Дистрофин
| МДД | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | МДД , МПК, CMD3B, DXS142, DXS164, DXS206, DXS230, DXS239, DXS268, DXS269, DXS270, DXS272, MRX85, дистрофин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 300377 ; МГИ : 94909 ; Гомологен : 20856 ; Генные карты : DMD ; ОМА : ДМД – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Дистрофин палочковидной формы представляет собой цитоплазматический белок и жизненно важную часть белкового комплекса , который соединяет цитоскелет мышечного волокна с окружающим внеклеточным матриксом через клеточную мембрану . Этот комплекс известен также как костамер или дистрофин-ассоциированный белковый комплекс (DAPC). Многие мышечные белки, такие как α- дистробревин , синкоилин , синемин , саркогликан , дистрогликан и саркоспан , колокализуются с дистрофином в костамере. Его молекулярная масса составляет 427 кДа. [5] [6]
Дистрофин кодируется DMD геном – крупнейшим известным человеческим геном, охватывающим 2,4 мегабаз (0,08% человеческого генома) в локусе Xp21 . Первичный транскрипт в мышцах имеет размер около 2100 тысяч нуклеотидов , и его транскрипция занимает 16 часов; [7] составляет размер зрелой мРНК 14,0 тыс. нуклеотидов. [8] 79-экзонный мышечный транскрипт [9] кодирует белок из 3685 аминокислотных остатков. [10]
Спонтанные или наследственные мутации в гене дистрофина могут вызывать различные формы мышечной дистрофии — заболевания, характеризующегося прогрессирующим истощением мышц. Наиболее частым из этих нарушений, вызванных генетическими дефектами дистрофина, является мышечная дистрофия Дюшенна .
Функция
[ редактировать ]Дистрофин — это белок, расположенный между сарколеммой и внешним слоем миофиламентов мышечного волокна ( миофибрилл ). Это когезионный белок, связывающий актиновые нити с другими поддерживающими белками , которые расположены на внутренней поверхности плазматической мембраны каждого мышечного волокна (сарколеммы). Эти поддерживающие белки на внутренней поверхности сарколеммы, в свою очередь, соединяются с двумя другими последовательными белками, образуя в общей сложности три связывающих белка. Последний связывающий белок прикрепляется к фиброзному эндомизию всего мышечного волокна. Дистрофин поддерживает силу мышечных волокон, а отсутствие дистрофина снижает жесткость мышц, увеличивает деформируемость сарколеммы и ставит под угрозу механическую стабильность костамеров и их связей с близлежащими миофибриллами. Это было показано в недавних исследованиях, в которых измерялись биомеханические свойства сарколеммы и ее связи через костамеры с сократительным аппаратом. [11] и помогает предотвратить повреждение мышечных волокон. Движение тонких нитей (актина) создает тянущую силу на внеклеточную соединительную ткань, которая в конечном итоге становится сухожилием мышцы. Белковый комплекс, связанный с дистрофином, также помогает поддерживать различные сигнальные и канальные белки, вовлекая DAPC в регуляцию сигнальных процессов. [12]
Патология
[ редактировать ]Дефицит дистрофина был окончательно установлен как одна из основных причин общего класса миопатий, называемых мышечной дистрофией . Делеции одного или нескольких экзонов гена дистрофина DMD вызывают мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера. [13] Большой цитозольный белок был впервые идентифицирован в 1987 году Луисом М. Канкелем . [14] после одновременных работ Кункеля и Роберта Г. Уортона по характеристике мутировавшего гена, вызывающего мышечную дистрофию Дюшенна (МДД). [15] [16] Было обнаружено по меньшей мере девять мутаций этого гена, вызывающих заболевания. [17]
