Эоксин

Предполагается, что эоксины представляют собой семейство провоспалительных эйкозаноидов (сигнальных соединений, которые регулируют воспалительные и иммунные реакции). Они производятся эозинофилами человека (класс лейкоцитов ), тучными клетками L1236, , клеточной линией Рида-Штернберга полученной из лимфомы Ходжкина , и некоторыми другими тканями. Эти клетки производят эоксины путем первоначального метаболизма арахидоновой кислоты , жирной кислоты омега-6 (ω-6) , с помощью любого фермента, обладающего активностью 15-липоксигеназы . Продукт этой начальной стадии метаболизма, 15(S)-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота , затем преобразуется в ряд эоксинов с помощью тех же ферментов, которые метаболизируют 5-липоксигеназный продукт метаболизма арахидоновой кислоты, т.е. 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту в ряд лейкотриенов . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} То есть эоксины представляют собой 14,15-дизамещенные аналоги 5,6-дизамещенных лейкотриенов . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Близкородственный набор метаболитов 15-липоксигеназы происходит из анандамида (т.е. арахидоновой кислоты, содержащей этаноламин, этерифицированный по карбоксильному остатку). Эти эоксиноподобные метаболиты, называемые эоксамидами , также образуются клетками Рида-Штернберга L1235 и, как предполагается, играют роль в болезни Ходжкина. ^{[ 4 ]}

Было высказано предположение, что эоксины способствуют воспалению при аллергии дыхательных путей , а также развитию и/или прогрессированию некоторых типов рака , особенно лимфомы Ходжкина (рак, возникающий из лейкоцитов), рака простаты и карциномы толстой кишки . ^{[ 3 ]}

История и название

Эоксины являются 14,15-аналогами LTA4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 . Поскольку лейкотриены и 14,15-лейкотриены имеют очень похожие названия, 14,15-лейкотриены были переименованы в «эоксины», чтобы избежать путаницы, которая могла возникнуть из-за обозначения обеих групп как «лейкотриены». ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]} Эоксины получили свое название от эозинофилов , типа клеток, в которых они первоначально были обнаружены в изобилии. ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}

Типы

Как указано в следующем разделе «Биохимия», существует 4 типа химически различных эоксинов, которые последовательно образуются из 15-липоксигеназного метаболита арахидоновой кислоты, а именно 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E. -эйкозатетраеновая кислота (т.е. 15(S)-HpETE):

Биохимия

15-липоксигеназа (т.е. ALOX15 или ALOX15B ) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15( S )-HpETE (см. 15-гидроксиикозатетраеновая кислота ); 15( S )-HpETE затем превращается в его 14,15- транс -эпоксид, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -эйкозатетраеновую кислоту (т.е. эоксин А ₄ (также называемый EXA ₄ ) под действием одной из 15-липоксигеназ 15-(S)-HpETE затем метаболизируется до 14(R)-глутотионил-15(S)гидрокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты. (т.е. эоксин C ₄ или EXC ₄ ) путем конъюгации с глутатионом под действием лейкотриен C4-синтазы . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 6 ]} EXC ₄ содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в R -конфигурации с углеродом 14. EXC ₄ далее метаболизируется путем удаления остатка γ-L-глутамила с образованием EXD ₄ , который, в свою очередь, далее метаболизируется. путем удаления остатка глицина с образованием EXE ₄ . ^{[ 2 ]} Эти метаболические превращения подобны и, следовательно, считаются опосредованными теми же ферментами, которые метаболизируют 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту арахидоновой кислоты (т.е. 5(S)-HpETE) до пептид-лейкотриенов, LTA ₄ , LTC ₄ , LTD ₄ , и ЛТЕ4 . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

Последовательность пути образования эоксина следующая: ^{[ 3 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Арахидоновая кислота → 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота (15( S )-HPETE)) через 15-LOX-1 или, возможно, 15-LOX-2 , т.е. ALOX15 и ALOX15B соответственно
15( S )-HPETE → EXA4 через 15-LOX-1
EXA4 → EXC4 через синтазу LTC4, также известную как «глутатион S-трансфераза II».
EXC4 → EXD4 через неопознанный гамма-глутамилтрансферазы фермент класса
EXD4 → EXE4 через неидентифицированный дипептидазы фермент класса

Метаболический путь арахидоновой кислоты + O ₂ → 15 (S) -HpETE → EXA ₄ → EXC ₄ → EXD ₄ → EXE ₄ ) аналогичен пути образования лейкотриенов (т.е. арахидоновая кислота + O ₂ → 5(S)-HpETE ). → LTA ₄ → LTC ₄ → LTD ₄ → LTE ₄ ). EXA ₄ , подобно LXA ₄ , рассматривается как внутриклеточный промежуточный продукт, который быстро превращается в последующие продукты, в то время как EXC ₄ , EXD ₄ и EXE ₄ , подобно LTC ₄ , LTD ₄ и LTE ₄ , считаются внеклеточными. агенты, стимулирующие функции клеток. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

