✖


Jump to content

КИФ1А

КИФ1А
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы KIF1A , ATSV, C2orf20, HSN2C, MRD9, SPG30, UNC104, член семейства кинезинов 1А
Внешние идентификаторы Опустить : 601255 ; МГИ : 108391 ; Гомологен : 99729 ; Генные карты : KIF1A ; ОМА : KIF1A – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

547

16560

Вместе

ENSG00000130294

ENSMUSG00000014602

ЮниПрот

Q12756

P33173

RefSeq (мРНК)

НМ_001244008
НМ_004321
НМ_001320705
НМ_001330289
НМ_001330290

НМ_001110315
НМ_001294149
НМ_001294150
НМ_008440
НМ_001368847

RefSeq (белок)

НП_001230937
НП_001307634
НП_001317218
НП_001317219
НП_004312

н/д

Местоположение (UCSC) Chr 2: 240,71 – 240,82 Мб Чр 1: 92,94 – 93,03 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Кинезинподобный белок KIF1A , также известный как аксональный транспортер синаптических везикул или мотор KIF1A на основе микротрубочек , представляет собой белок , который у человека кодируется KIF1A геном . [5] [6] [7]

KIF1A является нейрон-специфичным членом семейства кинезина-3 и представляет собой микротрубочку плюс направленный на конец моторный белок, участвующий в антероградном транспорте везикул и органелл на большие расстояния. Подобно другим белкам -кинезинам , KIF1A использует химическую энергию, выделяемую в результате гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ), для создания механической силы, позволяя ему «ходить» по нитям микротрубочек и транспортировать груз от тела нейронной клетки к ее периферии. Функция KIF1A, играющая важную роль в мозге, необходима для физиологических процессов, таких как выживание нейронов и высшая функция мозга. [8]

История

[ редактировать ]

KIF1A был первоначально обнаружен у C. elegans как UNC-104 в 1991 году как возможный новый паралог кинезина, действующий как двигатель в нервной системе. [9] В 1995 году человеческий KIF1A был впервые идентифицирован как мономерный глобулярный моторный белок, который, как было показано в то время, обладал самой быстрой антероградной двигательной активностью. Также было обнаружено, что KIF1A обильно экспрессируется в нейронах, что указывает на его роль в аксонах как мотора аксонального транспорта. [10] Для дальнейшего выяснения функции KIF1A были проведены исследования in vivo на мышах. У мышей, нокаутных по KIF1A, наблюдался дефицит транспорта синаптических везикул и ранняя смерть вскоре после рождения, что указывает на критическую роль KIF1A в жизнеспособности нейронов и транспортировке предшественников синаптических везикул. [11]

В 1999 году новая модель подвижности KIF1A, в отличие от широко распространенной димерной двуглавой «модели ходьбы», показала, что KIF1A может процессивно перемещаться по микротрубочкам в виде мономера в экспериментах с одной молекулой. [12] По мере того как разгорались дебаты о том, функционирует ли KIF1A как мономер или димер, дальнейшие исследования в области крио-ЭМ определили структуру KIF1A и идентифицировали K-петлю, вставку из 12 аминокислот в области L12, которая, как предполагается, увеличивает сродство KIF1A к микротрубочки. [13] В других попытках раскрыть функцию важных структур KIF1A сообщалось, что связывание домена гомологии плекстрина (PH) KIF1A с липидами (PtdIns(4,5)P2) необходимо и достаточно для связывания и транспортировки везикул. Дальнейшие исследования того, как липидный субдомен PtdIns(4,5)P2 облегчает везикулярный транспорт KIF1A, привели к идее, что этот мембранный субдомен может вызывать кластеризацию или димеризацию мономеров KIF1A, что затем активирует двигательную активность. [14] Продолжая дискуссию о мономере и димере KIF1A, предположение о том, что KIF1A функционирует как мономерный мотор, было подвергнуто сомнению с помощью механизма, аналогичного тому, который обнаружен в обычном кинезине. Затем было высказано предположение, что KIF1A может димеризоваться, действуя как двуглавый мотор, и что подвижность может регулироваться посредством моторной димеризации, что привело к выводу, что KIF1A является мономерным в неактивном состоянии и димерным в активном состоянии. [15] Что касается того, где сейчас ведутся дебаты, более поздние исследования показали, что KIF1A является димерным как в активном, так и в неактивном состояниях, и что вместо этого двигательная активность регулируется посредством аутоингибирования. [16]

Функция

[ редактировать ]

KIF1A принадлежит к подсемейству кинезина-3 и характеризуется очень высокой скоростью связывания микротрубочек и способностью перемещаться дальше и быстрее по микротрубочкам по сравнению с другими группами семейства кинезинов. [17] Имея длину пробега порядка 10 мкм, что почти в 10 раз больше, чем у хорошо изученного мотора кинезина-1, KIF1A несет разнообразный набор грузов, который должен быть доставлен точным пространственно-временным образом, чтобы обеспечить правильную функцию и жизнеспособность нейронов. [17] Поскольку KIF1A преимущественно экспрессируется в нейронах головного мозга, а низкие уровни наблюдаются в тканях сердца, семенников, поджелудочной железы, надпочечников и гипофиза, он играет решающую роль в аксонах (от тела клетки до окончания аксона) и дендритах. тело клетки к дендритам) транспорт груза. [18] [19]

