Дистробревин
| дистробревин, альфа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДТНА | ||
| ген NCBI | 1837 | ||
| HGNC | 3057 | ||
| МОЙ БОГ | 601239 | ||
| RefSeq | НМ_032981 | ||
| ЮниПрот | Q9Y4J8 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 18 q12 | ||
| |||
| дистробревин, бета | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДТНБ | ||
| ген NCBI | 1838 | ||
| HGNC | 3058 | ||
| МОЙ БОГ | 602415 | ||
| RefSeq | НМ_033147 | ||
| ЮниПрот | О60941 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 стр.24 | ||
| |||
Дистробревин — это белок , который связывается с дистрофином в костамерах клеток скелетных мышц . У человека существуют по крайней мере две изоформы дистробревина: дистробревин альфа и дистробревин бета .
Дистробревины являются членами семейства белков, родственных дистрофину, которые, как полагают, играют важную роль во внутриклеточной передаче сигналов и обеспечивают мембранный каркас в мышцах. Дефекты дистробревинов и связанных с ними белков вызывают ряд нервно-мышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия . Дистробревин впервые был идентифицирован путем выделения из электрического органа электрического ската Torpedo Californica . [1] Это фосфопротеин массой 87 кДа, связанный с постсинаптической мембраной на цитоплазматической поверхности. [2] [3] Сообщается, что белки дистробревина участвуют в формировании и стабильности синапсов, поскольку они очищаются совместно с ацетилхолиновыми рецепторами мембран электрических органов Торпедо . [4]
В 1997 году был проведен эксперимент с использованием дрожжевой двухгибридной модели для выявления белок-белкового взаимодействия дистробревина и дистрофин-ассоциированного белкового комплекса (ДПК). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дистробревин действует как рецептор моторного белка, который может играть важную роль в транспортировке компонентов дистрофин-ассоциированного белкового комплекса к определенным внутриклеточным участкам. [5] DPC экспрессируется как в мышечных, так и в немышечных тканях. Он действует как механический компонент клеток и динамическая многофункциональная структура, которая может служить основой для сигнальных молекул. [6] Дистрофин-ассоциированные белки можно разделить на три группы в зависимости от их клеточной локализации: внеклеточные, трансмембранные и цитоплазматические . Белок дистробревин является частью цитоплазматического комплекса и внутриклеточным белком, который напрямую связывается с дистрофином.
У беспозвоночных дистробревин присутствует в виде одного белка, тогда как у позвоночных существует две изоформы: a-дистробревин (DTNA) и β-дистробревин (DTNB). [7] Каждая изоформа дистробревина имеет уникальную структуру с карбоксильными концами и гомологию последовательности с богатой цистеином карбоксильной концевой областью дистрофина. Эту область сходства можно разделить на несколько функциональных областей, таких как две области спиральной спирали , две руки EF или цинковый палец типа ZZ . [6]
Эволюционная история
[ редактировать ]Филогенетическое дерево семейства белков дистрофина было предложено на основе анализа известных последовательностей дистробревина и дистрофина, которые были извлечены из белков человека и плодовых мух. [8] Филогения постулировала , что предок неметазойных животных имел единственный белок дистрофин/дистробревин, который, вероятно, функционировал как гомодимер . В какой-то момент до появления последнего общего предка многоклеточных животных дупликация привела к разделению генов дистрофина и дистробревина, их белковые продукты образуют гетеродимер из более специализированных компонентов. У позвоночных произошли еще два дупликации. Первый дал начало DRP2, общему предку дистрофина и утрофина , а также α- и β-дистробревина. [9] Второй привел к появлению отдельных генов дистрофина и атрофина. Кроме того, выравнивание последовательностей белков семейства дистрофинов убедительно подтверждает концепцию о существовании двух различных подсемейств: одно состоит из дистрофина, атрофина и DRP2, а другое состоит из α- и β-дистробревина.
Классификация
[ редактировать ]Дистробревины являются продуктом двух разных генов, кодирующих два высоко гомологичных белка: α- и β-дистробревин. или инициации получают несколько различных транскриптов Из каждого гена путем альтернативных сайтов сплайсинга , образуя большое семейство изоформ дистробревина.