Источники

Клетки и ткани, богатые активностью 15-LOX-1, такие как эозинофилы пуповины человека, тучные клетки , полипы носа у людей, страдающих аллергией, эпителиальные клетки дыхательных путей и клетки Рида-Штернберга L1236, полученные из опухолей болезни Ходжкина, продуцируют эоксины. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}^{[ 9 ]} EC4 также производится смесью полиморфно-ядерных нейтрофилов и эозинофилов, выделенных из крови мини-свиней, обработанных аллергеном, а ECA4 производится эозинофилами мыши; при отсутствии 15-LOX-1 предполагается, что эти клетки используют 12/15-липоксигеназу для инициации этого синтеза. ^{[ 10 ]} Действительно, мыши с дефицитом 12/15-липооксигеназы демонстрируют ослабленную аллергическую реакцию на воспаление дыхательных путей по сравнению с контрольными мышами дикого типа. ^{[ 3 ]}

Функция

Эоксины были впервые определены в 2008 году, и до сих пор не установлено, играют ли они какую-либо роль в физиологии или патологии человека. Однако их продукция стимулируется в эозинофилах человека физиологическими агонистами, такими как простагландин D2 , лейкотриен C4 и интерлейкин 5 . ^{[ 2 ]} Кроме того, эоксины стимулируют проницаемость сосудов в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo. ^{[ 2 ]} а в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, выделенными у астматиков с тяжелой формой астмы и непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой астмой. ^{[ 11 ]} Эти данные привели к предположению, что эоксины обладают провоспалительным действием и участвуют в развитии тяжелой астмы, приступов астмы, вызванных приемом аспирина, и, возможно, других аллергических реакций. Последующее исследование показало, что уровни эоксина в выдыхаемом воздухе астматиков, чувствительных к аспирину и непереносимых к аспирину, не повышались после введения аспирина и не коррелировали с тяжестью заболевания. ^{[ 12 ]}

Продукция эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привела к предположению, что они участвуют в лимфоме болезни Ходжкина и, возможно, раке простаты, раке толстой кишки и других типах рака. ^{[ 3 ]}

Эоксамиды

Было показано, что те же пути, которые метаболизируют арахидоновую кислоту до эоксинов, метаболизируют анандамид , N- арахидоноилэтаноламин (т.е. арахидоновую кислоту, содержащую этаноламин, этерифицированный по ее карбоксильному остатку) в набор эоксамидов, которые идентичны своим аналогам эоксина, за исключением того, что они содержат сложный эфир этаноламина. . Эти метаболиты получили названия EXA ₄ этаноламид, EXC ₄ этаноламид, EXD ₄ этаноламид и EXE ₄ этаноламид. Эти продукты были образованы клеточной линией Рида Штернберга L1236, представленной анандамидом; человеческие тромбоциты, представленные эоксамидом А _4, продуцировали _{EXC 4} этаноламид _{EXD 4} , этаноламид _{EXE 4} и этаноламид . Об активности и функции этих метаболитов амида этанола не сообщалось. ^{[ 4 ]}