Основная функция KIF1A — транспортировка на большие расстояния мембранных грузов, таких как предшественники синаптических везикул (SVP) и везикулы с плотным ядром (DCV), которые необходимы для поддержания и жизнеспособности нейронов. [9] [20] KIF1A является одним из многих моторов, которые помогают осуществлять транспорт органелл внутри клетки посредством аксонального антероградного транспорта грузов и, как показано, переносят груз, содержащий белки SV, такие как синаптофизин, синаптотагмин и Rab3A, которые необходимы для биогенеза SV и мембраны. слияние. [9] Другой основной ролью KIF1A является аксональный транспорт DCV к соответствующим субклеточным сайтам, которые синтезируются в теле клетки, а затем транспортируются KIF1A к местам пре- и постсинаптического высвобождения. DCV играют важную роль в транспортировке, обработке и секреции нейропептидных грузов, которые опосредуют ряд биологических процессов, таких как развитие нейронов, выживание, обучение и память, что делает роль KIF1A в отношении DCV абсолютно важной для нормальных нейронов. функция. [20] Кроме того, KIF1A важен для функции и выживания сенсорных нейронов, транспортируя рецептор нейротрофина TrkA, критически участвующий в сигнальном пути NGF/TrkA/Ras/PI3K, который играет роль в ощущении боли. [21]

Структура

[ редактировать ]

У H. sapiens KIF1A представляет собой моторный белок, состоящий из 1791 аминокислоты в длину. Как и другие кинезины, структура KIF1A состоит из шейки, хвоста и моторного домена. На N-конце находится моторный домен, за которым следует шейная катушка (NC). Далее следует серия спиральных спиралей (CC) и домена, связанного с вилкой (FHA), в следующем порядке: CC1, домен FHA, CC2 и CC3. Затем С-конец заканчивается доменом гомологии плекстрина (PH), который связывается с грузом. Уникальностью KIF1A является его K-петля, организация области шеи и домен FHA, расположенный в хвосте. [16]

Двигательная область

[ редактировать ]

Моторный домен, состоящий из глобулярного каталитического ядра и шейного линкера, расположен на N-конце молекулы и сочетает в себе связывание микротрубочек и активность АТФазы для питания плюс-концов микротрубочек. [22] [23] Каталитическое ядро ​​содержит реакционный центр АТФазы и поверхность связывания микротрубочек, в то время как шейный линкер выполняет функцию соединения каталитического ядра с оставшейся молекулой. [23] Внутри моторного домена находится слой β-листов, расположенный между двумя слоями α-спиралей. В N-концевой половине каталитического ядра находится каталитический центр гидролиза АТФ и фосфатсвязывающая петля (P-петля), которая образует нуклеотидсвязывающий карман на вершине каталитического ядра. [23] На С-конце каталитического ядра расположены пять структурных элементов (петля L11, спираль α4, петля L12, спираль α5, петля L13), которые составляют область, называемую переключателем II, которая отвечает за формирование поверхности связывания микротрубочек. [23] Комбинированные функции переключателя II и шейного соединителя вместе выполняют механическую работу. Переключатель I, связующее звено между P-петлей и переключателем II, катализирует гидролиз АТФ и меняет конформацию в зависимости от состояния нуклеотидов нуклеотидсвязывающего кармана. [23] Эти конформационные изменения сопровождаются перегруппировкой солевых мостиков между переключателем I и переключателем II, что приводит к более крупномасштабным изменениям положения и конформационным изменениям в переключателе II. [23] В целом, переключатель I связывает химическое состояние реакционного центра с поверхностью связывания микротрубочек переключателя II. [23]

KIF1A использует цикл гидролиза АТФ, который связан с конформационными изменениями в двигательном и шейном доменах, для преобразования химической энергии в механическую работу, что позволяет двигателю двигаться вперед. В результате обмена АТФ на протяжении всего цикла аффинность связывания микротрубочек моторных доменов изменяется, что позволяет совершать ходьбу «рука за рукой», наблюдаемую при большей части подвижности кинезинов. [22]

Области хвоста и шеи

[ редактировать ]

Внутри хвостовой области находится несколько коротких спиральных спиралей и множество доменов белково-липидного взаимодействия, которые помогают связывать грузы и регуляторы. Эти спиральные катушки опосредуют, а иногда и мешают моторной димеризации. [22] Что касается организации области шеи, то она состоит из спирали и β-листа. Было показано, что шейная катушка, α-спиральная область, помогает димеризовать моторные домены и может эффективно димеризоваться сама по себе. [22] [24] Шейный линкер используется для соединения моторного домена с грузом и головками партнеров-кинезинов. [23] Эти элементы работают вместе, поскольку шейная катушка связывает конформационные изменения моторного домена, регулируемые гидролизом АТФ, с шейным линкером, который управляет механизмом ходьбы «рука над рукой» KIF1A. [24]