Альфа Дистробревин
[ редактировать ]Структура α-дистробревина гомологична богатому цистеином карбокси-концевому домену дистрофина. [10] Этот белок экспрессируется преимущественно в скелетных мышцах, сердце, легких и центральной нервной системе. Считается, что он участвует в синаптической передаче в нервно-мышечных соединениях и во внутриклеточной передаче сигналов .
Бета Дистробревинс
[ редактировать ]β-дистробревин обнаруживается только в немышечных тканях, преимущественно экспрессируется в почках и головном мозге и образует комплексы с дистрофин-ассоциированными белками и синтрофином в печени и мозге. [7] В головном мозге β-дистробревин связывается с изоформами дистрофина в коре головного мозга, гиппокампе и нейронах Пуркинье .
Ген и транскрипты
[ редактировать ]Ген α-дистробревина человека локализован на 18-й хромосоме и состоит из 23 кодирующих экзонов . [11] Известно, что α-Дистробревин подвергается обширной регуляции сплайсинга. Альтернативное использование трех экзонов 21, 17B и 11B генерирует молекулы РНК разной длины, кодирующие три основных продукта α-дистробревина в скелетных мышцах человека: α-дистробревин 1, α-дистробревин 2 и α-дистробревин 3. [11] За счет альтернативного сплайсинга внутри кодирующих областей наблюдается дополнительное разнообразие, называемое вариабельными областями 1, 2 и 3. [12] Во-первых, вариабельная область 1 (vr1) состоит из короткого экзона, содержащего три аминокислоты . У мышей транскрипты, включающие этот экзон, в основном ограничены мозгом. [12] [13] но присутствуют в мозге, сердце и скелетных мышцах человека. [11] Во-вторых, вариабельная область 2 (vr2) состоит из экзонов 17A и 17B, которые кодируют уникальный C-концевой хвост α-дистробревина 2. Наконец, вариабельная область 3 (vr3) состоит из экзонов 11A, 11B и 12, а экзон 11B кодирует уникальный С-концевой хвост α-дистробревина 3. Сообщается, что в скелетных мышцах мышей сращивание vr2 и vr3 контролируется на этапе развития. [12] [14]
Ген человеческого β-дистробревина был локализован на коротком плече хромосомы 2. Попарное сравнение последовательностей α- и β-дистробревина показало, что два дистробревина имеют идентичность на 76%.
Структура белка
[ редактировать ]Структура белков α- и β-дистробревина состояла из четырех основных доменов, домена цинкового пальца ZZ-типа , двух областей EF-hand , α-спирального спирального домена, содержащего сайт связывания дистрофина , и субстратного домена тирозинкиназы . [4] α-Дистробревин 1, α-Дистробревин 2 и α-дистробревин 3 связываются с комплексом дистрофин-гликопротеин через аминоконцевую область. [15] α-Дистробревин 1 и α-Дистробревин 2 связывают дистрофин посредством высококонсервативного спирального домена. [4] [10]
β-дистробревин обнаруживается в виде белка массой 61 кДа в мозге, почках, печени и легких. β-дистробревин можно отличить от α-дистробревина 2, поскольку он имеет меньшую относительную подвижность. Небольшие различия в размере β-дистробревина наблюдались в головном мозге по сравнению с почками, печенью и легкими.
Локализация
[ редактировать ]α-Дистробревин 1 локализован в сарколемме , в изобилии присутствует в нервно-мышечном соединении и концентрируется в гребне соединительных складок. [1] α-Дистробревин 2 локализуется по всей окружности плазматической мембраны сарколеммы, включая нервно-мышечный синапс . α-Дистробревин 2 преимущественно локализуется совместно с дистрофином в нервно-мышечных соединениях, тогда как α-Дистробревин 1 локализуется совместно как с дистрофином , так и с утрофином . [16] Считалось, что α-Дистробревин 3 локализуется в цитоплазматическом участке.