Нормальная скелетная мышечная ткань содержит лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от общего мышечного белка). [14] но его отсутствие (или аномальное проявление) приводит к развитию тяжелой и в настоящее время неизлечимой совокупности симптомов, наиболее легко характеризующихся несколькими аберрантными внутриклеточными сигнальными путями, которые в конечном итоге приводят к выраженному некрозу миофибрилл , а также к прогрессирующей мышечной слабости и утомляемости. Большинство пациентов с МДД рано становятся инвалидами-колясочниками, а постепенное развитие гипертрофии сердца – результата тяжелого фиброза миокарда – обычно приводит к преждевременной смерти в первые два или три десятилетия жизни. Варианты ( мутации ) гена МДД, которые приводят к выработке слишком малого количества или дефектного, внутренне укороченного, но частично функционального белка дистрофина, приводят к проявлению гораздо более легкого дистрофического фенотипа у пораженных пациентов, что приводит к заболеванию, известному как мышечная болезнь Беккера. дистрофия (МДБ). В некоторых случаях фенотип пациента таков, что эксперты могут по-разному решить, следует ли диагностировать у пациента МДД или МДБ. Теория, которая в настоящее время наиболее часто используется для прогнозирования того, приведет ли вариант к фенотипу МДД или МПК, представляет собой правило рамки считывания. [18]
Хотя его роль в гладкой мускулатуре дыхательных путей не совсем установлена, недавние исследования показывают, что дистрофин наряду с другими субъединицами гликопротеинового комплекса дистрофина связан с созреванием фенотипа. [19]
Исследовать
[ редактировать ]Ряд моделей используется для облегчения исследований дефектов гена МДД. К ним относятся мышь mdx , собака GRMD (мышечная дистрофия золотистого ретривера) и кошка HFMD (гипертрофическая мышечная дистрофия кошек). [20]
Мышь mdx содержит нонсенс-мутацию в экзоне 23, приводящую к укорочению белка дистрофина. [21] Уровни дистрофина в этой модели не равны нулю: существуют различные мутационные аллели с измеримыми уровнями определенных изоформ дистрофина. [20] Патология мышечной дегенерации наиболее легко заметна в диафрагме. [22] Как правило, клинически значимая патология наблюдается у старых мышей mdx. [22]
Собака GRMD - одна из нескольких существующих собак с дефицитом дистрофина, идентифицированных, где была проведена существенная характеристика. [23] Клинически значимая патология может наблюдаться через 8 недель после рождения с продолжающимся постепенным ухудшением мышечной функции. [24] Гистология мышц наиболее аналогична клинической картине МДД у людей с некрозом, фиброзом и регенерацией. [25]
У кошки HFMD имеется делеция в промоторной области гена DMD. [26] Гистология мышц показывает некроз, но не фиброз. [27] Наблюдалась обширная гипертрофия, которая, как полагают, является причиной более короткой продолжительности жизни. [28] [27] Из-за гипертрофии эта модель может иметь ограниченное применение для исследований МДД.
Лечебный микродистрофин
[ редактировать ]- Деландистроген моксепарвовек – системный перенос гена с помощью rAAVrh 74.MHCK7. микродистрофина [29] [30] [31]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что дистрофин взаимодействует с:
Неандертальская примесь
[ редактировать ]Вариант гена DMD, находящийся на Х-хромосоме и получивший название B006, по-видимому, является интрогрессией от спаривания неандертальца и современного человека. [37]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198947 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045103 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ледерфейн Д., Леви З., Ожье Н., Морне Д., Моррис Г., Фукс О. и др. (июнь 1992 г.). «Белок массой 71 килодальтон является основным продуктом гена мышечной дистрофии Дюшенна в мозге и других немышечных тканях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (12): 5346–50. Бибкод : 1992PNAS...89.5346L . дои : 10.1073/pnas.89.12.5346 . ПМК 49288 . ПМИД 1319059 .
- ^ «МДД - Дистрофин - Человек разумный (Человек) - Ген и белок МДД» . www.uniprot.org . Проверено 1 декабря 2021 г.
- ^ Теннисон К.Н., Кламут Х.Дж., Уортон Р.Г. (февраль 1995 г.). «Для транскрипции гена дистрофина человека требуется 16 часов, и он подвергается котранскрипционному сплайсингу». Природная генетика . 9 (2): 184–90. дои : 10.1038/ng0295-184 . ПМИД 7719347 . S2CID 7858296 .