К-петля

[ редактировать ]

KIF1A также обладает участком из 12 остатков лизина, известным как K-петля, расположенным в петле 12 моторного домена, который отвечает за большую часть характерного поведения KIF1A, особенно за его подвижность и регуляцию. [22] Было показано, что взаимодействие между положительно заряженной, богатой лизином поверхностью и отрицательно заряженным, богатым глутаматом (E-крючком) С-концевым хвостом β-тубулина увеличивает аффинность KIF1A к микротрубочкам. [12] [22] Хотя наблюдается увеличение сродства к микротрубочкам, увеличение процессивности KIF1A не связано непосредственно с K-петлей. Скорее, повышенная скорость связывания микротрубочек благодаря K-петле позволяет множеству сайтов KIF1A (остаткам в петлях L2, L7, L8, L11, L12 и спиралях α4 и α6) взаимодействовать с поверхностью микротрубочек. [22] Эти взаимодействия увеличивают сродство, что, в свою очередь, увеличивает процессивность димерного KIF1A. K-петля также необходима нескольким белкам, связанным с микротрубочками (MAP), таким как септин-9 и MAP9, для оказания воздействия на KIF1A. [19] [25] Кроме того, K-петля облегчает взаимодействие KIF1A между положительно заряженной, богатой лизином областью и отрицательно заряженными полиглутамилированными C-концевыми хвостами нейронального тубулина. [19]

Домен PH и FHA

[ редактировать ]

Домен гомологии плекстрина (PH) KIF1A, расположенный в хвостовой области, функционирует для связывания грузовых везикул посредством взаимодействия с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PtdIns(4,5)P2). [22] Домен, связанный с вилкой (FHA), небольшой белковый модуль, расположенный среди спиральных спиралей в хвостовом домене, играет структурную роль и функционирует, опосредуя специфические взаимодействия грузов посредством белок-белковых взаимодействий и распознавания эпитопа фосфотреонина. [22]

Регулирование

[ редактировать ]

KIF1A имеет множество механизмов для регуляции активации, деактивации, сохранения энергии и специфического контроля направленной двигательной активности. Эти механизмы включают аутоингибирование, связывание груза, Rab GTPases, белковые взаимодействия.

Аутоторможение

[ редактировать ]

KIF1A существует в двух формах: расширенном активном состоянии и свернутом неактивном состоянии. В неактивном состоянии он принимает компактную форму со сложенным хвостом, чтобы предотвратить скопление микротрубочек и ненужную трату энергии, которые затем можно расширить в активном состоянии. [22] Хотя особенности, лежащие в основе причин и регуляции аутоингибирования KIF1A, требуют дальнейшего изучения, в настоящее время существуют две модели, объясняющие этот процесс. Модель переключения мономер-димер утверждает, что внутримолекулярные взаимодействия в области шеи и хвоста удерживают моторы кинезина-3 в неактивном мономерном состоянии. [22] При активации двигатели димеризуются в результате взаимодействия между областями катушек хвоста и шеи. Альтернативно, в модели хвостового блока моторы действуют как стабильные димеры и инактивируются хвостовой областью, взаимодействующей с моторным или шейным доменом. Было высказано предположение, что аутоингибированное состояние KIF1A включает CC2 и домен FHA, где CC2 сворачивается для взаимодействия с доменом FHA и вызывает нарушение двигательной активности. [22] Это состояние аутоингибирования устраняется за счет связывания груза, фосфорилирования или других регуляторных механизмов. [16] Поскольку недавние исследования показали, что KIF1A является димерным как в активном, так и в неактивном состояниях, модель хвостового блока с большей готовностью принимается для объяснения процесса аутоингибирования. Благодаря этим предложенным моделям можно лучше понять механизм автоингибирования; однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить и раскрыть специфику этого процесса у KIF1A.

Обвязка груза

[ редактировать ]

Автоингибированный или неактивный KIF1A можно активировать от привязки груза непосредственно к двигателю. Часто белки-адаптеры груза используются для опосредования двигательной активации и рекрутирования груза. [22] В UNC-104, гомологе C. elegans KIF1A, связывание адаптерных белков, таких как UNC-16 (JIP3), DNC-1 (DCTN-1/Glued) и SYD-2 (Liprin-α), с UNC -104 приводят к перемещению мотора в различные субклеточные области нейрональных клеток. [22] Эти наблюдения позволяют предположить, что адаптеры могут использовать UNC-104/KIF1A для перевозки своего груза и управления транспортом. [22] Кроме того, исследования показали, что LIN-2 (CASK) и SYD-2 положительно регулируют UNC-104, увеличивая его скорость. LIN-2 также увеличивает длину пробега и, как предполагается, является активатором UNC-104. [22]