Местоположение и характер экспрессии β-дистробревина наблюдали с помощью нозерн-блоттинга мышиных РНК. Одиночный транскрипт размером 2,5 т.п.н. обнаруживался преимущественно в головном мозге и почках и в меньшей степени в печени и легких. Транскрипты β-дистробревина не были обнаружены в скелетных и сердечных мышцах даже после длительного воздействия. [17] Эти данные свидетельствуют о том, что транскрипт β-дистробревина слабо выражен или отсутствует в мышцах.
Функция
[ редактировать ]Фундаментальная роль семейства белков дистробревина остается неясной. Большая часть того, что мы знаем, является результатом биохимических исследований связанных белков и фенотипических последствий их потери.
Предполагается, что белки α-дистробревина участвуют в структурной целостности мышечных клеток путем взаимодействия с цитоскелетными связывающими белками и передаче сигнала путем взаимодействия с синтрофином. Во-первых, α-Дистробревин является компонентом дистрофин- гликопротеинового комплекса, который чрезвычайно полезен для поддержания целостности скелетных клеток. α-дистробревин связан с дистрофином в его области спираль-спираль и с комплексом саркогликан -белок на аминоконце. [18] Было высказано предположение, что он действует как структурный каркас, связывающий комплекс дистрофин-гликопротеин с внутриклеточным цитоскелетом. На основании двугибридной системы дрожжей и анализа коиммунопреципитации в качестве дополнительных к α-дистробревин-связывающим белкам были идентифицированы еще три белка: β-синемин, синкоилин и дисбиндин . [10] [18] Синкоилин и β-синемин являются белками промежуточных филаментов . Промежуточные филаменты отвечают за формирование структуры клеточного цитоскелета и обеспечение механической стабильности клеток. Синкоилин локализуется совместно с α-дистробревином как в нервно-мышечном соединении, так и в сарколемме, тогда как β-синемин совместно локализуется с α-дистробревином только в нервно-мышечном соединении. Взаимодействие α-дистробревина и β-синемина обеспечивает дополнительную связь между системой промежуточных филаментов и дистрофин-гликопротеиновым комплексом. Дисбиндин локализован в сарколемме, и его экспрессия в скелетных мышцах относительно низкая. Во-вторых, α-дистробревины участвуют во внутриклеточной передаче сигналов, поскольку они напрямую связываются с синтрофином, который представляет собой модульный адаптерный белок, который, как считается, участвует в передаче сигнала. В скелетных мышцах синтрофины имеют четыре основные изоформы: α-, β1-, β2- и γ2-синтрофин. [19] [20]
Считалось, что β-дистробревин играет структурную роль в составе дистрофин-ассоциированного белкового комплекса в головном мозге, который отличается от такового в мышцах. β-дистробревин коиммунопреципитирует с изоформами дистрофина Dp71 и Dp140 в головном мозге. Dp140 сконцентрирован в микроциркуляторном русле головного мозга. [17] в то время как транскрипт Dp71 обнаруживается по всему мозгу, но его особенно много в зубчатой извилине височной доли и обонятельной луковице .
Дистробревины и мышечные заболевания
[ редактировать ]Последствия нулевой мутации известны для человека и грызунов в случае дистрофина , атрофина и α-дистробревина, а также для нематод в случае дистрофина и дистробревина. У человека мышечная дистрофия Дюшенна является хорошо известным заболеванием мышц, которое подчеркивает важность белка дистрофина/дистробревина для функционирования мышечной ткани. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — смертельное прогрессирующее заболевание сердечной и скелетной мускулатуры, возникающее в результате мутаций гена МДД и потери белка дистрофина. [21] Недостаток дистрофина, вызывающий мышечную дистрофию Дюшенна, приводит к вторичной потере других компонентов дистрофинового комплекса из мембраны. Потеря белка дистрофина в конечном итоге приводит к летальному синдрому скелетной и сердечной миопатии , стационарной куриной слепоте, умственной отсталости, нарушению сердечной проводимости и малозаметному дефекту гладких мышц. [22] Некоторые из этих черт также обнаруживаются при некоторых мышечных дистрофиях пояса конечностей , возникающих в результате дефектов саркогликанов . Белки α-дистробревина отсутствуют в сердце, которое очень восприимчиво к повреждениям во время сердечного стресса. [22] Потеря дистробревина произошла в результате ослабления взаимодействия дистрофина с мембраносвязанным комплексом дистрофин-гликопротеин и привела к значительной потере целостности мембраны.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Йидон Дж. Э., Лин Х., Дайер С. М., Берден С. Дж. (ноябрь 1991 г.). «Дистрофин является компонентом субсинаптической мембраны» . Журнал клеточной биологии . 115 (4): 1069–76. дои : 10.1083/jcb.115.4.1069 . ПМК 2289946 . ПМИД 1720119 .
