α-катенин
| катенин (белок, ассоциированный с кадгерином), альфа 1, 102 кДа | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | CTNNA1 | ||
| ген NCBI | 1495 | ||
| HGNC | 2509 | ||
| МОЙ БОГ | 116805 | ||
| RefSeq | НМ_001903 | ||
| ЮниПрот | P35221 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 5 q31.2 | ||
| |||
| катенин (кадгерин-ассоциированный белок), альфа 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CTNNA2 | ||
| ген NCBI | 1496 | ||
| HGNC | 2510 | ||
| МОЙ БОГ | 114025 | ||
| RefSeq | НМ_004389 | ||
| ЮниПрот | P26232 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 п12-п11.1 | ||
| |||
| катенин (белок, связанный с кадгерином), альфа 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CTNNA3 | ||
| ген NCBI | 29119 | ||
| HGNC | 2511 | ||
| МОЙ БОГ | 607667 | ||
| RefSeq | НМ_013266 | ||
| ЮниПрот | Q9UI47 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 10 q21 | ||
| |||
α-Катенин ( альфа -катенин) действует как первичное белковое связующее звено между кадгеринами и актиновым цитоскелетом . [ 1 ] Сообщалось, что актинсвязывающие белки винкулин [ 2 ] и α-актинин [ 3 ] может связываться с альфа-катенином. Было высказано предположение, что альфа-катенин не связывается с высоким сродством как с актиновыми нитями, так и с комплексом E-кадгерин-бета-катенин одновременно. [ 4 ] Было замечено, что когда α-катенин не находится в молекулярном комплексе с β-катенином , он димеризуется и регулирует сборку актиновых филаментов. [ 5 ] возможно, конкурируя с белком Arp2/3 . [ 6 ] α-Катенин демонстрирует значительную динамику белка . [ 7 ] Однако белковый комплекс, включающий кадгерин, актин, β-катенин и α-катенин, не был выделен. [ нужна ссылка ]
Аминокислотная последовательность α-катенина аналогична последовательности винкулина . [ 8 ]
Типы
[ редактировать ]У человека экспрессируются три гена α-катенина: [ нужна ссылка ]
- CTNNA1 , альфа-1-катенин (также называемый альфа-Е-катенин)
- CTNNA2 , альфа-2-катенин (также называемый альфа-N-катенином)
- CTNNA3 , альфа-3-катенин (также называемый альфа-Т-катенин)
История
[ редактировать ]В 1980-х годах клетки эмбриональной карциномы использовались для описания гликопротеина массой 102 кДа, который потенциально взаимодействовал с E-кадгерином и другими цитоскелетными комплексами. 1-3 Позже станет известно, что этот белок на самом деле был α-катенином. О его прямой связи с компонентами цитоскелета не сообщалось почти десять лет спустя. 4 В 1994–1996 годах была определена характеристика доменов взаимодействия между α-катенином, бета-катенином и плакоглобином.
Параллельно с началом 1990-х годов примерно до 2010 года нарушение регуляции альфа-катенина было широко вовлечено в различные виды рака: молочной железы, пищевода, гортани, предстательной железы, щитовидной железы, легких, поджелудочной железы, мочевого пузыря и других. 5 Вместо этого исследования данные показывают, что α-катенин играет более важную роль, чем просто стабилизация адгезионных соединений и содействие межклеточной адгезии.