См. также

Ссылки

^ Грин Э.Р., Хуанг С., Серхан К.Н., Паниграхи Д. (ноябрь 2011 г.). «Регуляция воспаления при раке эйкозаноидами» . Простагландины Другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 27–36. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.08.004 . ПМК 4051344 . ПМИД 21864702 . Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, являющихся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты, производные цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы вместе называются эйкозаноидами и генерируются различными ферментативными системами, инициируемыми циклооксигеназой (ЦОГ 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. . Эти пути являются целью одобренных препаратов для лечения воспалений, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Фельтенмарк С., Гаутам Н., Бруннстрем А., Гриффитс В., Бэкман Л., Эдениус С., Линдбом Л., Бьёркхольм М., Клаессон Х.Э. (январь 2008 г.). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые по пути 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (2): 680–685. Бибкод : 2008PNAS..105..680F . дои : 10.1073/pnas.0710127105 . ПМК 2206596 . ПМИД 18184802 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Классон HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины Другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003 . ПМИД 19130894 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Форселл П.К., Бруннстрём А., Йоханнессон М., Клаессон Х.Э. (2012). «Метаболизм анандамида в эоксамиды с помощью 15-липоксигеназы-1 и глутатионтрансфераз». Липиды . 47 (8): 781–91. дои : 10.1007/s11745-012-3684-z . ПМИД 22684912 . S2CID 3993616 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Описание европейского патента: МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ МОДУЛЯТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ ЭОКСИНА» (PDF) . www.lens.org . 18 августа 2010 г. с. 26 . Проверено 5 января 2015 г. Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриен, чтобы избежать путаницы с соединениями, образующимися по пути 5-LO. Так, названия 14,1-5-лейкотриенов А4, С4, D4 и Е4 заменены на эоксин (Еокс) А4, ЕоксС4, ЕоксD4 и ЕоксЕ4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось, что эоксины образуются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека преобразуют экзогенный 14,15-лейкотриен A4 в 14,15-лейкотриен C4 (33)14(R),15(s)-DHETE.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сакс-Олсен С., Санак М., Ланг А.М., Гелич А., Мовинкель П., Лёдруп Карлсен К.К., Карлсен К.Х., Щеклик А. (2010). «Эоксины: новый путь воспаления при астме у детей» . J. Клиника аллергии. Иммунол . 126 (4): 859–867.e9. дои : 10.1016/j.jaci.2010.07.015 . ПМИД 20920774 . S2CID 1137911 .
^ «3. Эоксины» . Липидная библиотека AOCS . 26 мая 2014 года. Архивировано из оригинала 6 марта 2015 года . Проверено 5 января 2015 г. Недавно новые эйкозаноиды, родственные цистеинил-лейкотриенам, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) эозинофилов и тучных клеток человека. Считается, что первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, реагирует с ферментом с образованием 14,15-эпоксида, называемого эоксином А4, а затем, по аналогии с биосинтезом лейкотриенов, он, в свою очередь, реагирует с глутатионом с образованием эоксина С4, и отсюда эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеиниллейкотриены, эоксины являются мощными провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов с лимфомой Ходжкина, злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.
^ «Синтез лейкотриенов (LT) и эоксинов (EX) [Homo sapiens]» . Реактом . Архивировано из оригинала 2 марта 2016 года . Проверено 7 января 2015 г.
^ Клаессон Х.Э., Гриффитс В.Дж., Бруннстрем А., Шейн Ф., Андерссон Е., Фельтенмарк С., Джонсон Х.А., Порвит А., Сьёберг Дж., Бьёркхольм М. (2008). «Клетки Ходжкина Рида-Штернберга экспрессируют 15-липоксигеназу-1 и являются предполагаемыми продуцентами эоксинов in vivo: новое понимание воспалительных особенностей классической лимфомы Ходжкина». ФЕБС Дж . 275 (16): 4222–34. дои : 10.1111/j.1742-4658.2008.06570.x . ПМИД 18647347 . S2CID 25515353 .
^ Бруннстрём О, Бэкман Л., Триселиус Ю., Клаэссон Х.Э. (2012). «Биосинтез эоксина С4 лейкоцитами свиньи». Простагландины Лейкот. Сущность. Жирные кислоты . 87 (4–5): 159–63. дои : 10.1016/j.plefa.2012.07.003 . hdl : 10616/41399 . ПМИД 22921794 .
^ Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрем А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус С., Дален С.Е., Дален Б., Клаессон Х.Э. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-НЕТЕ в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Межд. Арх. Аллергия Иммунол . 162 (2): 135–42. дои : 10.1159/000351422 . ПМИД 23921438 . S2CID 29180895 .
^ Масталерз Л, Санак М, Кумик Дж, Гавлевич-Мрочка А, Целеевска-Войчик Н, Цмиэль А, Щеклик А (2012). «Эйкозаноиды, выдыхаемые после бронхиальной провокации аспирином у пациентов с астмой с гиперчувствительностью к аспирину и без нее: пилотное исследование» . Журнал аллергии . 2012 : 696792. doi : 10.1155/2012/696792 . ПМК 3265180 . ПМИД 22291720 .

Внешние ссылки

Запись в Атласе генов 15-LOX. Архивировано 17 марта 2015 г. в Wayback Machine.
Запись 15-LOX BRENDA homo sapiens

[15-LOX_cancer_review-1] Грин Э.Р., Хуанг С., Серхан К.Н., Паниграхи Д. (ноябрь 2011 г.). «Регуляция воспаления при раке эйкозаноидами» . Простагландины Другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 27–36. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.08.004 . ПМК 4051344 . ПМИД 21864702 . Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, являющихся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты, производные цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы вместе называются эйкозаноидами и генерируются различными ферментативными системами, инициируемыми циклооксигеназой (ЦОГ 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. . Эти пути являются целью одобренных препаратов для лечения воспалений, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.

[Primary_eosinophils_and_mast_cells-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Фельтенмарк С., Гаутам Н., Бруннстрем А., Гриффитс В., Бэкман Л., Эдениус С., Линдбом Л., Бьёркхольм М., Клаессон Х.Э. (январь 2008 г.). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые по пути 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (2): 680–685. Бибкод : 2008PNAS..105..680F . дои : 10.1073/pnas.0710127105 . ПМК 2206596 . ПМИД 18184802 .