Раб-ГТФазы

[ редактировать ]

Известно, что Rab-ГТФазы опосредуют локализацию везикул за счет регуляции GEF и GAP, которые изменяют его нуклеотидное состояние (GTP или GDP). [22] Известно, что KIF1A транспортирует везикулы, покрытые Rab3, в аксон. Rab3 функционирует как белок синаптических везикул, который контролирует экзоцитоз синаптических везикул. [22] Исследования показали, что GEF для Rab3, DENN/MAD, связывается с Rab3 и хвостовым доменом KIF1A, опосредуя транспорт мотора к окончанию аксона. [22]

Другие белковые взаимодействия

[ редактировать ]

Белки, ассоциированные с микротрубочками (MAP), опосредуют кинетику сборки и разборки микротрубочек и регулируют взаимодействие моторов с микротрубочками. [22] Некоторые MAP являются известными регуляторами KIF1A. И тау, и MAP2, и MAP7 действуют как общий ингибитор KIF1A, предотвращая его доступ к решетке микротрубочек. [25] Три MAP, которые локализуются внутри дендритов, даблкортин (DCX), даблкортин-подобная киназа-1 (DCLK1) и MAP9, регулируют активность моторных белков в более широком смысле путем дифференцированного доступа к нитям микротрубочек. В частности, DCX, DCLK1 и MAP9 обеспечивают доступ KIF1A к микротрубочкам, тем самым обеспечивая «MAP-код» регуляции кинезина в нейронах. [25] Показано, что DCLK1 опосредует транспорт KIF1A связывания DCV с микротрубочками в дендритах. [22] Известно, что MAP9 облегчает транслокацию KIF1A. [25] Кроме того, было показано, что септин, связанный с микротрубочками (SEPT9), который локализуется специфически в дендритах, усиливает подвижность кинезина-3 далее в дендриты нейронов посредством распознавания K-петли. [19]

Посттрансляционные модификации тубулина

[ редактировать ]

Другая форма регуляции KIF1A осуществляется посредством посттрансляционных модификаций тубулина (PTM), которые обычно происходят на C-концевых хвостах дорожек микротрубочек. [26] Эти молекулярные «сигналы движения» включают полиглутамилирование C-концевого хвоста и помогают направлять доставку моторного груза KIF1A посредством взаимодействия между K-петлей KIF1A и C-концевыми хвостами микротрубочек. Исследования показали, что полиглутамилирование С-концевого хвоста тубулина регулирует KIF1A за счет уменьшения пауз KIF1A, а также длины пробега, что указывает на механизм, который опосредует поведение и подвижность KIF1A. [26] Кроме того, сообщалось, что полиглутамилирование α-тубулина действует как сигнал молекулярного движения для грузового транспорта KIF1A, направляя мотор к его правильному месту назначения, тем самым обеспечивая непрерывную синаптическую передачу. [27]

Патология

[ редактировать ]

KIF1A-опосредованный антероградный аксональный транспорт имеет решающее значение для развития и поддержания нервной системы. Поскольку KIF1A функционирует для транспортировки предшественников синаптических везикул (SVP) и везикул с плотным ядром (DCV) вдоль нейронов, дефекты в этом моторном белке могут привести к неправильной доставке груза и привести к ухудшению состояния нейрональных клеток, что может привести к патологиям. Исследования, проведенные с UNC-104, показали, что мутанты UNC-104 с потерей функции не способны должным образом транспортировать SVP к синапсам, что приводит к аномальному накоплению SV в телах клеток и дендритах. [28] Другие исследования показали, что низкие уровни SVP у мышей из-за нарушения транспорта, опосредованного KIF1A, вредны для развития и выживания. У мышей с гомозиготной инактивацией KIF1A наблюдались серьезные двигательные и сенсорные нарушения; большинство умерло в течение 24 часов после рождения, и все умерли в течение 72 часов. [11] У гомозиготных мышей также наблюдались сниженные уровни SVP, а также значительная нейродегенерация и смерть. [11] DCV также необходимы для правильного функционирования нейронов, поскольку они содержат белки, такие как BDNF, которые необходимы для выживания. [20] BDNF тесно связан с KIF1A и может объяснить клиническую картину фенотипа нокдауна KIF1A. [29] Потеря KIF1A-опосредованного транспорта BDNF приводит к снижению синаптогенеза и улучшению обучения, тогда как усиление KIF1A приводит к образованию пресинаптических кнопок. [30]

