✖


Jump to content

Липоксин

Липоксин Б 4
Липоксин B4
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
( 5S , 6E , 8Z ,10E , 12E , 14R , 15S ) -5,14,15-тригидроксиикоза-6,8,10,12-тетраеновая кислота
Другие имена
LXB4
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ЧЭБИ
ХимическийПаук
Характеристики
С 20 Н 32 О 5
Молярная масса 352.46508 g/mol
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Липоксин А 4

Липоксин , ( LX или Lx ), аббревиатура от продукта взаимодействия липоксигеназы , представляет собой биоактивный аутакоидный метаболит арахидоновой кислоты вырабатываемый различными типами клеток. Они классифицируются как неклассические эйкозаноиды и члены семейства специализированных про-рассасывающихся медиаторов (СПМ) метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). , а затем действуют для их устранения Как и другие СПМ, LX формируются во время воспалительных реакций . Первоначально были идентифицированы два липоксина, липоксин A 4 (LXA 4 ) и LXB 4 , но более поздние исследования идентифицировали эпимеры этих двух LX: эпилипоксины , 15-epi-LXA 4 и 15-epi-LXB 4 соответственно.

История

[ редактировать ]

LXA 4 и LXB 4 были впервые описаны Серханом, Хамбергом и нобелевским лауреатом Самуэльссоном в 1984 году. [1] крови человека Они сообщили, что нейтрофилы при стимуляции вырабатывают эти два липоксина и что нейтрофилы при стимуляции любым из LXs присоединяют супероксид -анион (O 2 − ) реакции генерации и дегрануляции . Оба ответа считаются провоспалительными, поскольку, хотя они направлены на нейтрализацию вторжения патогенов и переваривание инородного материала, они могут способствовать повреждению тканей хозяина и тем самым продлевать и способствовать дальнейшему воспалению. Последующие исследования, однако, показали, что эти липоксины, а также их эпимеры, epi-LXA 4 и LXB 4 , действуют в первую очередь на подавление и разрешение воспаления, т.е. они являются противовоспалительными клеточными сигнальными агентами.

Биохимия

[ редактировать ]

Липоксины получают ферментативно из арахидоновой кислоты , ω-6 жирной кислоты . Структурно они определяются как метаболиты арахидоновой кислоты, которые содержат три гидроксильных остатка (также называемых гидроксильными остатками) и четыре двойные связи . Это структурное определение отличает их от других СПМ, таких как резольвины , нейропротектины и марезины , которые являются метаболитами жирных кислот омега-3 , эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты , а также ряда метаболитов, полученных из других ПНЖК (см . разрешающие медиаторы ). Все эти другие СПМ обладают активностью и функциями, сходными, хотя и не обязательно идентичными, с липоксинами. [2] [3]

Синтез

[ редактировать ]

Формирование LX сохраняется у широкого круга видов животных, от рыб до человека. [4] Биосинтез LX требует двух отдельных ферментативных атак на арахидоновую кислоту (АК). Одна атака включает присоединение остатка гидроперокси (-O-OH) к углероду 15, превращение этого вида в 14,15- эпоксид и расщепление этого эпоксида с образованием либо 14,15-дигидрокси-эйкозатетраеноата, либо 15-гидрокси. -эйкозатетраеноатные продукты. Этот этап катализируется ферментами с 15-липоксигеназной активностью, которая у человека включает ALOX15 , ALOX12 , обработанную аспирином циклооксигеназу 2 и цитохром P450 микросомального, митохондриального или бактериального подклассов. ALOX15B также может осуществлять этот метаболизм. Другая точка атаки фермента образует 5,6- эпоксид , который распадается либо на 5,6-дигидрокси-эйкозатетраеноат, либо на 5-гидрокси-эйкозатетраеноатные продукты; этот этап катализируется 5-липоксигеназой (ALOX5). Соответственно, эти двойные оксигенации дают либо 5,6,15-тригидрокси-, либо 5,14,15-тригидрокси-эйкозатетраеноаты. [5] [6] Двойная оксигенация может проводиться внутри одного типа клеток, который обладает ALOX5 и ферментом с 15-липоксигеназной активностью, или, альтернативно, с помощью двух разных типов клеток, каждый из которых обладает одной из этих ферментативных активностей. В последнем трансклеточном биосинтетическом пути один тип клеток образует 5,6-дигидрокси-, 5-гидрокси-, 14,15-дигидрокси- или 15-гидрокси-эйкозатетраеноат, а затем передает этот промежуточный продукт второму типу клеток. который метаболизирует его до конечного продукта LX. [7] Например, LX образуются тромбоцитами, которые из-за отсутствия ALOX5 не могут их синтезировать. Скорее, нейтрофилы образуют 5,6-эпоксид, лейкотриен А4 (LTA 4 ), через ALOX5 и передают его тромбоцитам, которые затем восстанавливают его до 5,6-дигидрокси-эйкозатетераноата и далее метаболизируют его через ALOX12 с образованием 15 -гидроксипродукт, LXA 4 . [5] Два LX отличаются от своих эпимеров 15-epi-LTX своими структурными формулами:

  • LxA 4 : 5 S ,6 R ,15 S -тригидрокси-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота
  • LxB 4 : 5 S ,14 R ,15 S -тригидрокси-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -эйкозатетраеновая кислота
  • 15-эпи-LxA 4 :5S , 6R , 15R - тригидрокси-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота
  • 15-эпи-LxB 4 : 5S ,14 R ,15 R -тригидрокси-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -эйкозатриеновая кислота

Обратите внимание, что два LX имеют свои 15-гидроксильные остатки в конфигурации S- хиральности , поскольку все ферменты ALOX образуют 15 S -гидрокси-продукты АК. Напротив, 15-гидрокси-остатки двух epi-LX представляют собой продукты хиральности 15 R , поскольку они синтезируются обработанной аспирином циклооксигеназой 2 или микросомальным, митохондриальным или бактериальным цитохромом P450s ; эти ферменты почти полностью или частично образуют 15 R -гидроксипродукты. [5] (15-Epi-LTA4 4 и 15-epi-LTB4 4 иногда называют AT-LxA 4 и AT-LxB 4 соответственно, учитывая их образование обработанной аспирином циклооксигеназой 2, т.е. A -спирином -T циклооксигеназой 2, запускаемой . )

В дополнение к путям, указанным выше, было показано, что другие трансклеточные метаболические пути образуют LX. Например, 5-липоксигеназа (т.е. (ALOX5) в нейтрофилах и 15-липоксигеназа -1 (т.е. ALOX15) в незрелых эритроцитах и ​​ретикулоцитах последовательно действуют с образованием LxA4 4 и LxB4 4 ; этот путь также происходит при последовательных взаимодействиях между нейтрофилами и эозинофилами. между эпителием или макрофагами М2 /моноцитами и нейтрофилами и эндотелием или скелетными мышцами и нейтрофилами; [5] [6] [7]

Стимуляция синтеза

[ редактировать ]

Липоксины обычно образуются в результате стимуляции выработки провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты. Однако некоторые цитокины, такие как IFN-γ и IL-1β, дополнительно увеличивают выработку липоксинов (а также других противовоспалительных метаболитов и белков ПНЖК, например IL4 ). [8]

Дальнейший метаболизм

[ редактировать ]

LX быстро метаболизируются, в основном макрофагами, до неактивных продуктов путем окисления по углероду 15 с образованием 15- кето (также называемых 15-оксо) продуктов LX под действием 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы ; 15-оксо-LXA 4 может далее метаболизироваться до 13,14-дигидро-LXA 4 под действием оксидоредуктазы . 15-Epi-LXA 4 и 15-epi-LXB 4 более устойчивы к ферменту дегидрирования, чем их LX-эпимеры. [4] В результате действия этого анаболического пути LX имеют очень короткий период полураспада in vivo , epi-LX имеют более длительный in vivo период полураспада и, следовательно, большую эффективность, чем их эпимеры LX, а синтетические липоксины метаболически устойчивы к этому пути. были приготовлены, использованы на животных моделях для изучения активности LX и протестированы в качестве потенциальных терапевтических агентов на животных и людях. [5] [7]