Современное понимание структуры и модели α-катенина
[ редактировать ]Проще говоря, в комплексе кадгерин-катенин молекулы кадгерина соединяются через бета-катенин с α-катенином, который затем связывается с нитчатым актином (F-актином). На уровне белкового домена α-катенин имеет три домена: N-концевой связывающий бета-катенин, средний домен, связывающий винкулин, и С-концевой связывающий F-актин. 6-8 Сообщалось, что С-концевой домен α-катенина способен связывать F-актин прямо или косвенно, что потенциально объясняет множество различных типов соединений между типами клеток. 9 Ле и др. количественно оценили стабильность механотрансдукционных свойств комплекса α-катенин/β-катенин и показали, что он может быть стабильным в течение сотен секунд в диапазонах физиологических сил. 10 Кроме того, они показали, что фосфорилирование комплекса значительно сокращает это время, вплоть до 10 раз. 10
Несмотря на эту каноническую структуру, есть также свидетельства того, что α-катенин обнаруживается в цитозоле, димеризованном сам с собой или связанном с бета-катенином. Эти данные дополнительно подтвердили представление о том, что α-катенин имеет и другие функции помимо соединительных комплексов. 11 Примечательно, что остатки 57–146 α-катенина образуют сайт связывания бета-катенина, и из-за их гетеродимерных свойств 1:1 исследования предполагают, что этот гетеродимер конкурирует с гомодимеризацией α -катенина. 12
На сегодняшний день у млекопитающих описаны три α-катенина. αE-катенин в основном обнаруживается в эпителии, и канонический катенин из трех, αN-катенин обнаруживается в нервных тканях, а αT-катенин обнаруживается преимущественно в сердце. 13
α-Катенин: помимо клеточной адгезии
[ редактировать ]Модуляция актина и тканевой организации
[ редактировать ]В виде гомодимера α-катенин напрямую связывается с F-актином. 14 Вуд и др. показали, что химическая индукция гомодимеризации α-катенина воспроизводит in vitro его рекрутирование на периферию клетки. 15 Они расширили это понятие, показав, что это рекрутирование способствует выпячиванию филоподий и накоплению актина по краям. 15 Это взаимодействие в значительной степени опосредовано фосфатидилинозитол-3-киназой и в целом способствует адгезии и ориентации клеток. 15
Другие исследования показывают, что α-катенин может взаимодействовать со многими различными актин-связывающими белками (α- актинин , ZO-1 , афадин ) для ремоделирования структуры цитоскелета. Также было показано, что этот катенин отрицательно регулирует полимеризацию актина, способствует связыванию актина, влияет на свойства филоподий и ламеллиподий и контролирует коллективную миграцию клеток посредством сил растяжения и тяги. 16-18
В том же духе исследование показало, что в эндотелиальных клетках сосудов слияние VE-кадгерина с α-катенином усиливает его взаимодействие с F-актином, что приводит к более сильному эндотелиальному барьеру, блокирующему воспалительные процессы. 19 Дуонг и др. расширил эти результаты, сообщив, что α1-спираль актин-связывающего домена (ABD), экспонированная в этом химерном слитом белке, отвечает за стабилизацию соединений адгезии и создание более прочной связи с актином. 20 Что еще более важно, обнаружено, что этот эпитоп экспонируется в нормальном α-катенине при наличии активности тромбина, следовательно, конститутивное усиленное связывание с актином может быть обнаружено в нехимерном α-катенине и может играть роль в других типах клеток. 20
Первые представления о внепереходных ролях
[ редактировать ]В 2001 году Васюхен и др. нацеливались на абляцию α-катенина в эмбриональной коже мышей и сообщили, что, хотя клеточная адгезия присутствовала, эпителий демонстрировал фенотипическую массу гиперпролиферативного эпителия, напоминающую плоскоклеточную карциному. 21 Последующие исследования, проведенные годы спустя, показали, что эпителий, в котором отсутствовал альфа-катенин, имел дефицит базальной мембраны, что привело к инвазии эпителия, что также напоминало инвазивную плоскоклеточную карциному. 22
Миграция клеток