- ^ Средство просмотра последовательностей NCBI v2.0
- ^ Страчан Т. и Рид AP, 1999. Молекулярная генетика человека, BIOS Scientific, Нью-Йорк, США.
- ^ «Изоформа дистрофина Dp427c [Homo sapiens] - Белок - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Гарсиа-Пелахио КП, Блох Р.Х., Ортега А., Гонсалес-Серратос Х. (март 2011 г.). «Биомеханика сарколеммы и костамеров в одиночных волокнах скелетных мышц нормальных и дистрофин-нулевых мышей» . Журнал исследований мышц и подвижности клеток . 31 (5–6): 323–36. дои : 10.1007/s10974-011-9238-9 . ПМК 4326082 . ПМИД 21312057 .
- ^ Константин Б (февраль 2014 г.). «Комплекс дистрофина действует как каркас для сигнальных белков» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1838 (2): 635–42. дои : 10.1016/j.bbamem.2013.08.023 . ПМИД 24021238 .
- ^ Le Rumeur E (июль 2015 г.). «Дистрофин и два родственных генетических заболевания, мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 15 (3): 14–20. дои : 10.17305/bjbms.2015.636 . ПМЦ 4594321 . ПМИД 26295289 .
- ^ Jump up to: а б Хоффман Э.П., Браун Р.Х., Кункель Л.М. (декабрь 1987 г.). «Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна». Клетка . 51 (6): 919–28. дои : 10.1016/0092-8674(87)90579-4 . ПМИД 3319190 . S2CID 33548364 .
- ^ Монако А.П., Неве Р.Л., Коллетти-Финер С., Бертельсон С.Дж., Курнит Д.М., Кункель Л.М. (1986). «Выделение кДНК-кандидатов для частей гена мышечной дистрофии Дюшенна». Природа . 323 (6089): 646–50. Бибкод : 1986Natur.323..646M . дои : 10.1038/323646a0 . ПМИД 3773991 . S2CID 4317085 .
- ^ Бергес А.Х., Логан С., Ху X, Белфолл Б., Уортон Р.Г., Рэй П.Н. (1987). «Клон кДНК гена мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера». Природа . 328 (6129): 434–7. Бибкод : 1987Natur.328..434B . дои : 10.1038/328434a0 . ПМИД 3614347 . S2CID 4364629 .
- ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .
- ^ Аартсма-Рус А, Ван Дойтеком Дж.К., Фоккема ИФ, Ван Оммен Г.Дж., Ден Даннен Дж.Т. (август 2006 г.). «Записи в базе данных мутаций мышечной дистрофии Лейдена Дюшенна: обзор типов мутаций и парадоксальных случаев, подтверждающих правило рамки считывания». Мышцы и нервы . 34 (2): 135–44. дои : 10.1002/mus.20586 . ПМИД 16770791 . S2CID 42303520 .
- ^ Шарма П., Тран Т., Стелмак Г.Л., Макнил К., Госенс Р., Мутаве М.М., Унру Х., Гертоффер В.Т., Халайко А.Дж. (январь 2008 г.). «Экспрессия комплекса дистрофин-гликопротеин является маркером созревания фенотипа гладкой мускулатуры дыхательных путей человека». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 294 (1): L57–68. дои : 10.1152/ajplung.00378.2007 . ПМИД 17993586 .
- ^ Jump up to: а б Блейк DJ, Вейр А., Ньюи С.Э., Дэвис К.Э. (апрель 2002 г.). «Функция и генетика дистрофина и родственных дистрофину белков в мышцах» . Физиологические обзоры . 82 (2): 291–329. doi : 10.1152/physrev.00028.2001 . ПМИД 11917091 .
- ^ Сичински П., Гэн Ю., Райдер-Кук А.С., Барнард Э.А., Дарлисон М.Г., Барнард П.Дж. (июнь 1989 г.). «Молекулярная основа мышечной дистрофии у мышей mdx: точечная мутация». Наука . 244 (4912): 1578–80. Бибкод : 1989Sci...244.1578S . дои : 10.1126/science.2662404 . ПМИД 2662404 .