Подобно различным другим метаболитам АК, таким как LTA4 и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , клетки и ткани могут превращать LX в 20-гидрокси-продукты путем омега-окисления ; также было показано, что они связывают LXA 4 с глутатионом с образованием цистеинил-липоксинов , первоначально LXC 4 , который затем последовательно метаболизируется до LXD 4 и LXE 4 . [9] Роль этих путей в ограничении или усилении активности LX полностью не оценена.

Эндоканнабиноидная система

[ редактировать ]

Противовоспалительный липидный липоксин А 4 является эндогенным аллостерическим усилителем CB1 каннабиноидного рецептора . Липоксин А 4 усиливает сродство анандамида к этому рецептору , оказывая каннабимиметические эффекты в головном мозге , аллостерически усиливая передачу сигналов AEA и тем самым усиливая эффекты этого эндоканнабиноида как in vitro , так и in vivo . В дополнение к этому, липоксин А 4 проявляет защитное действие, зависимое от рецептора CB1, против β-амилоидом вызванного нарушения пространственной памяти у мышей. [10]

Аналоги липоксина

[ редактировать ]

Относительно стабильные, т.е. метаболически устойчивые, синтетические аналоги LX и запускаемые аспирином 15-эпи-LXA 4 могут имитировать многие из желательных противовоспалительных и «способствующих разрешению» действий нативных LX и проходят испытания для клинического использования. [11] [12] Структурно эти аналоги LX часто имитируют LX, поскольку они представляют собой 20-углеродную тригидроксижирную кислоту или очень похожи на нее, но устойчивы к метаболической инактивации 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы за счет объемной или другой структурной модификации вблизи их 15-гидрокси-остатков. [5] Например, некоторые аналоги просто изменяют структуру LX путем: замены атома водорода на метильный остаток при углероде 15 в LXA 4 с образованием 15-метил-LXA 4 ; замену последних 4 атомов углерода LXA 4 или 15-эпи-LXA 4 на остаток 1-фенокси или остаток 1-фенокси-4-фтора с образованием 16-фенокси-LX 4 , 15-эпи-15-фенокси-LXA 4 , 16-(пара-фтор-фенокси-LXA 4 или 15-эпи-16-(пара-фтор-фенокси-LXA 4 ) ; и образование связи между углеродом 9 и углеродом 14 LXA 4 с образованием внутреннего аналога фенильного кольца, называемого ароматический LXA 4 ; другие, более сложные структурные аналоги, находящиеся в разработке, включают аналоги 15-эпи-LXA 4 , называемые ZK-142 и ZK994. [5]

Биологическая активность

[ редактировать ]

Клеточные исследования

[ редактировать ]

На начальных стадиях многих острых воспалительных реакций поврежденные ткани, проникновение патогенов и другие местные явления заставляют близлежащие клетки вырабатывать и высвобождать провоспалительные метаболиты, производные арахидоновой кислоты, такие как: лейкотриены (LT), например LTB 4 , LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 ; гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (HETE), например 5-HETE и 12-HETE ; и оксоэйкозаноиды (оксо-ЭТЕ), например 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (5-оксо-ЭТЕ) и 12-оксо-ЭТЕ. Эти метаболиты действуют прямо или косвенно, привлекая циркулирующие лейкоциты, тканевые макрофаги и тканевые дендритные клетки к поврежденному участку ткани. Последующая конгрегация различных типов клеток способствует трансклеточным путям формирования специализированных провоспалительных медиаторов (СПМ), включая LX, которые затем начинают стимулировать клеточные и тканевые реакции, которые имеют тенденцию обратить вспять действия провоспалительных медиаторов, ослабить и обратить вспять воспалительную реакцию и инициировать восстановление тканей. [13]