В 2011 году было обнаружено, что первые ассоциированные с заболеванием аллели KIF1A связаны с наследственной спастической параплегией (HSP), заболеванием, характеризующимся аномальной походкой и спастичностью нижних конечностей. [31] С использованием секвенирования всего экзома и картирования гомозиготности исследования обнаружили причинную мутацию в моторном домене KIF1A, которая привела к поведению, характерному для HSP. [31] Дополнительные исследования показали, что миссенс-мутации de novo в KIF1A влияют на функцию белка в системах клеточных культур, что предполагает патогенность. Об этих же мутациях также сообщалось у пациентов с умственной отсталостью и аутизмом, что позволяет предположить, что гетерозиготное нарушение KIF1A может быть связано с несиндромальной умственной отсталостью (NID). [32] Исследования наследственной сенсорной и автономной невропатии типа II (HSAN II), редкого аутосомно-рецессивного заболевания, характеризующегося дегенерацией периферических нервов, приводящей к тяжелой дистальной сенсорной потере, показали, что мутации KIF1A в альтернативно сплайсированном экзоне являются редкой причиной HSAN II. [33] В совокупности эти исследования, опубликованные в 2011 году, сообщают о взаимосвязи между KIF1A и наследственными заболеваниями человека. В отличие от сообщений о мутациях KIF1A, приводящих к потере функционального поведения и снижению антероградного аксонального транспорта, недавнее исследование показало, что некоторые мутации KIF1A приводят к гиперактивности мотора KIF1A и усилению аксонального транспорта SVP, что также может быть патологическим. [28] Кроме того, самые последние данные показывают, что варианты KIF1A, большинство из которых расположены в моторном домене, приводят к дефектам транспорта белка, таким как снижение связывания микротрубочек, снижение скорости и процессивности, а также увеличение неподвижного строгого связывания микротрубочек. [34]  

Клиническое значение

[ редактировать ]

С KIF1A связаны различные заболевания и расстройства, включая KIF1A-ассоциированное неврологическое расстройство (KAND), наследственную спастическую параплегию и атаксию . Эти расстройства в первую очередь поражают нервную систему и имеют разнообразный набор клинических проявлений.

KIF1A-ассоциированное неврологическое расстройство

[ редактировать ]

KAND — нейродегенеративное заболевание, вызванное одной или несколькими вариациями (мутациями) гена KIF1A, которое может привести к целому ряду симптомов, таких как задержка нервного развития , умственная отсталость , аутизм , микроцефалия , прогрессирующая спастическая параплегия, периферическая невропатия , атрофия зрительного нерва, церебральная и мозжечковая атрофия, судороги . [34] [35] KAND был диагностирован у более чем 200 пациентов во всем мире, причем подавляющее большинство из них — дети, вероятно, по той причине, что достижения в области генетического тестирования только недавно стали более доступными. На данный момент идентифицировано 119 различных вариантов, но вполне вероятно, что еще предстоит открыть множество вариантов. [35] В зависимости от типа возникающей вариации и места ее расположения в гене у пациентов с KAND наблюдается широкий спектр симптомов, прогрессирования и тяжести заболевания. [35] KAND может наследоваться по аутосомно-рецессивному или доминантному типу и характеризуется как расстройство спектра с диапазоном симптомов от легких до опасных для жизни. [35] Поскольку существует множество мутаций, вызывающих KAND, преимущественно гетерозиготных миссенс-мутаций в моторном домене KIF1A, диагностика этого заболевания затруднена. [34] Стремясь расширить понимание фенотипического спектра вариантов KIF1A, исследователи обнаружили новые варианты KIF1A de novo у пациентов с синдромом Ретта (RTT) и тяжелыми нарушениями развития нервной системы, которые имеют общие клинические особенности, схожие с KAND. [36] Анализы скольжения микротрубочек и анализы накопления кончиков нейритов показали, что эти новые варианты KIF1A снижают скорость KIF1A и связывание микротрубочек, а также уменьшают способность моторного домена KIF1A накапливаться вдоль нейритов. Результаты этого исследования расширили фенотипические характеристики, наблюдаемые у людей KAND с вариантами KIF1A в двигательной области, поскольку общие клинические особенности наблюдались и у людей с RTT. [36] Кроме того, недавно была разработана первая шкала тяжести заболевания для KAND, при этом тяжесть заболевания тесно связана с вариантами, которые встречаются в областях белка, участвующих в связывании АТФ и микротрубочек, точнее, в P-петле, переключателе I и переключателе II. [34] Наиболее тяжелые проявления KAND наблюдаются при мутациях в моторном домене KIF1A, обычно возникающих de novo, а менее тяжелые вариации наблюдаются в области ножки KIF1A и обычно наследуются. [34]

Согласно недавним исследованиям, варианты KIF1A демонстрируют такие дефекты, как снижение связывания микротрубочек (МТ), снижение скорости и процессивности, а также повышенное неподвижное строгое связывание МТ, все из которых могут способствовать появлению признаков и симптомов, наблюдаемых у пациентов с KAND. [35] Благодаря текущему исследованию естественной истории и установленной эвристической шкале тяжести KAND, исследовательские усилия продвигаются к выяснению неизвестных особенностей расстройства и продвигаются вперед в поиске лечения. Поскольку KAND можно точно диагностировать только с помощью генетического тестирования, а его симптомы схожи с церебральным параличом (ДЦП), многим пациентам изначально ставят неверный диагноз. Совпадение между CP и KAND в сочетании с непомерно высокой стоимостью генетического тестирования приводит к убеждению, что большинству пациентов с KAND еще не поставлен правильный диагноз, что приводит к значительно недопредставленному количеству зарегистрированных случаев.