[15-LOX-1_review-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Классон HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины Другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003 . ПМИД 19130894 .

[pmid22684912-4] Перейти обратно: ^а ^б Форселл П.К., Бруннстрём А., Йоханнессон М., Клаессон Х.Э. (2012). «Метаболизм анандамида в эоксамиды с помощью 15-липоксигеназы-1 и глутатионтрансфераз». Липиды . 47 (8): 781–91. дои : 10.1007/s11745-012-3684-z . ПМИД 22684912 . S2CID 3993616 .

[Patent-5] Перейти обратно: ^а ^б «Описание европейского патента: МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ МОДУЛЯТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ ЭОКСИНА» (PDF) . www.lens.org . 18 августа 2010 г. с. 26 . Проверено 5 января 2015 г. Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриен, чтобы избежать путаницы с соединениями, образующимися по пути 5-LO. Так, названия 14,1-5-лейкотриенов А4, С4, D4 и Е4 заменены на эоксин (Еокс) А4, ЕоксС4, ЕоксD4 и ЕоксЕ4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось, что эоксины образуются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека преобразуют экзогенный 14,15-лейкотриен A4 в 14,15-лейкотриен C4 (33)14(R),15(s)-DHETE.

[primary_2-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сакс-Олсен С., Санак М., Ланг А.М., Гелич А., Мовинкель П., Лёдруп Карлсен К.К., Карлсен К.Х., Щеклик А. (2010). «Эоксины: новый путь воспаления при астме у детей» . J. Клиника аллергии. Иммунол . 126 (4): 859–867.e9. дои : 10.1016/j.jaci.2010.07.015 . ПМИД 20920774 . S2CID 1137911 .

[Eoxin_biosynthesis_and_function-7] «3. Эоксины» . Липидная библиотека AOCS . 26 мая 2014 года. Архивировано из оригинала 6 марта 2015 года . Проверено 5 января 2015 г. Недавно новые эйкозаноиды, родственные цистеинил-лейкотриенам, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) эозинофилов и тучных клеток человека. Считается, что первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, реагирует с ферментом с образованием 14,15-эпоксида, называемого эоксином А4, а затем, по аналогии с биосинтезом лейкотриенов, он, в свою очередь, реагирует с глутатионом с образованием эоксина С4, и отсюда эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеиниллейкотриены, эоксины являются мощными провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов с лимфомой Ходжкина, злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.

[Reactome_Eoxins_category-8] «Синтез лейкотриенов (LT) и эоксинов (EX) [Homo sapiens]» . Реактом . Архивировано из оригинала 2 марта 2016 года . Проверено 7 января 2015 г.

[primary_1-9] Клаессон Х.Э., Гриффитс В.Дж., Бруннстрем А., Шейн Ф., Андерссон Е., Фельтенмарк С., Джонсон Х.А., Порвит А., Сьёберг Дж., Бьёркхольм М. (2008). «Клетки Ходжкина Рида-Штернберга экспрессируют 15-липоксигеназу-1 и являются предполагаемыми продуцентами эоксинов in vivo: новое понимание воспалительных особенностей классической лимфомы Ходжкина». ФЕБС Дж . 275 (16): 4222–34. дои : 10.1111/j.1742-4658.2008.06570.x . ПМИД 18647347 . S2CID 25515353 .

[primary_3-10] Бруннстрём О, Бэкман Л., Триселиус Ю., Клаэссон Х.Э. (2012). «Биосинтез эоксина С4 лейкоцитами свиньи». Простагландины Лейкот. Сущность. Жирные кислоты . 87 (4–5): 159–63. дои : 10.1016/j.plefa.2012.07.003 . hdl : 10616/41399 . ПМИД 22921794 .

[pmid23921438-11] Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрем А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус С., Дален С.Е., Дален Б., Клаессон Х.Э. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-НЕТЕ в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Межд. Арх. Аллергия Иммунол . 162 (2): 135–42. дои : 10.1159/000351422 . ПМИД 23921438 . S2CID 29180895 .

[pmid22291720-12] Масталерз Л, Санак М, Кумик Дж, Гавлевич-Мрочка А, Целеевска-Войчик Н, Цмиэль А, Щеклик А (2012). «Эйкозаноиды, выдыхаемые после бронхиальной провокации аспирином у пациентов с астмой с гиперчувствительностью к аспирину и без нее: пилотное исследование» . Журнал аллергии . 2012 : 696792. doi : 10.1155/2012/696792 . ПМК 3265180 . ПМИД 22291720 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]