- ^ Карр С., Фишбах Г.Д., Коэн Дж.Б. (октябрь 1989 г.). «Новый белок с молекулярной массой 87 000 Мг, связанный с рецепторами ацетилхолина в электрических органах торпед и скелетных мышцах позвоночных» . Журнал клеточной биологии . 109 (4, ч. 1): 1753–64. дои : 10.1083/jcb.109.4.1753 . ПМК 2115790 . ПМИД 2793938 .
- ^ Батлер М.Х., Дувилл К., Мурнейн А.А., Крамарси Н.Р., Коэн Дж.Б., Силок Р., Фрёнер С.С. (март 1992 г.). «Ассоциация постсинаптического белка Mr 58000 электрической ткани с торпедодистрофином и постсинаптическим белком Mr 87000» . Журнал биологической химии . 267 (9): 6213–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)42683-X . ПМИД 1556129 .
- ^ Jump up to: а б с Садулет-Пуччо Х.М., Раджала М., Кункель Л.М. (ноябрь 1997 г.). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие посредством спиральных мотивов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12413–8. Бибкод : 1997PNAS...9412413S . дои : 10.1073/pnas.94.23.12413 . ПМК 24974 . ПМИД 9356463 .
- ^ Робертс Р.Г. (2001). «Дистрофины и дистробревины» . Геномная биология . 2 (4): ОБЗОРЫ3006. doi : 10.1186/gb-2001-2-4-reviews3006 . ПМЦ 138928 . ПМИД 11305946 .
- ^ Jump up to: а б Константин Б (февраль 2014 г.). «Комплекс дистрофина действует как каркас для сигнальных белков» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1838 (2): 635–42. дои : 10.1016/j.bbamem.2013.08.023 . ПМИД 24021238 .
- ^ Jump up to: а б Блейк DJ, Навроцки Р., Лох Нью-Йорк, Гурецкий округ Колумбия, Дэвис К.Э. (январь 1998 г.). «бета-дистробревин, член семейства белков, родственных дистрофину» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 241–6. Бибкод : 1998PNAS...95..241B . дои : 10.1073/pnas.95.1.241 . ЧВК 18188 . ПМИД 9419360 .
- ^ Робертс Р.Г., Бобров М. (апрель 1998 г.). «Дистрофины у позвоночных и беспозвоночных» . Молекулярная генетика человека . 7 (4): 589–95. дои : 10.1093/hmg/7.4.589 . ПМИД 9499411 .
- ^ Холланд П.В., Гарсия-Фернандес Дж., Уильямс Н.А., Сидоу А. (1994). «Дупликация генов и происхождение развития позвоночных». Разработка . 1994 : 125–33. doi : 10.1242/dev.1994.Supplement.125 . ПМИД 7579513 .
- ^ Jump up to: а б с Блейк DJ, Тинсли Дж. М., Дэвис К. Э., Найт А. Е., Уиндер С. Дж., Кендрик-Джонс Дж. (апрель 1995 г.). «Спиральные области в карбокси-концевых доменах дистрофина и родственных белков: возможности белок-белковых взаимодействий». Тенденции биохимических наук . 20 (4): 133–5. дои : 10.1016/s0968-0004(00)88986-0 . ПМИД 7770909 .
- ^ Jump up to: а б с Садулет-Пуччио Х.М., Финер К.А., Шайд Д.Д., Тибодо С.Н., Михельс В.В., Кункель Л.М. (май 1997 г.). «Геномная организация дистробревина человека». Нейрогенетика . 1 (1): 37–42. дои : 10.1007/s100480050006 . ПМИД 10735273 . S2CID 22588879 .