Общество и культура

[ редактировать ]

KIF1A.org, некоммерческая организация, призванная помогать пострадавшим от KAND и финансировать исследования по поиску лекарства, была основана Люком Розеном и Салли Джексон. [37] В 2020 году KIF1A.org был выбран для присоединения к проекту Rare As One, запущенному Инициативой Чана Цукерберга (CZI). [38] Инициатором этих доклинических исследований по поиску лечения KAND является доктор Венди Чанг , доктор медицинских наук, которая возглавляет программу KIF1A в Колумбийском университете, руководит исследованием естественной истории KIF1A и играет огромную роль в поддержке сообщества KAND и организация.

7 апреля 2020 года первой части фильма «Ген: интимная история» на канале PBS состоялась премьера — документального фильма Кена Бернса , основанного на одноименной книге Сиддхартхи Мукерджи. [37] В документальном фильме основное внимание уделяется усилиям Розена и Джексона, KIF1A.org и исследователей по поиску лечения пациентов с KAND. [37]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000130294 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000014602 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтрез: член семейства кинезинов 1А» .
  6. ^ Окада Ю., Ямадзаки Х., Секине-Айзава Ю., Хирокава Н. (июнь 1995 г.). «Нейрон-специфический белок суперсемейства кинезинов KIF1A является уникальным мономерным двигателем антероградного аксонального транспорта предшественников синаптических везикул» . Клетка . 81 (5): 769–80. дои : 10.1016/0092-8674(95)90538-3 . ПМИД   7539720 . S2CID   16772001 .
  7. ^ Келлер, член парламента, Зейфрид Б.А., Рабин Б.А., Шанс П.Ф. (март 1999 г.). «Картирование связанного с кинезином гена ATSV с хромосомой 2q37». Хм. Жене . 104 (3): 254–6. дои : 10.1007/s004390050944 . ПМИД   10323250 . S2CID   10375316 .
  8. ^ Сиддики Н., Штраубе А. (июль 2017 г.). «Внутриклеточный транспорт грузов с помощью двигателей кинезин-3» (PDF) . Биохимия. Биохимия . 82 (7): 803–815. дои : 10.1134/S0006297917070057 . ПМЦ   7612238 . ПМИД   28918744 . S2CID   20811770 .
  9. ^ Jump up to: а б с Холл Д.Х., Хеджкок Э.М. (май 1991 г.). «Связанный с кинезином ген unc-104 необходим для аксонального транспорта синаптических везикул у C. elegans». Клетка . 65 (5): 837–47. дои : 10.1016/0092-8674(91)90391-Б . ПМИД   1710172 . S2CID   11532651 .
  10. ^ Окада Ю., Ямадзаки Х., Секине-Айзава Ю., Хирокава Н. (июнь 1995 г.). «Нейрон-специфический белок суперсемейства кинезинов KIF1A является уникальным мономерным двигателем антероградного аксонального транспорта предшественников синаптических везикул» . Клетка . 81 (5): 769–80. дои : 10.1016/0092-8674(95)90538-3 . ПМИД   7539720 .
  11. ^ Jump up to: а б с Ёнекава Ю., Харада А., Окада Ю., Фунакоши Т., Канаи Ю., Такей Ю. и др. (апрель 1998 г.). «Дефект транспорта предшественников синаптических пузырьков и гибель нейрональных клеток у мышей с дефицитом моторного белка KIF1A» . Журнал клеточной биологии . 141 (2): 431–41. дои : 10.1083/jcb.141.2.431 . ПМК   2148442 . ПМИД   9548721 .
  12. ^ Jump up to: а б Окада Ю., Хирокава Н. (февраль 1999 г.). «Процессивный одноголовый мотор: белок суперсемейства кинезинов KIF1A». Наука . 283 (5405): 1152–7. Бибкод : 1999Sci...283.1152O . дои : 10.1126/science.283.5405.1152 . ПМИД   10024239 .
  13. ^ Киккава М., Окада Ю., Хирокава Н. (январь 2000 г.). «15 Разрешающая модель мономерного кинезинового мотора KIF1A» . Клетка . 100 (2): 241–52. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81562-7 . ПМИД   10660047 .
  14. ^ Клопфенштайн Д.Р., Томишиге М., Стурман Н., Вейл Р.Д. (май 2002 г.). «Роль организации фосфатидилинозитол(4,5)бисфосфата в мембранном транспорте с помощью кинезинового мотора Unc104» . Клетка . 109 (3): 347–58. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00708-0 . ПМЦ   2851634 . ПМИД   12015984 .
