ТННИ3

ТННИ3
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 1J1D, 1J1E, 1LXF, 1MXL, 1OZS, 2KGB, 2KRD, 2L1R, 2MZP, 4Y99
Идентификаторы
Псевдонимы	TNNI3 , CMD1FF, CMD2A, CMH7, RCM1, TNNC1, cTnI, тропонин I3, сердечный тип
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 191044 ; МГИ : 98783 ; Гомологен : 309 ; Генные карты : TNNI3 ; ОМА : TNNI3 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 19 (human) Band 19q13.42 Start 55,151,767 bp End 55,157,773 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 7 (mouse) Band 7 A1|7 2.61 cM Start 4,521,304 bp End 4,527,228 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in apex of heart myocardium of left ventricle right auricle right ventricle cardiac muscle tissue of right atrium vena cava right uterine tube gonad testicle muscle of thigh Top expressed in myocardium cardiac muscle tissue of left ventricle right ventricle interventricular septum atrium atrioventricular valve aortic valve endocardial cushion epithelium of stomach pyloric antrum More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function protein kinase binding protein binding troponin T binding calcium-dependent protein binding calcium channel inhibitor activity protein domain specific binding troponin C binding actin binding metal ion binding actin filament binding Cellular component troponin complex sarcomere cytosol cytoplasm contractile fiber myofibril cardiac myofibril cardiac Troponin complex Biological process ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis negative regulation of ATP-dependent activity vasculogenesis cardiac muscle contraction regulation of muscle contraction heart development muscle filament sliding heart contraction regulation of smooth muscle contraction striated muscle contraction regulation of systemic arterial blood pressure by ischemic conditions cellular calcium ion homeostasis skeletal muscle contraction regulation of cardiac muscle contraction by calcium ion signaling muscle contraction Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 7137 21954 Вместе ENSG00000129991 ENSMUSG00000035458 ЮниПрот P19429 Q6FGX2 P48787 RefSeq (мРНК) НМ_000363 НМ_009406 RefSeq (белок) НП_000354 НП_000354.4 НП_033432 Местоположение (UCSC) Чр 19: 55,15 – 55,16 Мб Chr 7: 4,52 – 4,53 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Тропонин I сердечной мышцы — белок , который у человека кодируется TNNI3 геном . Это тканеспецифичный подтип тропонина I , который, в свою очередь, является частью тропонинового комплекса .

Ген TNNI3 , кодирующий сердечный тропонин I (cTnI), расположен в положении 19q13.4 хромосомного генома человека. cTnI человека представляет собой белок массой 24 кДа, состоящий из 210 аминокислот с изоэлектрической точкой (pI) 9,87. cTnI экспрессируется исключительно в сердечной мышце взрослых.

Генная эволюция

Рисунок 1: Филогенетическое дерево получено в результате выравнивания аминокислотных последовательностей.

cTnI отличается от изоформ TnI скелетных мышц (медленного TnI и быстрого TnI), главным образом, благодаря уникальному N-концевому расширению. Аминокислотная последовательность cTnI сильно консервативна среди видов млекопитающих (рис. 1). С другой стороны, N-концевое продолжение cTnI имеет существенно различающуюся структуру у млекопитающих, амфибий и рыб.

Распределение тканей

TNNI3 экспрессируется как ген, специфичный для сердца. Раннее эмбриональное сердце экспрессирует исключительно TnI медленных скелетных мышц. cTnI начинает экспрессироваться в сердце мыши примерно на 10-й день эмбрионального развития, и его уровень постепенно увеличивается до половины общего количества TnI в сердечной мышце при рождении. cTnI полностью заменяет медленный TnI в сердце мыши примерно через 14 дней после рождения.

Структура белка

На основе in vitro Исследования структурно-функциональной взаимосвязи структуру cTnI можно разделить на шесть функциональных сегментов: а) специфическое для сердца N-концевое расширение (остаток 1–30), которого нет в быстром и медленном TnI; б) N-концевой участок (остаток 42–79), который связывает C-домен TnC; в) TnT-связывающий регион (остаток 80–136); г) ингибирующий пептид (остаток 128–147), взаимодействующий с TnC и актин-тропомиозином; д) переключающая или триггерная область (остаток 148–163), которая связывает N-домен TnC; и f) С-концевой мобильный домен (остаток 164–210), который связывает актин-тропомиозин и является наиболее консервативным сегментом, очень сходным среди изоформ и между видами. Определена частично кристаллическая структура тропонина человека.