[ редактировать ]Некоторые механизмы, с помощью которых RhoGEF на эндосомах взаимодействуют с α-катенином для установления полярности и миграции клеток, были выяснены с помощью биосенсоров и анализов истощения. 23 Васильев и др. описали регуляцию миграции клеток с помощью пути, обнаруженного в эндосомах, который частично управляется α-катенином. Такая направленность достигается за счет перинуклеарного ограничения RhoA и модуляции миозина-IIB в этих сайтах. 23 Другая группа обнаружила, что, истощая запасы N-кадгерина и α-катенина, они могут нарушать закономерности миграции в клетках энтерального нервного гребня мыши как в коллективном, так и в независимом клеточном контексте. 24
Влияние на клеточную сигнализацию
[ редактировать ]Работа Васюхена и Фукса также показала, что эпидермальные клетки с удаленным αE-катенином обладают повышенной чувствительностью к передаче сигналов инсулиновых рецепторов, а Ras и MAPK . также повышением передачи сигналов 21, 22 В центральной нервной системе абляция αE-катенина привела к гиперплазии головного мозга и открытию усиления передачи сигналов звукового ежа (shh). 25
Было обнаружено, что αE-катенин также играет роль в пути Hippo в качестве супрессора опухоли, ингибируя ядерную транслокацию YAP1 . 26 Эта группа обнаружила, что при удалении αE-катенина в нише стволовых клеток кожи происходит накопление предшественников SOX 9+, которые гиперпролиферируют, что приводит к раннему возникновению плоскоклеточного рака. Весь этот процесс был приписан передаче сигналов YAP и Пути Бегемота. 26 Недавнее исследование Павла и др. описывают участие α-катенина в механизме аутофагии по принципу обратной связи, отрицательно регулирующем уровни α-катенина, взаимодействующих с LC3 белков, ингибирующих онкогены YAP/TAZ, что приводит к усилению аутофагии. 27 Они также сообщают, что эта петля обратной связи может быть специфичной для ткани, поскольку она отрицательно регулирует пролиферацию эпителиальных клеток в коже и положительно влияет на клетки печени. 27
В поджелудочной железе Cailiani et al. обнаружили, что делеция αE-catenin в предшественниках поджелудочной железы приводит к недостаточной агрегации клеток, конститутивной активации пути sonic hedgehog и снижению дифференцировки эндокринных клеток, что приводит к накоплению предшественников sox9+. 28
Транскрипционная модуляция
[ редактировать ]Роль α-катенина в модуляции транскрипции была выяснена в результате многочисленных исследований, предполагающих его связь с семейством Т-клеточных (Tcf) факторов транскрипции. Было обнаружено, что в ядрах клеток рака толстой кишки α-катенин накапливает и подавляет Tcf-зависимую транскрипцию. 29 Другое исследование сообщает о его накоплении в ядре вместе с бета-катенином и действии как репрессор пути WNT. 30 Параллельно choi et al. обнаружили другой механизм, с помощью которого α-катенин связывает бета-катенин с семейства TCF/LEF ДНК-связывающими белками и рекрутирует APC в гистоновый комплекс для регуляции транскрипции генов-мишеней Wnt . 31
Функция в развитии разных видов
[ редактировать ]α-катенин считается консервативным белком у эукариот. У дрозофилы мутация α-катенина нарушает связывание гомолога бета-катенина, броненосца, что в конечном итоге приводит к нарушению регуляции клеточной адгезии. 32 у нематод, а точнее C. elegans , гомологи α-катенина, бета-катенина и кадгеринов (HMR-1, HMP-1, HMP-2 соответственно) образуют адгезионные соединения. Сообщалось, что 33
Эволюционные аспекты α-катенина
[ редактировать ]
Было показано, что Dictyostelium discoideum , слизевик, имеет гомологи бета-катенина и α-катенина, названные трубкозубом и Ddα-катенином соответственно. 34 Кроме того, они демонстрируют аналогичные взаимодействия связывания друг с другом, которые наблюдались у эукариот. Однако их функциональность, по-видимому, больше направлена на поддержание полярности клеток, а не на адгезию клеток. 34 Дикинсон и др. далее сообщают, что, поскольку у этого многоклеточного животного отсутствуют кадгерины, а гомологи катенина сохраняют полярность клеток, вполне вероятно, что катенины эволюционировали независимо от кадгеринов. 34
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Купер, Джеффри М. (2000). «Рисунок 11.14: Модель прикрепления актиновых нитей к комплексам катенин-кадгерин» . Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Синауэр Ассошиэйтс. ISBN 978-0-87893-219-1 .
