Инозитолтрифосфат
 Инозитолтрифосфатный трианион | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК [(1R , 2S , 3R , 4R , 5S , 6R ) -2,3,5-тригидрокси-4,6-дифосфонооксициклогексил]дигидрофосфат | |
| Другие имена ИП 3 ; трифосфоинозитол; Инозитол-1,4,5-трифосфат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| С 6 Ч 15 О 15 П 3 | |
| Молярная масса | 420.096 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Инозитолтрифосфат или инозитол-1,4,5-трифосфат, сокращенно InsP 3 или Ins3P или IP 3, представляет собой сигнальную молекулу инозитолфосфата . Он производится путем гидролиза фосфатидилинозитол -4,5-бисфосфата (PIP 2 ), фосфолипида , расположенного в плазматической мембране , фосфолипазой C (PLC).Вместе с диацилглицерином (DAG) IP 3 представляет собой молекулу второго мессенджера , используемую для передачи сигналов в биологических клетках . Пока ДАГ остается внутри мембраны, IP 3 растворим и диффундирует через клетку, где связывается со своим рецептором , который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP 3 связывается со своим рецептором, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные внутриклеточные сигналы, регулируемые кальцием.
Характеристики
[ редактировать ]Химическая формула и молекулярная масса
[ редактировать ]IP 3 представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г/моль. Его эмпирическая формула — C 6 H 15 O 15 P 3 . Он состоит из инозитолового кольца с тремя фосфатными группами, связанными в положениях углерода 1, 4 и 5, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6. [1]
Химические свойства
[ редактировать ]раствора Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH . Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвертый атом кислорода с помощью двойной/дативной связи. pH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют ее способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется путем связывания эфиров фосфора (см. Фосфорные кислоты и фосфаты ). Эта связь включает объединение гидроксильной группы инозитолового кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации . Учитывая, что среднее физиологическое значение pH составляет примерно 7,4, основной формой фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivo, является PO 4 . 2− . Это придает IP 3 суммарный отрицательный заряд, что важно для возможности его присоединения к рецептору посредством связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP 3 имеет три донора водородных связей в виде трех гидроксильных групп. участвует также гидроксильная группа у 6-го атома углерода инозитольного кольца В докинге IP 3 . [2]
Связывание со своим рецептором
[ редактировать ]
Стыковка IP 3 с его рецептором, который называется рецептором инозитолтрифосфата (InsP3R), впервые была изучена с помощью делеционного мутагенеза в начале 1990-х годов. [3] Исследования были сосредоточены на N-концевой стороне рецептора IP3 . В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP 3 , участвующую в связывании IP 3 , между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP 3 представляет собой отрицательно заряженную молекулу, положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин, считалось, что быть вовлеченным. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в докинге IP 3 . Используя модифицированную форму IP 3 , было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более интенсивно, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитольного кольца. [4]
Открытие
[ редактировать ]Открытие того, что гормон может влиять на метаболизм фосфоинозитидов, было сделано Мейбл Р. Хокин (1924–2003) и ее мужем Лоуэллом Э. Хокином в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный 32 Р-фосфат включался в фосфатидилинозитол срезов поджелудочной железы при стимуляции ацетилхолином . До этого считалось, что фосфолипиды являются инертными структурами, используемыми клетками только в качестве строительных блоков для строительства плазматической мембраны. [5]
В течение следующих 20 лет мало что было обнаружено о важности метаболизма PIP 2 с точки зрения передачи клеточных сигналов, пока в середине 1970-х годов Роберт Х. Мичелл не выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP 2 и увеличением внутриклеточного кальция (Ca 2+ ) уровни. Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP 2 приводит к образованию молекулы, вызывающей увеличение внутриклеточной мобилизации кальция. [6] Эта идея была тщательно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP 2 гидролизуется до DAG и IP 3 неизвестной тогда фосфодиэстеразой . В 1984 году было обнаружено, что IP 3 действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум (ЭР), где стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму. [7]
Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP 3 , например, открытие в 1986 году того, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP 3, заключается в работе с DAG для активации протеинкиназы C (PKC). [8] В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP 2 до DAG и IP 3 . [9] Сегодня сигнальный путь IP 3 хорошо изучен и известен как важный в регуляции множества кальций-зависимых клеточных сигнальных путей.