LXA 4 и 15-эпи-LXA 4 с высоким сродством представляют собой лиганды рецептора и активаторы рецептора FPR2 . FPR2, который теперь называется рецептором ALX, ALX/FPR или ALX/FPR2, представляет собой рецептор, связанный с G-белком, первоначально идентифицированный как рецептор фактора хемотаксиса лейкоцитов , N-формилметионин-лейцил-фенилаланина (FMLP), на основе его сходство аминокислотной последовательности с известным рецептором FMLP, FPR1 . У мышей обнаружено не менее шести гомологов этого рецептора. ALX/FPR представляет собой беспорядочный (т.е. взаимодействующий с различными лигандами) рецептор, который связывает и активирует другие лиганды, включая: а) различные N-формилолигопептиды, которые, как и FMLP, либо высвобождаются микробами и митохондриями , либо являются аналогами тех, которые высвобождаются микроорганизмами и митохондриями. микробы и митохондрии; б) нонформильные олигопептиды микробного происхождения; в) определенные полипептиды, которые связаны с развитием хронического амилоидоза и/или воспаления, включая белки сывороточного амилоида А (SAA), пептидную форму из 42 аминокислот бета- амилоида, называемую Aβ42, гуманин и отщепленный растворимый фрагмент (аминокислоты 274–388) рецептора урокиназы ; и г) другие СЗМ, включая резольвины RvD1, RvD2, RvD5, AT-RvD1 и RvD3 (см. Специализированные медиаторы про-разрешения ). [5] [7] [14]

LXA 4 и 15-эпи-LXA 4 ингибируют хемотаксис , трансмиграцию , генерацию супероксида, активацию NF-κB и/или генерацию провоспалительных цитокинов (например, IL8 , IL13 , IL12 и IL5 ) нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами , врожденными лимфоидные клетки и/или макрофаги , а также подавляют пролиферацию и выработку IgM и IgG антител В-лимфоцитами . Эти действия, по-видимому, включают стимуляцию противовоспалительных сигнальных путей, а также блокирование действия других лигандов ALX/FPR, которые имитируют провоспалительные пути. [5] [6] [13] [15] Трансгенные мыши, созданные для сверхэкспрессии ALX/FPR, демонстрируют заметно сниженные воспалительные реакции на различные повреждения. [4] LXA 4 и 15-эпи-LXA 4 при интратекальном введении грызунам подавляют восприятие воспалительной боли; это действие может включать рецептор ALX/FPR, который, как показано, присутствует на спинальных астроцитах подопытного животного, и, на основании исследований с использованием 15-epi-LXA, ингибирование сигнального комплекса NALP1 воспалительного . [6] [16]

По механизмам, которые еще предстоит четко определить, два LX также: а) стимулируют способность лейкоцитов и эпителиальных клеток дыхательных путей уничтожать бактерии; б) блокируют выработку провоспалительного цитокина TNFα , одновременно увеличивая выработку противовоспалительного цитокина CCR5 лимфоцитами Т- ; в)' повышают способность моноцитов и макрофагов фагоцитировать (т.е. поглощать) и тем самым удалять потенциально вредные апоптотические нейтрофилы и эозинофилы из участков воспаления (см. Эффероцитоз ) либо путем прямого воздействия на эти клетки, либо путем стимуляции NK-клеток к этому; г) заставляют различные типы клеток снижать выработку провоспалительных активных форм кислорода и экспрессию молекул клеточной адгезии , а также увеличивать выработку ингибитора тромбоцитов PGI2 и сосудорасширяющего средства оксида азота ; д) ингибируют выработку провоспалительных цитокинов мезангиальными клетками , фибробластами и другими типами провоспалительных клеток; и f) уменьшить восприятие боли из-за воспаления. [5] [6] [13] [15]