- ^ Ватабе-Учида М., Учида Н., Имамура Й. и др. (август 1998 г.). «Взаимодействие альфа-катенина и винкулина обеспечивает организацию апикального соединительного комплекса в эпителиальных клетках» . Дж. Клеточная Биол . 142 (3): 847–57. дои : 10.1083/jcb.142.3.847 . hdl : 1854/LU-151543 . ПМК 2148175 . ПМИД 9700171 .
- ^ Кнудсен К.А., Солер А.П., Джонсон К.Р., Уилок М.Дж. (июль 1995 г.). «Взаимодействие альфа-актинина с комплексом межклеточной адгезии кадгерин/катенин через α-катенин» . Дж. Клеточная Биол . 130 (1): 67–77. дои : 10.1083/jcb.130.1.67 . ПМК 2120515 . ПМИД 7790378 .
- ^ Ямада С., Покутта С., Дрис Ф., Вейс В.И., Нельсон В.Дж. (декабрь 2005 г.). «Деконструкция комплекса кадгерин-катенин-актин» . Клетка . 123 (5): 889–901. дои : 10.1016/j.cell.2005.09.020 . ПМЦ 3368712 . ПМИД 16325582 .
- ^ Николл И.Д., Мацуи Т., Вайс Т.М., Стэнли CB, Хеллер В.Т., Мартел А., Фараго Б., Callaway DJ, Bu Z (21 августа 2018 г.). «Структура альфа-катенина и наномасштабная динамика в растворе и в комплексе с F-актином» . Биофизический журнал . 115 (4): 642–654. Бибкод : 2018BpJ...115..642N . дои : 10.1016/j.bpj.2018.07.005 . ПМК 6104293 . ПМИД 30037495 .
- ^ Дрис Ф., Покутта С., Ямада С., Нельсон В.Дж., Вейс В.И. (декабрь 2005 г.). «Альфа-катенин представляет собой молекулярный переключатель, который связывает E-кадгерин-бета-катенин и регулирует сборку актиновых филаментов» . Клетка . 123 (5): 903–15. дои : 10.1016/j.cell.2005.09.021 . ПМЦ 3369825 . ПМИД 16325583 .
- ^ Фараго Б., Николл И.Д., Ван С., Ченг Икс, Каллауэй DJ, Бу Зи (30 марта 2021 г.). «Активированное наномасштабное движение актин-связывающего домена в комплексе катенин-кадгерин, выявленное с помощью нейтронной спин-эхо-спектроскопии» . Proc Natl Acad Sci США . 118 (13): e2025012118. Бибкод : 2021PNAS..11825012F . дои : 10.1073/pnas.2025012118 . ПМК 8020631 . ПМИД 33753508 .
- ^ Нагафути А., Такеичи М., Цукита С. (май 1991 г.). «Кадгерин-ассоциированный белок массой 102 кД: сходство с винкулином и посттранскрипционная регуляция экспрессии». Клетка . 65 (5): 849–57. дои : 10.1016/0092-8674(91)90392-C . ПМИД 1904011 . S2CID 38622586 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- альфа + Катенин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Ссылки на историю вперед
[ редактировать ]1. Вествебер Д., Кемлер Р. Кроличья антисыворотка против очищенного поверхностного гликопротеина разлагает предимплантационные эмбрионы мыши и реагирует со специфическими тканями взрослого человека. Exp Cell Res. 1984;152(1):169-78.
2. Вествебер Д., Кемлер Р. Некоторые структурные и функциональные аспекты молекулы клеточной адгезии увоморулина. Клетка отличается. 1984;15(2-4):269-73.
3. Кемлер Р., Озава М. Комплекс увоморулин-катенин: цитоплазматическое закрепление Са2+-зависимой молекулы клеточной адгезии. Биоэссе. 1989;11(4):88-91.