Сигнальный путь
[ редактировать ]
Увеличение внутриклеточного кальция 2+ концентрации часто являются результатом активации IP 3 . Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с гетеротримерным G-белком Gq , α-субъединица Gq может связываться и индуцировать активность изофермента PLC PLC -β, что приводит к расщеплению PIP 2 в IP 3 и DAG. [10]
Если рецепторная тирозинкиназа (RTK) участвует в активации этого пути, изофермент PLC-γ имеет тирозиновые остатки, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP 2 на DAG и ИП 3 . Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста , такие как инсулин , поскольку факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK. [11]
IP 3 (также сокращенно Ins(1,4,5)P 3 представляет собой растворимую молекулу и способен диффундировать через цитоплазму в ЭР или саркоплазматический ретикулум (СР) в случае мышечных клеток после его образования. под действием PLC. Попав в ER, IP 3 способен связываться с рецептором Ins(1,4,5)P 3 Ins(1,4,5)P 3 R, который представляет собой лиганд-управляемый Ca. 2+ канал, расположенный на поверхности ЭР. Связывание IP 3 (в данном случае лиганда) с Ins(1,4,5)P 3 R запускает открытие Ca 2+ канал и, таким образом, высвобождение Ca 2+ в цитоплазму. [11] В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca 2+ активирует канал, управляемый рианодиновым рецептором, на SR, что приводит к дальнейшему увеличению Ca 2+ посредством процесса, известного как кальций-индуцированное высвобождение кальция. IP 3 также может активировать Ca 2+ каналы на клеточной мембране опосредованно, за счет увеличения внутриклеточного Ca 2+ концентрация. [10]
Функция
[ редактировать ]Человек
[ редактировать ]Основные функции IP 3 — мобилизация Ca 2+ из органелл хранения и для регулирования пролиферации клеток и других клеточных реакций, требующих свободного кальция. В гладкомышечных клетках , например, наблюдается увеличение концентрации цитоплазматического Са. 2+ приводит к сокращению мышечной клетки. [12]
В нервной системе IP 3 служит вторичным мессенджером, при этом мозжечок содержит самую высокую концентрацию рецепторов IP 3 . [13] Имеются данные о том, что рецепторы IP 3 играют важную роль в индукции пластичности клеток Пуркинье мозжечка . [14]
Яйца морских ежей
[ редактировать ]Медленный блок полиспермии у морского ежа опосредуется системой вторичных мессенджеров PIP 2 . Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP 2 в плазматической мембране яйцеклетки, высвобождая IP 3 в цитоплазму яйцеклетки. IP 3 диффундирует в ЭР, где открывает Ca 2+ каналы.
Исследовать
[ редактировать ]болезнь Хантингтона
[ редактировать ]Болезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина , добавленных к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt. опыт . Хтт опыт типа 1 делает рецепторы IP3 более чувствительными к IP3 , что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca 2+ из скорой помощи. Выпуск Ca 2+ из ЭР вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca 2+ . Это увеличение Ca 2+ считается причиной деградации ГАМКергического MSN. [15]
болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Болезнь Альцгеймера включает в себя прогрессирующую дегенерацию мозга, серьезно влияющую на умственные способности. [16] Поскольку Ка 2+ Гипотеза болезни Альцгеймера была предложена в 1994 году, несколько исследований показали, что нарушения в Ca 2+ передачи сигналов являются основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2) и белка-предшественника амилоида (APP) генах . Было обнаружено, что все мутированные формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальный Ca. 2+ сигнализация в отделении скорой помощи. Было показано, что мутации в PS1 увеличивают IP3 - опосредованный Ca. 2+ освобождение из отделения неотложной помощи на нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом использовались для лечения болезни Альцгеймера, а использование лития для уменьшения обмена IP 3 . в качестве возможного метода лечения также предлагалось [17] [18]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ CID 439456 от PubChem
- ^ Босанац, Иван; Пастух, Такаюки; Микосиба, Кацухико; Икура, Мицухико (2004). «Структурное понимание механизма регулирования рецептора IP3». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1742 (1–3): 89–102. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.016 . ПМИД 15590059 .
- ^ Миньери, Джорджия; Зюдхоф, TC (1990). «Сайт связывания лиганда и механизм трансдукции в рецепторе инозитол-1,4,5-трифосфата» . Журнал ЭМБО . 9 (12): 3893–8. дои : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07609.x . ПМК 552159 . ПМИД 2174351 .
- ^ Тейлор, Колин В.; Да Фонсека, Паула, Калифорния; Моррис, Эдвард П. (2004). «Рецепторы IP3: поиск структуры» (PDF) . Тенденции биохимических наук . 29 (4): 210–9. дои : 10.1016/j.tibs.2004.02.010 . ПМИД 15082315 .