Посттрансляционные модификации

1. Фосфорилирование: cTnI был первым саркомерным белком, который оказался субстратом PKA. Фосфорилирование cTnI по Ser ₂₃ /Ser ₂₄ при адренергической стимуляции усиливает расслабление сердечной мышцы, что имеет решающее значение для сердечной функции, особенно при быстром сердцебиении. В то время как PKA-фосфорилирование Ser ₂₃ /Ser ₂₄ снижает Ca миофиламента. ²⁺ чувствительность и увеличивает релаксацию, фосфорилирование Ser ₄₂ /Ser ₄₄ с помощью PKC увеличивает Ca ²⁺ чувствительность и уменьшает расслабление сердечной мышцы. Ser ₅ /Ser ₆ , Tyr ₂₆ , Thr ₃₁ , Ser ₃₉ , Thr ₅₁ , Ser ₇₇ , Thr ₇₈ , Thr ₁₂₉ , Thr ₁₄₃ и Ser ₁₅₀ также являются сайтами фосфорилирования в cTnI человека.
2. Модификация O-связанного GlcNAc: исследования изолированных кардиомиоцитов выявили повышенные уровни O-GlcNAcylation сердечных белков в сердцах с диабетической дисфункцией. Масс-спектрометрия идентифицировала Ser ₁₅₀ мышиного cTnI как сайт O-GlcNAcylation, что указывает на его потенциальную роль в регуляции сократимости миокарда.
3. Усечение С-конца: С-концевой сегмент является наиболее консервативной областью TnI. Как аллостерическая структура, регулируемая Ca ²⁺ в тропониновом комплексе, он связывает и стабилизирует положение тропомиозина при низком уровне кальция. ²⁺ состояние участие в ингибировании актомиозиновой АТФазы. Делеция 19 С-концевых аминокислот была обнаружена при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда в перфузированных по Лангендорфу сердцах крыс. Это также наблюдалось при оглушении миокарда у пациентов с коронарным шунтированием. Сверхэкспрессия C-концевого укороченного сердечного TnI (cTnI _1-192 ) в сердце трансгенных мышей приводила к фенотипу оглушения миокарда с систолической и диастолической дисфункцией. Замена интактного cTnI на cTnT _1-192 в миофибриллах и кардиомиоцитах не влияла на развитие максимального напряжения, но снижала скорость восстановления и расслабления силы.
4. Рестриктивное усечение N-конца: N-концевое удлинение cTnI, состоящее примерно из 30 аминокислот, представляет собой структуру, специфичную для сердца взрослого человека. N-концевое удлинение содержит сайты фосфорилирования PKA Ser ₂₃ /Ser ₂₄ и играет роль в модуляции общей молекулярной конформации и функции cTnI. Рестриктивное N-концевое усечение cTnI происходит на низких уровнях в нормальных сердцах всех исследованных видов позвоночных, включая человека, и значительно усиливается при адаптации к гемодинамическому стрессу. и _{G s α вызвала недостаточность сердца у мышей.} недостаточность В отличие от вредного усечения С-конца, рестриктивное усечение N-конца cTnI, избирательно удаляющее специфическое для сердца взрослого расширение, образует регуляторный механизм адаптации сердца к физиологическим и патологическим стрессовым условиям.

Патологические мутации

Было обнаружено, что множественные мутации cTnI вызывают кардиомиопатии. Мутации cTnI составляют примерно 5% случаев семейной гипертрофической кардиомиопатии, и на сегодняшний день охарактеризовано более 20 миопатических мутаций cTnI.

Клинические последствия

Период полураспада cTnI во взрослых кардиомиоцитах оценивается примерно в 3,2 дня, и в цитоплазме имеется пул несобранного сердечного TnI. Сердечный TnI экспрессируется исключительно в миокарде и, таким образом, является высокоспецифичным диагностическим маркером повреждений сердечной мышцы, а cTnI повсеместно используется в качестве индикатора инфаркта миокарда. Повышенный уровень cTnI в сыворотке также независимо предсказывает плохой прогноз для пациентов в критическом состоянии при отсутствии острого коронарного синдрома.