- ^ Jump up to: а б Стедман Х.Х., Суини Х.Л., Шрагер Дж.Б., Магуайр Х.К., Панеттьери Р.А., Петроф Б. и др. (август 1991 г.). «Диафрагма мыши mdx воспроизводит дегенеративные изменения мышечной дистрофии Дюшенна». Природа . 352 (6335): 536–9. Бибкод : 1991Natur.352..536S . дои : 10.1038/352536a0 . ПМИД 1865908 . S2CID 4302451 .
- ^ «Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера: принципы диагностики». Мышечная дистрофия Дюшенна . ЦРК Пресс. 27 февраля 2006 г. стр. 105–118. дои : 10.3109/9780849374456-7 . ISBN 978-0-429-16351-7 .
- ^ Валентайн Б.А., Купер Б.Дж., де Лахунта А., О'Куинн Р., Блю Дж.Т. (декабрь 1988 г.). «Х-сцепленная мышечная дистрофия собак. Модель мышечной дистрофии Дюшенна на животных: клинические исследования». Журнал неврологических наук . 88 (1–3): 69–81. дои : 10.1016/0022-510X(88)90206-7 . ПМИД 3225630 . S2CID 6902011 .
- ^ Валентайн Б.А., Купер Б.Дж., Каммингс Дж.Ф., де Лахунта А. (июнь 1990 г.). «Х-сцепленная мышечная дистрофия собак: морфологические поражения» . Журнал неврологических наук . 97 (1): 1–23. дои : 10.1016/0022-510x(90)90095-5 . ПМИД 2370557 . S2CID 31250421 .
- ^ Винанд, Нью-Джерси, Эдвардс М., Прадхан Д., Бериан К.А., Купер Б.Дж. (сентябрь 1994 г.). «Удаление мышечного промотора дистрофина при мышечной дистрофии кошек». Нервно-мышечные расстройства . 4 (5–6): 433–45. дои : 10.1016/0960-8966(94)90082-5 . ПМИД 7881288 . S2CID 38556669 .
- ^ Jump up to: а б Карпентер Дж.Л., Хоффман Э.П., Романул Ф.К., Кункель Л.М., Росалес Р.К., Ма Н.С. и др. (ноябрь 1989 г.). «Кошачья мышечная дистрофия с дефицитом дистрофина» . Американский журнал патологии . 135 (5): 909–19. ПМК 1880103 . ПМИД 2683799 .
- ^ Гашен Ф.П., Хоффман Э.П., Гороспе Дж.Р., Уль Э.В., Старший Д.Ф., Кардинет Г.Х., Пирс Л.К. (июль 1992 г.). «Дефицит дистрофина вызывает летальную гипертрофию мышц у кошек». Журнал неврологических наук . 110 (1–2): 149–59. дои : 10.1016/0022-510x(92)90022-d . ПМИД 1506854 . S2CID 21156994 .
- ^ «Chugai In-Licenses Генная терапия Delandistrogene Moxeparvovec (SRP-9001) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна | Новости» . 16 декабря 2021 г.
- ^ Менделл Дж.Р., Сахенк З., Леман К., Нис С., Лоус Л.П., Миллер Н.Ф. и др. (сентябрь 2020 г.). «Оценка системной доставки микродистрофина rAAVrh74.MHCK7. у детей с мышечной дистрофией Дюшенна: нерандомизированное контролируемое исследование» . JAMA Неврология . 77 (9): 1122–1131. дои : 10.1001/jamaneurol.2020.1484 . ПМЦ 7296461 . ПМИД 32539076 .
- ^ «Деландистроген моксепарвовек – Рош/Сарепта Терапевтикс» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Садулет-Пуччо Х.М., Раджала М., Кункель Л.М. (ноябрь 1997 г.). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие посредством спиральных мотивов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12413–8. Бибкод : 1997PNAS...9412413S . дои : 10.1073/pnas.94.23.12413 . ПМК 24974 . ПМИД 9356463 .