4. Римм Д.Л., Козлов Э.Р., Кебриаи П., Чианчи К.Д., Морроу Дж.С. Альфа-1(E)-катенин представляет собой актин-связывающий и -связывающий белок, опосредующий прикрепление F-актина к мембранному адгезионному комплексу. Proc Natl Acad Sci US A. 1995;92(19):8813-7.
5. Бенджамин Дж.М., Нельсон У.Дж. Скамейка к постели и обратно: молекулярные механизмы функции альфа-катенина и его роль в онкогенезе. Семин Рак Биол. 2008;18(1):53-64.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 6. Исияма Н., Танака Н., Абэ К., Ян Ю.Дж., Аббас Ю.М., Умицу М. и др. Аутоингибированная структура альфа-катенина и ее значение для рекрутирования винкулина в адгезионные соединения. J Биол Хим. 2013;288(22):15913-25.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 7. Ватабе-Учида М., Учида Н., Имамура Ю., Нагафути А., Фудзимото К., Уэмура Т. и др. Функции взаимодействия альфа-катенин-винкулин для организации апикального соединительного комплекса в эпителиальных клетках. J Клеточная Биол. 1998;142(3):847-57.
8. Вайс Э.Э., Кромкер М., Рюдигер А.Х., Йокуш Б.М., Рюдигер М. Винкулин является частью соединительного комплекса кадгерин-катенин: образование комплекса между альфа-катенином и винкулином. J Клеточная Биол. 1998;141(3):755-64.
9. Такеичи М. Динамические контакты: перестановка слипчивых соединений для стимулирования ремоделирования эпителия. Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология. 2014;15(6):397-410.
10. Ле С, Ю М, Ян Дж. Фосфорилирование снижает механическую стабильность комплекса альфа-катенин/бета-катенин. Angew Chem Int Ed Engl. 2019;58(51):18663-9.
11. Такеичи М. Множественные функции α-катенина, выходящие за рамки регуляции клеточной адгезии. Современное мнение в области клеточной биологии. 2018;54:24-9.
12. Покутта С., Дрис Ф., Ямада С., Нельсон В.Дж., Вейс В.И. Биохимический и структурный анализ альфа-катенина в межклеточных контактах. Biochem Soc Trans. 2008;36(Часть 2):141-7.
13. Перес-Морено М., Фукс Э. Катенин: предотвращение пересечения сигналов клетками. Ячейка разработчиков. 2006;11(5):601-12.
14. Дрис Ф., Покутта С., Ямада С., Нельсон В.Дж., Вейс В.И. Альфа-катенин представляет собой молекулярный переключатель, который связывает E-кадгерин-бета-катенин и регулирует сборку актиновых филаментов. Клетка. 2005;123(5):903-15.
15. Вуд М.Н., Исияма Н., Сингарам И., Чунг С.М., Флозак А.С., Емельянов А. и др. Гомодимеры альфа-катенина рекрутируются на активируемые фосфоинозитидами мембраны, чтобы способствовать адгезии. J Клеточная Биол. 2017;216(11):3767-83.
16. Бутильон А., Эскот С., Элуэн А., Ян Д., Гонсалес-Тирадо С., Старрусс Дж. и др. Руководство последователей обеспечивает координацию миграции клеток на большие расстояния посредством механоперцепции α-катенина. Развивающая клетка. 2022;57(12):1529-44.e5.
17. Кобелак А., Пасолли Х.А., Фукс Э. Формин-1 млекопитающих участвует в адгезионных соединениях и полимеризации линейных актиновых кабелей. Nat Cell Biol. 2004;6(1):21-30.
18. Ито М., Нагафути А., Морой С., Цукита С. Участие ZO-1 в клеточной адгезии на основе кадгерина посредством его прямого связывания с альфа-катенином и актиновыми нитями. J Клеточная Биол. 1997;138(1):181-92.
19. Шульте Д., Купперс В., Дарч Н., Броерманн А., Ли Х., Зарбок А. и др. Стабилизация комплекса VE-кадгерин-катенин блокирует экстравазацию лейкоцитов и проницаемость сосудов. ЭМБО Дж. 2011;30(20):4157-70.