- ^ Хокин, Л.Е.; Хокин, М.Р. (1953). «Секреция ферментов и включение 32 P в фосфлипиды срезов поджелудочной железы» . Журнал биологической химии . 203 (2): 967–977. doi : 10.1016/S0021-9258(19)52367-5 . PMID 13084667 .
- ^ Мичелл, Р.Х. (1975). «Инозитолфосфолипиды и функция рецепторов клеточной поверхности». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) — Обзоры биомембран . 415 (1): 81–147. дои : 10.1016/0304-4157(75)90017-9 . ПМИД 164246 .
- ^ Мичелл, Р.Х.; Кирк, CJ; Джонс, LM; Даунс, CP; Креба, Дж. А. (1981). «Стимуляция метаболизма инозитол-липидов, сопровождающая мобилизацию кальция в стимулированных клетках: определенные характеристики и вопросы без ответа». Философские труды Королевского общества Б. 296 (1080): 123–137. Бибкод : 1981РСТБ.296..123М . дои : 10.1098/rstb.1981.0177 . ПМИД 6121338 .
- ^ Нисидзука, Ю (1986). «Исследование и перспективы протеинкиназы С». Наука . 233 (4761): 305–312. Бибкод : 1986Sci...233..305N . дои : 10.1126/science.3014651 . ПМИД 3014651 .
- ^ Ри, СГ; Эх, ПГ; Рю, СХ; Ли, С.Ю. (1989). «Исследование инозитолфосфолипид-специфической фосфолипазы С» . Наука . 244 (4904): 546–550. Бибкод : 1989Sci...244..546R . дои : 10.1126/science.2541501 . ПМИД 2541501 .
- ^ Jump up to: а б Бьяджиони И., Робертсон Д. (2011). Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметики. В: Б.Г. Кацунг, SB Masters, AJ Тревор (редакторы), Основная и клиническая фармакология, 11e. Получено 11 октября 2011 г. с сайта «AccessMedicine | Практический пример» . Архивировано из оригинала 30 сентября 2011 г. Проверено 30 ноября 2011 г. .
- ^ Jump up to: а б Барретт К.Э., Барман С.М., Бойтано С., Брукс Х. Глава 2. Обзор клеточной физиологии в медицинской физиологии. В: К.Э. Барретт, С.М. Барман, С. Бойтано, Х. Брукс (редакторы), Обзор медицинской физиологии Ганонга, 23e. «AccessMedicine | Цели» . Архивировано из оригинала 14 июня 2012 г. Проверено 30 ноября 2011 г. .
- ^ Сомлио, АП; Сомлё, А.В. (1994). «Передача сигнала и регуляция в гладких мышцах». Природа . 372 (6503): 231–6. Бибкод : 1994Natur.372..231S . дои : 10.1038/372231a0 . ПМИД 7969467 . S2CID 4362367 .
- ^ Уорли, ПФ; Барабан, Дж. М.; Снайдер, SH (1989). «Связывание инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора: авторадиографическая локализация в мозге крыс» . Дж. Нейроски. 9 (1): 339–46. doi : 10.1523/JNEUROSCI.09-01-00339.1989 . ПМК 6569993 . ПМИД 2536419 .
- ^ Саркисов Д.В.; Ван, СС (2008). «Порядково-зависимое обнаружение совпадений в нейронах Пуркинье мозжечка на рецепторе инозитолтрифосфата» . Дж. Нейроски. 28 (1): 133–42. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1729-07.2008 . ПМК 6671165 . ПМИД 18171931 .
- ^ Безпрозванный И.; Хайден, MR (2004). «Нарушение передачи сигналов кальция в нейронах и болезнь Хантингтона». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 322 (4): 1310–1317. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.08.035 . ПМИД 15336977 .
- ^ Общество Альцгеймера Канады. (2009). Болезнь Альцгеймера: Что такое болезнь Альцгеймера? Получено с: http://www.alzheimer.ca/english/disease/whatisit-intro.htm. Архивировано 5 декабря 2011 г. в Wayback Machine.
- ^ Штуцманн, GE (2005). «Нарушение регуляции кальция, передача сигналов IP3 и болезнь Альцгеймера». Нейробиолог . 11 (2): 110–115. дои : 10.1177/1073858404270899 . ПМИД 15746379 . S2CID 20512555 .
- ^ Берридж, MJ (2016). «Сигнальный путь инозитол-трифосфат/кальций в здоровье и болезнях» . Физиологические обзоры . 96 (4): 1261–1296. doi : 10.1152/physrev.00006.2016 . ПМИД 27512009 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Инозитол + 1,4,5-трифосфат Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)