  15. ^ Томишиге М., Клопфенштайн Д.Р., Вейл Р.Д. (сентябрь 2002 г.). «Превращение кинезина Unc104/KIF1A в процессивный мотор после димеризации». Наука . 297 (5590): 2263–7. Бибкод : 2002Sci...297.2263T . дои : 10.1126/science.1073386 . ПМИД   12351789 . S2CID   13048573 .
  16. ^ Jump up to: а б с Хаммонд Дж.В., Цай Д., Блазиус Т.Л., Ли З., Цзян Ю., Джих Г.Т. и др. (март 2009 г.). Шлива М. (ред.). «Моторы кинезина-3 млекопитающих являются димерными in vivo и движутся за счет процессивной подвижности после снятия аутоингибирования» . ПЛОС Биология . 7 (3): е72. дои : 10.1371/journal.pbio.1000072 . ПМК   2661964 . ПМИД   19338388 .
  17. ^ Jump up to: а б Соппина В., Норрис С.Р., Дизаджи А.С., Кортус М., Витч С., Пекхэм М., Верхей К.Дж. (апрель 2014 г.). «Димеризация моторов кинезина-3 млекопитающих приводит к сверхпроцессивному движению» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (15): 5562–7. Бибкод : 2014PNAS..111.5562S . дои : 10.1073/pnas.1400759111 . ПМЦ   3992690 . ПМИД   24706892 .
  18. ^ Улен М., Фагерберг Л., Халльстрем Б.М., Линдског С., Оксволд П., Мардиноглу А. и др. (январь 2015 г.). «Протеомика. Тканевая карта протеома человека». Наука . 347 (6220): 1260419. doi : 10.1126/science.1260419 . ПМИД   25613900 . S2CID   802377 .
  19. ^ Jump up to: а б с д Карасманис Е.П., Фан К.Т., Анжелис Д., Кесисова И.А., Хугенраад К.С. , Маккенни Р.Дж., Спилиотис Э.Т. (июль 2018 г.). «Полярность нейронального мембранного трафика требует сортировки кинезинового моторного груза во время входа в дендриты септина, связанного с микротрубочками» . Развивающая клетка . 46 (2): 204–218.e7. дои : 10.1016/j.devcel.2018.06.013 . ПМК   6396981 . ПМИД   30016622 .
  20. ^ Jump up to: а б с Ло К.Ю., Кузьмин А., Унгер С.М., Петерсен Дж.Д., Сильверман М.А. (март 2011 г.). «KIF1A является основным антероградным моторным белком, необходимым для аксонального транспорта везикул с плотным ядром в культивируемых нейронах гиппокампа». Письма по неврологии . 491 (3): 168–73. дои : 10.1016/j.neulet.2011.01.018 . ПМИД   21256924 . S2CID   36273386 .
  21. ^ Танака Ю., Нива С., Донг М., Фарконде А., Ван Л., Чжоу Р., Хирокава Н. (июнь 2016 г.). «Молекулярный мотор KIF1A транспортирует рецептор нейротрофина TrkA и необходим для выживания и функционирования сенсорных нейронов» . Нейрон . 90 (6): 1215–1229. дои : 10.1016/j.neuron.2016.05.002 . ПМИД   27263974 .
  22. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Сиддики Н., Штраубе А. (июль 2017 г.). «Внутриклеточный транспорт грузов с помощью двигателей кинезин-3» (PDF) . Биохимия. Биохимия . 82 (7): 803–815. дои : 10.1134/S0006297917070057 . ПМЦ   7612238 . ПМИД   28918744 . S2CID   20811770 .
  23. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Хирокава Н., Нитта Р., Окада Ю. (декабрь 2009 г.). «Механизмы моторной подвижности кинезина: уроки мономерного мотора KIF1A». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 10 (12): 877–84. дои : 10.1038/nrm2807 . ПМИД   19935670 . S2CID   27303652 .
  24. ^ Jump up to: а б Аль-Басам Дж., Нитианантам С. (декабрь 2018 г.). «Податливое сворачивание спиральных спиралей регулирует димеризацию кинезина-3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (51): 12845–12847. Бибкод : 2018PNAS..11512845A . дои : 10.1073/pnas.1818758115 . ПМК   6304974 . ПМИД   30530652 .
  25. ^ Jump up to: а б с д Монрой Б.И., Тан Т.К., Окламан Дж.М., Хан Дж.С., Симо С., Нива С. и др. (апрель 2020 г.). «Комбинаторный код MAP диктует транспорт поляризованных микротрубочек» . Развивающая клетка . 53 (1): 60–72.e4. дои : 10.1016/j.devcel.2020.01.029 . ПМК   7181406 . ПМИД   32109385 .
  26. ^ Jump up to: а б Лессард Д.В., Зиндер О.Дж., Хотта Т., Верхей К.Дж., Охи Р., Бергер К.Л. (апрель 2019 г.). «Полиглутамилирование С-концевого хвоста тубулина контролирует паузу и подвижность члена семейства кинезина-3 KIF1A» . Журнал биологической химии . 294 (16): 6353–6363. дои : 10.1074/jbc.RA118.005765 . ПМК   6484136 . ПМИД   30770469 .