LXA 4 и 15-epi-LTA 4 также действуют путем мобилизации факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию различных генов, регулирующих воспаление. LXA 4 стимулирует различные типы клеток, способствуя проникновению Nrf2 в ядро ​​и тем самым увеличивая экспрессию генов, таких как гемоксигеназа-1 (HMOX1), которая увеличивает выработку противовоспалительного газообразного сигнального агента, оксида углерода и генов. участвует в синтезе глутатиона , продукта, который нейтрализует окислительный стресс и вызванное окислителями повреждение тканей. [17] [18] Метаболически устойчивые структурные аналоги LXB 4 и 15-эпи-LXA 4 ингибируют образование пероксинитрита (т.е. ONOO − ) ослабить мобилизацию транскрипционных факторов NFκB и AP-1 за счет уменьшения их накопления в ядрах нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов; NFκB и AP-1 повышают экспрессию провоспалительных генов. Два LXB также вызывают активацию супрессора сигнальных белков цитокинов (см. Белки SOCS ), которые, в свою очередь, ингибируют активацию факторов транскрипции белка STAT , которые активируют многие гены, производящие провоспалительные продукты. [7]

LXA 4 и 15-epi-LXA 4 с высоким сродством также являются антагонистами к цистеинил-лейкотриеновому рецептору 1 , для которого лейкотриены (LT) LTC4 , LTD4 и LTE4 являются агонистами , т.е. три лейкотриена связываются и тем самым стимулируют сокращение гладких мышц, хемотаксис эозинофилов. , секрецию слизистых желез и различные другие проаллергические реакции в клетках легких, кожи и других тканей. [4] [19] (CysLT1 и ATX/FPR2 имеют идентичность аминокислотных последовательностей 47%. [19] ) Способность этих LX блокировать действие трех LT может способствовать их способности разрешать аллергические реакции; например, LXA4 расслабляет сокращение гладких мышц, вызванное цистеиниловыми лейкотриенами в анализе защечного мешка хомяка , а метаболически устойчивый аналог 15-epi-LXAA 4 эффективно ингибирует аллерген -обусловленную гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей на мышиной модели. [4] [19] [20]

При более высоких концентрациях (>30 нмоль/литр) LXA 4 связывается с AHR , арилуглеводородным рецептором; после этого связывания AHR попадает в ядро, где соединяется с ядерным транслокатором AhR (ARNT). Комплекс AHR/ARNT связывается с элементами ответа на ксенобиотики, активируя транскрипцию генов, большинство из которых участвуют в основном в метаболизме ксенобиотиков . Эти гены включают SOCS2 (т.е. супрессор передачи сигналов цитокинов 2), CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , субъединицу Ya глутатион S-трансферазы , хиноноксидоредуктазу, UDP-глюкуронозилтрансферазу и семейство альдегиддегидрогеназы 3, член A1 . Эта активность LXA 4 была продемонстрирована только в мышиных клетках. [21] [22]

LXA 4 связывается и активирует альфа-рецептор эстрогена с IC50 46 нМ. Было показано, что LXA 4 и ATLa активируют транскрипционные и функциональные (щелочная фосфатаза и пролиферация) ответы через ERa в эндометрия эпителиальных клетках человека in vitro и в ткани матки мыши in vivo . Интересно, что LXA 4 также продемонстрировал антиэстрогенный потенциал, значительно ослабляя активность, индуцированную E2. В мышиной модели эндометриоза физиологически значимые концентрации ATLa вызывали уменьшение размера очага поражения и влияли на выработку медиаторов воспаления. Молекулы, регулируемые с помощью ERa, также подверглись воздействию, а это означает, что липоксин А 4 и его аналоги, ингибирующие как пролиферативные, так и воспалительные пути, можно рассматривать как потенциальные терапевтические средства. [23] [24]

Действия LXB 4 и 15-epi-LXB 4 гораздо менее четко определены, чем действия их аналогов LXA 4 . Их механизм стимуляции клеток-мишеней (например, рецепторов) неизвестен. Было показано, что один или оба этих аналога ингибируют привлечение нейтрофилов к участкам воспаления, ингибируют цитотоксичность NK-клеток , стимулируют привлечение моноцитов к участкам воспаления, усиливают фагоцитоз макрофагов и подавляют восприятие воспалительной боли у грызунов. [5] [6] [25]

