Рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор кальциевых каналов
| Рианодиновый рецептор 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | РИР2 | ||
| Пфам | PF02026 | ||
| ИнтерПро | ИПР003032 | ||
| УМНЫЙ | SM00054 | ||
| PROSITE | PS50188 | ||
| TCDB | 1.А.3 | ||
| Суперсемейство OPM | 8 | ||
| белок OPM | 6др2 | ||
| |||
Рианодин -инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор Ca 2+ каналов ( RIR-CaC ) Семейство включает рианодиновые рецепторы и инозитолтрифосфатные рецепторы . Члены этого семейства представляют собой крупные белки, длина некоторых из которых превышает 5000 аминокислотных остатков. Это семейство принадлежит к надсемейству потенциал-управляемых ионных каналов (VIC) . Рецепторы Ry встречаются преимущественно в мембранах саркоплазматической ретикулярной (SR) мышечных клеток, а встречаются рецепторы IP3 преимущественно в мембранах эндоплазматической ретикулярной (ER) клеток головного мозга, где они влияют на высвобождение Ca. 2+ в цитоплазму при активации (открытии) канала. Они являются окислительно-восстановительными сенсорами, что, возможно, частично объясняет, как они контролируют цитоплазматический Ca. 2+ . Рецепторы Ry были идентифицированы в митохондриях сердца, где они обеспечивают основной путь поступления Ca. 2+ вход. [1] Сан и др. (2011) продемонстрировали связанную с кислородом окислительно-восстановительную регуляцию рианодинового рецептора-Ca скелетных мышц. 2+ канал высвобождения (RyR1; TC# 1.A.3.1.2 ) с помощью НАДФН-оксидазы 4 . [2]
Функция
[ редактировать ]Са, чувствительный к рианодину (Ry) и инозитол-1,4,5-трифосфату (IP 3 ), 2+ -высвобождающие каналы функционируют при высвобождении Ca 2+ из внутриклеточных мест хранения в клетках животных и тем самым регулируют различные Са 2+ -зависимые физиологические процессы. [3] Рецепторы Ry активируются в результате активности дигидропиридинчувствительного Са. 2+ каналы. Рецепторы Ry, рецепторы IP3 и дигидропиридин - чувствительный Ca 2+ каналы ( TC#1.A.1.11.2 ) являются членами надсемейства потенциал-чувствительных ионных каналов (VIC) ( TC# 1.A.1 ). Дигидропиридинчувствительные каналы присутствуют в Т-тубулярных системах мышечных тканей. Дисфункция рецептора Ry 2 приводит к аритмиям , изменению сокращения миоцитов в процессе сопряжения ЭК (возбуждение-сокращение) и внезапной сердечной смерти. [4] Неомицин представляет собой блокатор RyR, который служит закупоркой пор и конкурентным антагонистом цитоплазматического Са. 2+ сайт связывания, вызывающий аллостерическое торможение . [5]
Реакция генерализованного транспорта, катализируемая членами семейства RIR-CaC после активации канала, представляет собой: [6]
Что 2+ (выведен или секвестрирован в отделении неотложной помощи или реанимации) → Ca 2+ (цитоплазма клетки).
Структура
[ редактировать ]Рецепторы Ry и IP3 состоят из (1) N-концевого лигандсвязывающего домена, (2) центрального модуляторного домена и (3) C-концевого каналообразующего домена. трехмерная структура (2,2 Å) инозитол-1,3,5-трифосфатного рецептора IP3 - Решена рецептора ( PDB : 1N4K ). [7] Структурная и функциональная консервативность ключевых доменов IP 3 и рианодиновых рецепторов была рассмотрена Seo et al. (2012). [8] Члены семейств VIC ( TC# 1.A.1 ), RIR-CaC ( TC# 2.A.3 ) и TRP-CC ( TC# 1.A.4 ) имеют схожие структуры трансмембранных доменов, но очень разные цитозольные структуры. доменные структуры. [9]
Канальные домены рецепторов Ry и IP3 составляют единое семейство, которое демонстрирует очевидное структурное сходство, а также сходство последовательностей с белками семейства VIC ( TC #1.A.1 ). Рецепторы Ry и рецепторы IP3 группируются отдельно в генеалогическом дереве RIR-CaC. Оба они имеют гомологи у дрозофилы . Судя по филогенетическому древу семейства, семейство, вероятно, развивалось в следующей последовательности:
- Произошло событие дупликации генов, которое привело к появлению рецепторов Ry и IP3 у беспозвоночных.
- Позвоночные произошли от беспозвоночных.
- Три изоформы каждого рецептора возникли в результате двух различных событий дупликации генов.
- Эти изоформы были переданы млекопитающим до дивергенции видов млекопитающих.