Дальнейшее чтение

• Ни С.Й. (2002). «Сердечный тропонин I: биомаркер для обнаружения и стратификации риска незначительного повреждения миокарда». Клиническая лаборатория . 47 (9–10): 483–92. ПМИД   11596911 .
• Ханкелер Н.М., Куллман Дж., Мерфи А.М. (ноябрь 1991 г.). «Экспрессия изоформы тропонина I в сердце человека» . Исследование кровообращения . 69 (5): 1409–14. дои : 10.1161/01.res.69.5.1409 . ПМИД   1934363 .
• МакГеох С., Бартон П.Дж., Валлинс В.Дж., Бхавсар П., Сперр Н.К. (ноябрь 1991 г.). «Локус сердечного тропонина I человека: отнесение к хромосоме 19p13.2-19q13.2». Генетика человека . 88 (1): 101–4. дои : 10.1007/BF00204938 . ПМИД   1959915 . S2CID   5850640 .
• Валлинс В.Дж., Брэнд Нью-Джерси, Дабхаде Н., Батлер-Браун Дж., Якуб М.Х., Бартон П.Дж. (сентябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование сердечного тропонина I человека с помощью полимеразной цепной реакции» . Письма ФЭБС . 270 (1–2): 57–61. дои : 10.1016/0014-5793(90)81234-F . ПМИД   2226790 . S2CID   41606318 .
• Миттманн К., Жаке К., Хейлмейер Л.М. (октябрь 1990 г.). «Общий мотив двух соседних фосфосеринов в сердечном тропонине I быка, кролика и человека» . Письма ФЭБС . 273 (1–2): 41–5. дои : 10.1016/0014-5793(90)81046-Q . ПМИД   2226863 . S2CID   85405610 .
• Ноланд Т.А., Рейнор Р.Л., Куо Дж.Ф. (декабрь 1989 г.). «Идентификация участков, фосфорилированных в бычьем сердечном тропонине I и тропонине Т протеинкиназой С, и сравнительная субстратная активность синтетических пептидов, содержащих сайты фосфорилирования» . Журнал биологической химии . 264 (34): 20778–85. дои : 10.1016/S0021-9258(19)47130-5 . ПМИД   2584239 .
• Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД   8125298 .
• Армор К.Л., Харрис В.Дж., Tempest PR (сентябрь 1993 г.). «Клонирование и экспрессия в Escherichia coli кДНК, кодирующей сердечный тропонин I человека». Джин . 131 (2): 287–92. дои : 10.1016/0378-1119(93)90308-П . ПМИД   8406024 .
• Бхавсар П.К., Бранд, Нью-Джерси, Якуб М.Х., Бартон П.Дж. (июль 1996 г.). «Выделение и характеристика гена сердечного тропонина I человека (TNNI3)». Геномика . 35 (1): 11–23. дои : 10.1006/geno.1996.0317 . ПМИД   8661099 .
• Джидема Н.М., Ноланд Т.А., Рейнор Р.Л., Блоб Г.К., Фаббро Д., Казанец М.Г., Блумберг П.М., Ханнун Ю.А., Куо Дж.Ф. (сентябрь 1996 г.). «Специфичность фосфорилирования изоферментов протеинкиназы C для бычьего сердечного тропонина I и тропонина Т и участков внутри этих белков и регуляция свойств миофиламентов» . Журнал биологической химии . 271 (38): 23277–83. дои : 10.1074/jbc.271.38.23277 . ПМИД   8798526 . S2CID   43915534 .
• Такеда С., Кобаяши Т., Танигучи Х., Хаяси Х., Маэда Ю. (июнь 1997 г.). «Структурные и функциональные домены тропонинового комплекса, выявленные при ограниченном пищеварении» . Европейский журнал биохимии . 246 (3): 611–7. дои : 10.1111/j.1432-1033.1997.00611.x . ПМИД   9219516 .
• Кин Н.Е., Квирк П.Г., Гао Ю., Патчелл В.Б., Перри С.В., Левин Б.А. (сентябрь 1997 г.). «Упорядоченное фосфорилирование сердечного тропонина I цАМФ-зависимой протеинкиназой - структурные последствия и функциональные последствия» . Европейский журнал биохимии . 248 (2): 329–37. дои : 10.1111/j.1432-1033.1997.00329.x . ПМИД   9346285 .
• Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД   9373149 .
• Васильев Д.Г., Такеда С., Вакацуки С., Маэда К., Маэда Й. (апрель 1998 г.). «Кристаллическая структура тропонина C в комплексе с фрагментом тропонина I при разрешении 2,3-А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (9): 4847–52. дои : 10.1073/pnas.95.9.4847 . ЧВК   20176 . ПМИД   9560191 .
• Бартон П.Дж., Каллен М.Е., Таунсенд П.Дж., Брэнд Нью-Джерси, Маллен А.Дж., Норман Д.А., Бхавсар П.К., Якуб М.Х. (апрель 1999 г.). «Тесная физическая связь генов тропонина человека: организация, последовательность и экспрессия локуса, кодирующего сердечный тропонин I и медленный скелетный тропонин Т». Геномика . 57 (1): 102–9. дои : 10.1006/geno.1998.5702 . ПМИД   10191089 .
• Ли М.Х., Спиракопулос Л., Сайкс Б.Д. (июнь 1999 г.). «Связывание сердечного тропонина-I147-163 вызывает структурное открытие сердечного тропонина-C человека». Биохимия . 38 (26): 8289–98. дои : 10.1021/bi9901679 . ПМИД   10387074 .
• Редвуд С., Ломанн К., Бинг В., Эспозито Г.М., Эллиотт К., Абдулраззак Х., Нотт А., Перселл И., Марстон С., Уоткинс Х. (июнь 2000 г.). «Исследование укороченного сердечного тропонина Т, вызывающего семейную гипертрофическую кардиомиопатию: регуляторные свойства Ca (2+) восстановленных тонких филаментов зависят от соотношения мутантного белка к белку дикого типа» . Исследование кровообращения . 86 (11): 1146–52. дои : 10.1161/01.res.86.11.1146 . ПМИД   10850966 .
• Уорд Д.Г., Эштон П.Р., Трейер HR, Трейер IP (январь 2001 г.). «Дополнительные сайты фосфорилирования PKA в сердечном тропонине I человека» . Европейский журнал биохимии . 268 (1): 179–85. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.01871.x . ПМИД   11121119 .

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW об обзоре семейной гипертрофической кардиомиопатии