Исследования на животных моделях

[ редактировать ]

Неинфекционное воспаление

[ редактировать ]

Было продемонстрировано, что один или несколько липоксинов или их метаболически резистентных аналогов подавляют, ограничивают тяжесть и/или увеличивают выживаемость при широком спектре воспалительных и аллергических заболеваний, как было оценено в модельных исследованиях на мышах и крысах. Эти исследования включают модели экспериментально вызванного: эндометриоза [26] , колит , перитонит , панкреатит , воспаление почек и гломерулонефрит , легочная астма , кислотное поражение легких , муковисцидоз , плеврит , воспаление головного мозга и воспалительный компонент болезни Альцгеймера , ишемически-реперфузионное поражение сосудов различных органов, включая сердце и задние конечности , отторжение трансплантата сердца, почек и костного мозга , артрит , дерматит , пародонтит , воспаление роговицы , вызванные воспалением , а также боль и гипералгезия . [5] [7] [4]

[ редактировать ]

Липоксины оказывают защитное действие на животных моделях инфекционного воспаления: а) LXA 4 и аналог LXA 4 уменьшают системное воспаление и улучшают выживаемость на крысиных моделях грамотрицательного бактериального сепсиса ; [13] [27] б) 15-эпи-LXA 4 подавлял повреждение легких (т.е. шок легких или острый респираторный дистресс-синдром ), вызванное внутрибрюшинной инъекцией Escherichia coli мышам; в) трансгенные мыши, у которых был нарушен синтез липоксина в результате делеции их гена Alox5, были более восприимчивы к воспалительным и летальным эффектам Toxoplasma gondii и были спасены от этих дефектов с помощью LXA4 4 ; [28] г) LXA 4 восстанавливал функцию макрофагов, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, у трансгенных мышей с дефицитом синтеза липоксина в результате Alox5 ; делеции гена [13] д) LXA 4 облегчал инфекционный пародонтит на моделях кроликов и свиней; [13] f) 15-epi-LXA 4 снижал уровень паразитов в крови, уменьшал воспаление сердца и повышал выживаемость на мышиной модели Trypanosoma cruzi , индуцированной болезни Шагаса ; [28] f') 15-epi-LXA 4 продлевает выживаемость на мышиной модели Plasmodium berghei ; церебральной малярии, индуцированной [28] и g) LXA 4 сокращает продолжительность аллергического ответа на паразитарное заражение Angiostrongylus costaricensis . [13]

Однако в этих моделях липоксины также оказывают вредное воздействие: аэрозольное заражение Mycobacterium Tuberculosis у трансгенных мышей, дефектных по ALOX5, который способствует синтезу LX, демонстрировало гораздо менее тяжелое воспаление и лучшую выживаемость, чем контрольные мыши; [28] и лечение трансгенных мышей пероральным LXA 4 обратило вспять защитный эффект делеции ALOX5. [28]

Человеческие исследования

[ редактировать ]

Доклинические исследования

[ редактировать ]

LX и epi-LX были обнаружены в различных тканях человека, подвергающихся широкому спектру воспалительных реакций, аллергических реакций и других состояний, например, в крови пациентов, перенесших коронарную ангиопластику или напряженные физические нагрузки. [5] [6] [25] LXA 4 ингибирует сократительное действие LTC4 на бронхи и расслабляет предварительно сокращенные бронхи у астматиков. [4]

Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), вызывает злокачественную трансформацию клеток человека и ответственен за саркому Капоши и первичную выпотную лимфому , два вида рака, которые поражают, в частности, людей, инфицированных ВИЧ . Исследования на клетках саркомы Капоши и первичной выпотной лимфомы человека показывают, что: а) KSHV способствует выработке провоспалительных цитокинов, липоксигеназ, циклооксигеназы и метаболитов последних двух классов ферментов, одновременно подавляя выработку противовоспалительных сигнальных агентов, таких как LXA. 4 , по-видимому, как стратегия, способствующая его латентности и способности к злокачественной трансформации; б) клетки саркомы Капоши и первичной выпотной лимфомы экспрессируют рецептор ALX/FPR; и c)' обработка последних клеток LXA 4 или 15-epi-LXA 4 обращает вспять этот предзлокачественный профиль провоспалительной передачи сигналов с помощью ALX/FPR-зависимого механизма. Эти исследования предполагают, что два LX или их аналоги следует протестировать на животных моделях, чтобы определить, могут ли они быть полезны для лечения двух злокачественных опухолей человека. [7] [29]

Клинические исследования

[ редактировать ]

В рандомизированном контролируемом исследовании местное применение 15-epi-LXA4 или сравнительно стабильного аналога LXB4, 15 R/S -метил-LXB4, уменьшало тяжесть экземы в исследовании с участием 60 младенцев. [30] [31]