Рыжие рецепторы
[ редактировать ]Рецепторы Ry представляют собой гомотетрамерные комплексы, каждая субъединица которых имеет молекулярный размер более 500 000 дальтон (около 5 000 аминоацильных остатков). Они обладают С-концевыми доменами с шестью предполагаемыми трансмембранными α-спиральными связями (TMS). Предполагаемые порообразующие последовательности встречаются между пятой и шестой TMS, как предполагается для членов семейства VIC. Недавно была предложена топология 8 TMS с четырьмя шпильками. [10] Большие N-концевые гидрофильные домены и небольшие С-концевые гидрофильные домены локализованы в цитоплазме. Млекопитающие обладают по крайней мере тремя изоформами, которые, вероятно, возникли в результате дупликации и дивергенции генов до дивергенции видов млекопитающих. Гомологи присутствуют у Drosophila melanogaster и Caenorabditis elegans .
Тетрамерные саркоплазматические ретикулярные рианодиновые рецепторы сердца и скелетных мышц (RyR) имеют большие размеры (~ 2,3 МДа). В состав комплексов входят сигнальные белки, такие как 4 молекулы FKBP12, протеинкиназы , фосфатазы и др. Они модулируют активность и связывание иммунофилина с каналом. FKBP12 необходим для нормального стробирования, а также для связанного стробирования между соседними каналами. Фосфорилирование PKA диссоциатов RyR FKBP12 с увеличением Ca 2+ чувствительность к активации, часть реакции возбуждения-сокращения (бей или беги). [11]
IP 3 рецепторы
[ редактировать ]IP3 Рецепторы во многом напоминают рецепторы Ry. [12]
- Они представляют собой гомотетрамерные комплексы, каждая субъединица которых имеет молекулярный размер более 300 000 дальтон (около 2700 аминоацильных остатков).
- Они обладают доменами С-концевых каналов, гомологичными доменам рецепторов Ry.
- Канальные домены содержат шесть предполагаемых TMS и предполагаемую область выстилки канала между TMS 5 и 6.
- И большие N-концевые домены, и меньшие С-концевые хвосты обращены к цитоплазме.
- Они содержат ковалентно связанные углеводы в экстрацитоплазматических петлях канальных доменов.
- У них есть три признанные в настоящее время изоформы (типы 1, 2 и 3) у млекопитающих, которые подлежат дифференциальной регуляции и имеют различное распределение в тканях. Они локализуются совместно с каналами Орай ( TC# 1.A.52 ) в ацинарных клетках поджелудочной железы . [13]
Рецепторы IP3 : обладают тремя доменами
- N-концевые IP3 - связывающие домены,
- центральная муфта или
- регуляторные домены и домены C-концевых каналов.
Каналы активируются связыванием IP3 , и, как и рецепторы Ry, активность каналов рецептора IP3 регулируется фосфорилированием регуляторных доменов, катализируемым различными протеинкиназами. Они преобладают в эндоплазматических ретикулярных мембранах различных типов клеток головного мозга, но также обнаруживаются в плазматических мембранах некоторых нервных клеток, происходящих из различных тканей.
Специфические остатки в предполагаемой спирали пор, селективном фильтре и трансмембранной спирали S6 рецептора IP3 были мутированы, чтобы изучить их влияние на функцию канала. [14] Мутация 5 из 8 высококонсервативных остатков в области спирали поры/селективного фильтра инактивировала канал. Функция канала также инактивировалась мутациями G2586P и F2592D. Эти исследования определили порообразующий сегмент в IP 3 . [14]
См. также
[ редактировать ]- IP 3 рецептор
- Рианодиновый рецептор
- Потенциал-управляемый ионный канал
- Ионный канал
- Рецептор (биохимия)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бьютнер Г., Шарма В.К., Джованнуччи Д.Р., Юл Д.И., Шеу С.С. (июнь 2001 г.). «Идентификация рианодинового рецептора в митохондриях сердца крысы» . Журнал биологической химии . 276 (24): 21482–8. дои : 10.1074/jbc.M101486200 . ПМИД 11297554 .
- ^ Сан К.А., Хесс Д.Т., Ногейра Л., Йонг С., Боулз Д.Э., Ю Дж., Лаурита К.Р., Мейснер Г., Стамлер Дж.С. (сентябрь 2011 г.). «Кислородная окислительно-восстановительная регуляция канала высвобождения рианодинового рецептора скелетных мышц - Ca2+ с помощью НАДФН-оксидазы 4» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (38): 16098–103. Бибкод : 2011PNAS..10816098S . дои : 10.1073/pnas.1109546108 . ПМК 3179127 . ПМИД 21896730 .
- ^ Сантулли, Гаэтано; Маркс, Эндрю (2015). «Основная роль каналов внутриклеточного высвобождения кальция в мышцах, мозге, обмене веществ и старении» . Современная молекулярная фармакология . 8 (2): 206–222. дои : 10.2174/1874467208666150507105105 . ISSN 1874-4672 . ПМИД 25966694 .
