Ферланд Л.Х., Чен Л.Б. (1999). «Молекулярное клонирование и характеристика трабекулина-альфа человека, гигантского белка, определяющего новое семейство актин-связывающих белков» . Ж. Биол. Хим . 274 (47): 33522–30. дои : 10.1074/jbc.274.47.33522 . ПМИД 10559237 .
- Нагасе Т., Исикава К., Кикуно Р., Хиросава М., Номура Н., Охара О (2000). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XV. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . ДНК Рез . 6 (5): 337–45. дои : 10.1093/dnares/6.5.337 . ПМИД 10574462 .
- Люн К.Л., Сунь Д., Чжэн М., Ноулз Д.Р., Лием Р.К. (2000). «Фактор сшивания актина микротрубочек (MACF): гибрид дистонина и дистрофина, который может взаимодействовать с актином и цитоскелетом микротрубочек» . Дж. Клеточная Биол . 147 (6): 1275–86. дои : 10.1083/jcb.147.6.1275 . ПМК 2168091 . ПМИД 10601340 .
- Каракесисоглу И., Ян Ю., Фукс Э. (2000). «Эпидермальный плакин, который объединяет актин и сети микротрубочек в клеточных соединениях» . Дж. Клеточная Биол . 149 (1): 195–208. дои : 10.1083/jcb.149.1.195 . ПМК 2175090 . ПМИД 10747097 .
- Сунь Д., Люнг К.Л., Лием Р.К. (2001). «Характеристика домена, связывающего микротрубочки фактора сшивания актина микротрубочек (MACF): идентификация новой группы белков, связанных с микротрубочками». Дж. Клеточная наука . 114 (Часть 1): 161–172. дои : 10.1242/jcs.114.1.161 . ПМИД 11112700 .
- Гонг Т.В., Бесирли К.Г., Ломакс М.И. (2002). «Структура гена MACF1: гибрид плектина и дистрофина». Мамм. Геном . 12 (11): 852–61. CiteSeerX 10.1.1.495.6352 . дои : 10.1007/s00335-001-3037-3 . ПМИД 11845288 . S2CID 8121128 .
- Накаяма М., Кикуно Р., Охара О (2003). «Белко-белковые взаимодействия между крупными белками: двухгибридный скрининг с использованием функционально классифицированной библиотеки, состоящей из длинных кДНК» . Геном Рез . 12 (11): 1773–84. дои : 10.1101/гр.406902 . ПМК 187542 . ПМИД 12421765 .
- Кодама А., Каракесисоглу И., Вонг Э., Ваези А., Фукс Э. (2004). «ACF7: важный интегратор динамики микротрубочек» . Клетка . 115 (3): 343–54. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00813-4 . ПМИД 14636561 . S2CID 5249501 .
- Колланд Ф., Жак Икс, Труплен В., Мужен С., Гроазело С., Гамбургер А., Мейл А., Войчик Дж., Легрен П., Готье Ж.М. (2004). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека» . Геном Рез . 14 (7): 1324–32. дои : 10.1101/гр.2334104 . ПМК 442148 . ПМИД 15231748 .
- Какинума Т., Итикава Х., Цукада Ю., Накамура Т., То Б.Х. (2004). «Взаимодействие между p230 и MACF1 связано с транспортировкой гликозилфосфатидил-инозитол-заякоренного белка из аппарата Гольджи на периферию клетки». Эксп. Сотовый Res . 298 (2): 388–98. дои : 10.1016/j.yexcr.2004.04.047 . ПМИД 15265687 .
- Линь CM, Чен HJ, Люнг CL, Парри Д.А., Лием РК (2006). «Фактор сшивания актина микротрубочек 1b: новый плакин, локализующийся в комплексе Гольджи» . Дж. Клеточная наука . 118 (Часть 16): 3727–38. дои : 10.1242/jcs.02510 . ПМИД 16076900 .
- Геварт К., Стас А., Ван Дамм Дж., Де Гроот С., Хугелье К., Демол Х., Мартенс Л., Гетальс М., Вандекеркхове Дж. (2006). «Глобальный анализ фосфопротеома гепатоцитов человека HepG2 с использованием диагональной ЖХ с обращенной фазой». Протеомика . 5 (14): 3589–99. дои : 10.1002/pmic.200401217 . ПМИД 16097034 . S2CID 895879 .