20. Дуонг К.Н., Брукнер Р., Шмитт М., Ноттебаум А.Ф., Браун Л.Дж., Мейер Зу Брикведде М. и др. Силовые изменения конформации альфа-катенина стабилизируют сосудистые соединения независимо от винкулина. J Cell Sci. 2021;134(24).
21. Васюхин В., Бауэр С., Дегенштайн Л., Уайз Б., Фукс Э. Гиперпролиферация и дефекты полярности эпителия при условной абляции альфа-катенина в коже. Клетка. 2001;104(4):605-17.
22. Кобелак А., Фукс Э. Связь между альфа-катенином, NF-каппаВ и плоскоклеточным раком кожи. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103(7):2322-7.
23. Василев В., Платек А., Хивер С., Эномото Х., Такеичи М. Катенин управляет миграцией клеток посредством стабилизации передне-задней полярности. Ячейка разработчиков. 2017;43(4):463-79 e5.
24. Сабо А., Мэр Р. Моделирование коллективной миграции клеток нервного гребня. Curr Opin Cell Biol. 2016;42:22-8.
25. Лиен В.Х., Клезович О., Фернандес Т.Е., Делроу Дж., Васюхин В. АльфаЕ-катенин контролирует размер коры головного мозга, регулируя сигнальный путь «ежик». Наука. 2006;311(5767):1609-12.
26. Сильвис М.Р., Крегер Б.Т., Лиен В.Х., Клезович О., Рудакова Г.М., Камарго Ф.Д. и др. альфа-катенин является супрессором опухоли, который контролирует накопление клеток, регулируя локализацию и активность коактиватора транскрипции Yap1. Научный сигнал. 2011;4(174):ra33.
27. Павел М., Парк С.Дж., Фрейк Р.А., Сон С.М., Манни М.М., Бенто К.Ф. и др. Уровни альфа-катенина определяют направление ответа YAP/TAZ на нарушение аутофагии. Нац Коммун. 2021;12(1):1703.
28. Хименес-Калиани А.Дж., Пиллих Р., Ян В., Диаферия Г.Р., Меда П., Криса Л. и др. АльфаЕ-катенин является положительным регулятором дифференцировки линий островковых клеток поджелудочной железы. Представитель сотовой связи 2017;20(6):1295-306.
29. Джаннини А.Л., Виванко М., Кипта Р.М. альфа-катенин ингибирует передачу сигналов бета-катенина, предотвращая образование комплекса бета-катенин*Т-клеточный фактор*ДНК. J Биол Хим. 2000;275(29):21883-8.
30. Догерти Р.Л., Серебряный Л., Емельянов А., Флозак А.С., Ю.Х.Дж., Косак С.Т. и др. альфа-катенин является ингибитором транскрипции. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111(14):5260-5.
31. Чой С.Х., Эстарас С., Мореско Дж.Дж., Йейтс-младший, 3-й, Джонс К.А. альфа-катенин взаимодействует с APC, регулируя протеолиз бета-катенина и репрессию транскрипции генов-мишеней Wnt. Генс Дев. 2013;27(22):2473-88.
32. Орсулик С., Пайфер М. Исследование структурно-функциональной структуры броненосца in vivo, гомолога бета-катенина, выявляет как отдельные, так и перекрывающиеся области белка, необходимые для клеточной адгезии и бескрылой передачи сигналов. J Клеточная Биол. 1996;134(5):1283-300.
33. Симске Дж.С., Коппен М., Симс П., Ходжкин Дж., Йонкоф А., Хардин Дж. Белок клеточного соединения VAB-9 регулирует адгезию и морфологию эпидермиса у C. elegans. Nat Cell Biol. 2003;5(7):619-25.
34. Дикинсон Д.Д., Нельсон У.Дж., Вейс В.И. Поляризованный эпителий, организованный бета- и альфа-катенином, возник еще до происхождения кадгерина и многоклеточных животных. Наука. 2011;331(6022):1336-9.