- ^ Томас Н.Л., Джордж Ч., Уильямс А.Дж., Лай Ф.А. (ноябрь 2007 г.). «Мутации рианодиновых рецепторов при аритмиях: достижения в понимании механизмов дисфункции каналов». Труды Биохимического общества . 35 (Часть 5): 946–51. дои : 10.1042/BST0350946 . ПМИД 17956252 .
- ^ Лейвер Д.Р., Хамада Т., Фессенден Дж.Д., Икемото Н. (декабрь 2007 г.). «Блокатор пор рианодиновых рецепторов неомицин также ингибирует активность каналов через ранее неописанный сайт связывания Ca(2+) с высоким сродством». Журнал мембранной биологии . 220 (1–3): 11–20. дои : 10.1007/s00232-007-9067-3 . ПМИД 17879109 . S2CID 38255566 .
- ^ «1.A.3 Семейство рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов Ca2+-каналов (RIR-CaC)» . TCDB . Проверено 10 апреля 2016 г.
- ^ Босанак И, Алаттиа-младший, Мал ТК, Чан Дж, Таларико С, Тонг ФК, Тонг КИ, Ёсикава Ф, Фуруичи Т, Иваи М, Митикава Т, Микошиба К, Икура М (декабрь 2002 г.). «Структура ядра, связывающего инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор, в комплексе с его лигандом». Природа . 420 (6916): 696–700. Бибкод : 2002Natur.420..696B . дои : 10.1038/nature01268 . ПМИД 12442173 . S2CID 4422308 .
- ^ Сео МД, Веламаканни С., Исияма Н., Статопулос П.Б., Росси А.М., Хан С.А., Дейл П., Ли С., Эймс Дж.Б., Икура М., Тейлор К.В. (январь 2012 г.). «Структурная и функциональная консервативность ключевых доменов InsP3 и рианодиновых рецепторов» . Природа . 483 (7387): 108–12. Бибкод : 2012Natur.483..108S . дои : 10.1038/nature10751 . ПМЦ 3378505 . ПМИД 22286060 .
- ^ Мио К., Огура Т., Сато С. (май 2008 г.). «Структура шеститрансмембранных катионных каналов, выявленная методом одночастичного анализа электронно-микроскопических изображений» . Журнал синхротронного излучения . 15 (Часть 3): 211–4. Бибкод : 2008JSynR..15..211M . дои : 10.1107/S0909049508004640 . ПМК 2394823 . ПМИД 18421141 .
- ^ Ду Г.Г., Сандху Б., Ханна В.К., Го XH, МакЛеннан Д.Х. (декабрь 2002 г.). «Топология канала высвобождения Ca2+ саркоплазматического ретикулума скелетных мышц (RyR1)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (26): 16725–30. Бибкод : 2002PNAS...9916725D . дои : 10.1073/pnas.012688999 . ПМК 139211 . ПМИД 12486242 .
- ^ Габурякова М., Габурякова Дж., Рейкен С., Хуанг Ф., Маркс С.О., Роземблит Н., Маркс А.Р. (май 2001 г.). «Связывание FKBP12 модулирует открытие каналов рианодиновых рецепторов» . Журнал биологической химии . 276 (20): 16931–5. дои : 10.1074/jbc.M100856200 . ПМИД 11279144 .
- ^ Микосиба, Кацухико; Фуруичи, Тейичи; Мияваки, Ацуши (1 января 1997 г.). «IP3-чувствительный кальциевый канал». В Ли, А.Г. (ред.). Трансмембранные рецепторы и каналы . Том. 6. Джай. стр. 273–289. дои : 10.1016/s1874-5342(96)80040-7 . ISBN 9781559386630 .
- ^ Лур Г., Шервуд М.В., Эбисуи Э., Хейнс Л., Феске С., Саттон Р., Бургойн Р.Д., Микошиба К., Петерсен О.Г., Тепикин А.В. (июнь 2011 г.). «Рецепторы InsP₃ и каналы Orai в ацинарных клетках поджелудочной железы: совместная локализация и ее последствия» . Биохимический журнал . 436 (2): 231–9. дои : 10.1042/BJ20110083 . ПМЦ 3262233 . ПМИД 21568942 .
- ^ Jump up to: а б Шуг З.Т., да Фонсека ПК, Бханумати К.Д., Вагнер Л., Чжан Х, Бейли Б., Моррис Э.П., Юл Д.И., Джозеф СК (февраль 2008 г.). «Молекулярная характеристика порообразующего сегмента инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора» . Журнал биологической химии . 283 (5): 2939–48. дои : 10.1074/jbc.M706645200 . ПМИД 18025085 .
На момент редактирования в этой статье используется контент из «1.A.3 Семейство рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов Ca2+ Channel (RIR-CaC)» , который лицензирован таким образом, что позволяет повторное использование в рамках Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Непортированная лицензия , но не под GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.