- ^ Ан А.Х., Фринер К.А., Гуссони Э., Йошида М., Одзава Э., Кункель Л.М. (февраль 1996 г.). «Три гена человеческого синтрофина экспрессируются в различных тканях, имеют разные хромосомные местоположения и каждый связывается с дистрофином и его родственниками» . Журнал биологической химии . 271 (5): 2724–30. дои : 10.1074/jbc.271.5.2724 . ПМИД 8576247 .
- ^ Ян Б., Юнг Д., Рафаэль Дж.А., Чемберлен Дж.С., Кэмпбелл К.П. (март 1995 г.). «Идентификация связывания альфа-синтрофина с триплетом синтрофина, дистрофином и атрофином» . Журнал биологической химии . 270 (10): 4975–8. дои : 10.1074/jbc.270.10.4975 . ПМИД 7890602 .
- ^ Джи Ш., Мадхаван Р., Левинсон С.Р., Колдуэлл Дж.Х., Силок Р., Фрёнер С.С. (январь 1998 г.). «Взаимодействие натриевых каналов мышц и мозга с несколькими членами семейства синтрофинов, связанных с дистрофин-ассоциированными белками» . Журнал неврологии . 18 (1): 128–37. doi : 10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998 . ПМК 6793384 . ПМИД 9412493 .
- ^ Ан А.Х., Кункель Л.М. (февраль 1995 г.). «Синтрофин связывается с альтернативно сплайсированным экзоном дистрофина» . Журнал клеточной биологии . 128 (3): 363–71. дои : 10.1083/jcb.128.3.363 . ПМК 2120343 . ПМИД 7844150 .
- ^ Хан Р. (25 января 2011 г.). «Неандертальская примесь, пересмотр результатов после встряхивания приоров» . Откройте для себя журнал . Архивировано из оригинала 27 января 2013 года . Проверено 27 марта 2013 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Робертс Р.Г., Гарднер Р.Дж., Боброу М. (1994). «В поисках 1 из 2 400 000: обзор точечных мутаций гена дистрофина» . Человеческая мутация . 4 (1): 1–11. дои : 10.1002/humu.1380040102 . ПМИД 7951253 . S2CID 24596547 .
- Тинсли Дж. М., Блейк Д. Д., Зуэллиг Р. А., Дэвис К. Э. (август 1994 г.). «Усложнение белкового комплекса, связанного с дистрофином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (18): 8307–13. Бибкод : 1994PNAS...91.8307T . дои : 10.1073/pnas.91.18.8307 . ПМК 44595 . PMID 8078878 .
- Блейк DJ, Вейр А., Ньюи С.Э., Дэвис К.Э. (апрель 2002 г.). «Функция и генетика дистрофина и родственных дистрофину белков в мышцах» . Физиологические обзоры . 82 (2): 291–329. doi : 10.1152/physrev.00028.2001 . ПМИД 11917091 .
- Репер К., Грегори С.Л., Браун Н.Х. (ноябрь 2002 г.). «Спектраплакины»: гиганты цитоскелета с характеристиками семейств спектринов и плакинов» . Журнал клеточной науки . 115 (Часть 22): 4215–25. дои : 10.1242/jcs.00157 . hdl : 2440/41876 . ПМИД 12376554 .
- Мунтони Ф., Торелли С., Ферлини А. (декабрь 2003 г.). «Дистрофин и мутации: один ген, несколько белков, несколько фенотипов». «Ланцет». Неврология . 2 (12): 731–40. дои : 10.1016/S1474-4422(03)00585-4 . ПМИД 14636778 . S2CID 34532766 .
- Хэнгги Т., Фричи Дж. М. (июль 2006 г.). «Роль дистрофина и атрофина в сборке и функционировании гликопротеинового комплекса дистрофина в немышечных тканях» (PDF) . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (14): 1614–31. дои : 10.1007/s00018-005-5461-0 . ПМЦ 11136313 . ПМИД 16710609 . S2CID 8580596 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о дистрофинопатиях
- Дистрофин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- LOVD База данных мутаций : DMD , DMD (изменения всего экзона)
галерея PDB |
|---|