- ^ Jump up to: а б с Блейк DJ, Навроцкий Р., Питерс М.Ф., Фрёнер С.С., Дэвис К.Э. (март 1996 г.). «Разнообразие изоформ дистробревина, мышиного постсинаптического белка массой 87 кДа» . Журнал биологической химии . 271 (13): 7802–10. дои : 10.1074/jbc.271.13.7802 . ПМИД 8631824 .
- ^ Навроцки Р., Лох Нью-Йорк, Рюгг М.А., Дэвис К.Э., Блейк DJ (сентябрь 1998 г.). «Характеристика альфа-дистробревина в мышцах» . Журнал клеточной науки . 111 (Пт 17) (17): 2595–605. дои : 10.1242/jcs.111.17.2595 . ПМИД 9701558 .
- ^ Энигк Р.Э., Маймоне М.М. (октябрь 1999 г.). «Дифференциальная экспрессия и регуляция развития новой изоформы альфа-дистробревина в мышцах». Джин . 238 (2): 479–88. дои : 10.1016/S0378-1119(99)00358-3 . ПМИД 10570976 .
- ^ Ёсида М., Хама Х., Исикава-Сакурай М., Имамура М., Мизуно Ю., Араиси К. и др. (апрель 2000 г.). «Биохимические доказательства связи дистробревина с комплексом саркогликан-саркоспан как основа для понимания саркогликанопатии» . Молекулярная генетика человека . 9 (7): 1033–40. дои : 10.1093/hmg/9.7.1033 . ПМИД 10767327 .
- ^ Петерс М.Ф., Садулет-Пуччио Х.М., Грейди М.Р., Крамарси Н.Р., Кункель Л.М., Санес Дж.Р. и др. (сентябрь 1998 г.). «Дифференциальная мембранная локализация и межмолекулярные ассоциации изоформ альфа-дистробревина в скелетных мышцах» . Журнал клеточной биологии . 142 (5): 1269–78. дои : 10.1083/jcb.142.5.1269 . ПМК 2149339 . ПМИД 9732287 .
- ^ Jump up to: а б Блейк DJ, Навроцки Р., Лох Нью-Йорк, Гурецкий округ Колумбия, Дэвис К.Э. (январь 1998 г.). «бета-дистробревин, член семейства белков, родственных дистрофину» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 241–6. Бибкод : 1998PNAS...95..241B . дои : 10.1073/pnas.95.1.241 . ЧВК 18188 . ПМИД 9419360 .
- ^ Jump up to: а б Бём С.В., Робертс Р.Г. (2009). «Экспрессия членов суперсемейства дистрофина, дистробревина и дистротелина». Критические обзоры экспрессии генов эукариот . 19 (2): 89–108. doi : 10.1615/critreveukargeneexpr.v19.i2.10 . ПМИД 19392646 .
- ^ Ан А.Х., Фринер К.А., Гуссони Э., Йошида М., Одзава Э., Кункель Л.М. (февраль 1996 г.). «Три гена человеческого синтрофина экспрессируются в различных тканях, имеют разные хромосомные местоположения и каждый связывается с дистрофином и его родственниками» . Журнал биологической химии . 271 (5): 2724–30. дои : 10.1074/jbc.271.5.2724 . ПМИД 8576247 .
- ^ Ан А.Х., Кункель Л.М. (февраль 1995 г.). «Синтрофин связывается с альтернативно сплайсированным экзоном дистрофина» . Журнал клеточной биологии . 128 (3): 363–71. дои : 10.1083/jcb.128.3.363 . ПМК 2120343 . ПМИД 7844150 .
- ^ «О мышечной дистрофии Дюшенна» . Genome.gov . Проверено 30 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б Стракова Дж., Дин Дж.Д., Шарп К.М., Мейерс Т.А., Одом Г.Л., Таунсенд Д. (ноябрь 2014 г.). «Дистробревин увеличивает связывание дистрофина с комплексом дистрофин-гликопротеин и обеспечивает защиту во время сердечного стресса» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 76 : 106–15. дои : 10.1016/j.yjmcc.2014.08.013 . ПМЦ 4271192 . ПМИД 25158611 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Дистробревин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)