  27. ^ Икегами К., Хейер Р.Л., Таруиси М., Такаги Х., Мукаи М., Шимма С. и др. (февраль 2007 г.). «Потеря полиглутамилирования альфа-тубулина у мышей ROSA22 связана с аномальным нацеливанием на KIF1A и модулированной синаптической функцией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3213–8. Бибкод : 2007PNAS..104.3213I . дои : 10.1073/pnas.0611547104 . ПМК   1802010 . ПМИД   17360631 .
  28. ^ Jump up to: а б Чиба К., Такахаси Х., Чен М., Обината Х., Араи С., Хасимото К. и др. (сентябрь 2019 г.). «Связанные с заболеванием мутации гиперактивируют подвижность KIF1A и антероградный аксональный транспорт предшественников синаптических везикул» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (37): 18429–18434. Бибкод : 2019PNAS..11618429C . дои : 10.1073/pnas.1905690116 . ПМК   6744892 . ПМИД   31455732 .
  29. ^ Карабалона А., Ху DJ, Валле РБ (февраль 2016 г.). «Ингибирование KIF1A увековечивает стволовые клетки мозга, но блокирует BDNF-опосредованную миграцию нейронов» . Природная неврология . 19 (2): 253–62. дои : 10.1038/nn.4213 . ПМЦ   4731285 . ПМИД   26752160 .
  30. ^ Кондо М., Такей Ю., Хирокава Н. (февраль 2012 г.). «Моторный белок KIF1A необходим для синаптогенеза гиппокампа и улучшения обучения в обогащенной среде» . Нейрон . 73 (4): 743–57. дои : 10.1016/j.neuron.2011.12.020 . ПМИД   22365548 .
  31. ^ Jump up to: а б Эрлих Ю., Эдвардсон С., Ходжес Э., Зенвирт С., Теккат П., Шааг А. и др. (май 2011 г.). «Секвенирование экзома и анализ сети заболеваний в одной семье указывают на мутацию KIF1A в наследственном спастическом парапарезе» . Геномные исследования . 21 (5): 658–64. дои : 10.1101/гр.117143.110 . ПМК   3083082 . ПМИД   21487076 .
  32. ^ Хамдан Ф.Ф., Готье Дж., Араки Ю., Лин Д.Т., Ёсизава Ю., Хигаси К. и др. (март 2011 г.). «Избыток вредных мутаций de novo в генах, связанных с глутаматергическими системами, при несиндромальной умственной отсталости» . Американский журнал генетики человека . 88 (3): 306–16. дои : 10.1016/j.ajhg.2011.02.001 . ПМК   3059427 . ПМИД   21376300 .
  33. ^ Ривьер Ж.Б., Рамалингам С., Лавастр В., Шекараби М., Холберт С., Лафонтен Дж. и др. (август 2011 г.). «KIF1A, аксональный транспортер синаптических везикул, мутирует при наследственной сенсорной и автономной нейропатии 2 типа» . Американский журнал генетики человека . 89 (2): 219–30. дои : 10.1016/j.ajhg.2011.06.013 . ПМК   3155159 . ПМИД   21820098 .
  34. ^ Jump up to: а б с д и Бойл Л., Рао Л., Каур С., Фан Х, Мебан С., Хэмм Л., Торнтон А., Арендсен Дж.Т., Андерсон М.П., ​​Христодулу Дж., Геннерих А. (апрель 2021 г.). «Генотип и дефекты подвижности микротрубочек коррелируют с клинической тяжестью неврологического расстройства, связанного с KIF1A» . Достижения генетики человека и геномики . 2 (2): 100026. doi : 10.1016/j.xhgg.2021.100026 . ПМК   8054982 . ПМИД   33880452 .
  35. ^ Jump up to: а б с д и «Расстройство, связанное с KIF1A» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 14 апреля 2021 г.
  36. ^ Jump up to: а б Каур С., Ван Берген, Нью-Джерси, Верхей К.Дж., Ноуэлл С.Дж., Будайтис Б., Юэ Ю. и др. (июль 2020 г.). «Расширение фенотипического спектра миссенс-вариантов de novo члена семейства кинезинов 1А (KIF1A)» . Человеческая мутация . 41 (10): 1761–1774. дои : 10.1002/humu.24079 . ПМЦ   7908811 . ПМИД   32652677 .
  37. ^ Jump up to: а б с «KIF1A.ORG | Связанное с KIF1A неврологическое расстройство» . КИФ1А . Проверено 14 апреля 2021 г.
  38. ^ "КИФ1А.ОРГ" . Инициатива Чана Цукерберга .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KIF1A&oldid=1224146835"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e54514f3b2bc15c174e2739464c14a3f__1715859600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e5/3f/e54514f3b2bc15c174e2739464c14a3f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
KIF1A - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)