В настоящее время BLXA4, аналог липоксина, проходит фазу 1 клинических испытаний и в настоящее время набирает добровольцев для лечения гингивита полости рта (см.: Безопасность и предварительная эффективность полоскания для полости рта аналога липоксина BLXA4-ME для лечения гингивита (BLXA4) по адресу https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02342691?term=Lipoxin&rank=3 ). [7]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Серхан CN, Хамберг М, Самуэльссон Б (1984). «Тригидрокситетраены: новая серия соединений, образующихся из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 118 (3): 943–9. дои : 10.1016/0006-291x(84)91486-4 . ПМИД   6422933 .
  2. ^ Цюй Цюй, Сюань В, Фань Г.Х. (2015). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Международная клеточная биология . 39 (1): 3–22. дои : 10.1002/cbin.10345 . ПМИД   25052386 . S2CID   10160642 .
  3. ^ Вейландт К.Х. (2016). «Метаболиты и медиаторы, производные докозапентаеновой кислоты - в двух словах новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–15. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.11.002 . ПМИД   26546723 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Леви Б.Д. (2005). «Липоксины и аналоги липоксинов при астме». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 231–7. дои : 10.1016/j.plefa.2005.05.010 . ПМИД   16046112 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Романо М, Чианчи Э, Симеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . ПМИД   25895638 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Маркворт Дж. Ф., Маддипати К. Р., Кэмерон-Смит Д. (2016). «Новая роль про-разрешающих липидных медиаторов в иммунологических и адаптивных реакциях на мышечные травмы, вызванные физической нагрузкой». Обзор иммунологии упражнений . 22 : 110–34. ПМИД   26853678 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Чандрасекхаран Дж.А., Шарма-Валиа Н. (2015). «Липоксины: природный способ устранения воспаления» . Журнал исследований воспаления . 8 : 181–92. дои : 10.2147/JIR.S90380 . ПМК   4598198 . ПМИД   26457057 .
  8. ^ МакМахон, Блейтин и Годсон, Кэтрин (2004). «Липоксины: эндогенные регуляторы воспаления» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 286 (2): F189-201. дои : 10.1152/ajprenal.00224.2003 . ПМИД   14707005 . Архивировано из оригинала 25 января 2010 г. Проверено 7 февраля 2006 г. Приглашенная обзорная статья.
  9. ^ Пауэлл В.С., Чанг Д., Гравий С. (1995). «5-Оксо-6,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота является мощным стимулятором миграции эозинофилов человека» . Дж. Иммунол . 154 (8): 4123–32. дои : 10.4049/jimmunol.154.8.4123 . ПМИД   7706749 . S2CID   35712418 .
  10. ^ Памплона, Фабрисио А.; Феррейра, Хулиано; Менезеш де Лима, Октавио; Дуарте, Филипе Сильвейра; Бенто, Эллиссон Фрейре; Форнер, Стефания; Вильяриньо, Жардел Дж.; Беллоккьо, Луиджи; Вотьяк, Карстен Т. (18 декабря 2012 г.). «Противовоспалительный липоксин А4 является эндогенным аллостерическим усилителем каннабиноидного рецептора CB1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (51): 21134–21139. Бибкод : 2012PNAS..10921134P . дои : 10.1073/pnas.1202906109 . ISSN   0027-8424 . ПМК   3529012 . ПМИД   23150578 .
  11. ^ МакМахон Б., Митчелл С., Брэди Х.Р. (2001). «Липоксины: открытия по разрешению». Тренды Фармакол. Наука . 22 (8): 391–5. дои : 10.1016/S0165-6147(00)01771-5 . ПМИД   11478982 .
  12. ^ Липосакция Тампы
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Бэзил MC, Леви BD (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. дои : 10.1038/nri.2015.4 . ПМЦ   5242505 . ПМИД   26688348 .
  14. ^ Йе Р.Д., Буле Ф., Ван Дж.М., Дальгрен С., Жерар С., Парментье М., Серхан К.Н., Мерфи П.М. (2009). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXIII. Номенклатура семейства формилпептидных рецепторов (FPR)» . Фармакологические обзоры . 61 (2): 119–61. дои : 10.1124/пр.109.001578 . ПМЦ   2745437 . ПМИД   19498085 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Чан Н.; Арита М. и Серхан К.Н. (2005). «Противовоспалительная схема: липоксин, липоксины, запускаемые аспирином, и их рецептор ALX». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 163–177. дои : 10.1016/j.plefa.2005.05.003 . ПМИД   16125378 .
  16. ^ Ли Ц, Тянь Ю, Ван ЗФ, Лю СБ, Ми ВЛ, Ма ХДж, Ву GC, Ван Дж, Ю Дж, Ван YQ (2013). «Участие спинального воспаления NALP1 в нейропатической боли и аналгезии, вызванной аспирином-15-эпилипоксином А4». Нейронаука . 254 : 230–40. doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.09.028 . ПМИД   24076348 . S2CID   207253564 .
  17. ^ Чен XQ, Ву Ш, Чжоу Ю, Тан ЮР (2013). «Гемоксигеназа-1, индуцированная липоксином А4, защищает кардиомиоциты от повреждений, вызванных гипоксией/реоксигенацией, посредством активации p38 MAPK и комплекса Nrf2/ARE» . ПЛОС ОДИН . 8 (6): е67120. Бибкод : 2013PLoSO...867120C . дои : 10.1371/journal.pone.0067120 . ПМЦ   3691153 . ПМИД   23826208 .
  18. ^ Ву Л, Ли ХХ, Ву Ц, Мяо С, Лю ЗДжей, Ву П, Йе ДЮ (2015). «Липоксин А4 активирует путь Nrf2 и уменьшает повреждение клеток в культивируемых кортикальных астроцитах, подвергшихся кислородно-глюкозной депривации/реперфузии». Журнал молекулярной нейронауки . 56 (4): 848–57. дои : 10.1007/s12031-015-0525-6 . ПМИД   25702137 . S2CID   14077073 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с Гронерт К., Мартинссон-Нисканен Т., Раваси С., Чанг Н., Серхан К.Н. (2001). «Селективность рекомбинантных человеческих рецепторов лейкотриена D (4), лейкотриена B (4) и липоксина A (4) с запускаемым аспирином 15-эпи-LXA (4) и регуляцией сосудистых и воспалительных реакций» . Американский журнал патологии . 158 (1): 3–9. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63937-5 . ПМК   1850279 . ПМИД   11141472 .
  20. ^ Ван КС, Ву ВФ (2007). «Эйкозаноиды при астме». Acta Paediatrica Taiwanica = Тайвань Эр Кэ И Сюэ Хуэй За Чжи . 48 (6): 299–304. ПМИД   18437962 .
  21. ^ Шальдах К.М., Риби Дж., Бьелданес Л.Ф. (июнь 1999 г.). «Липоксин А4: новый класс лиганда рецептора Ah». Биохимия . 38 (23): 7594–600. дои : 10.1021/bi982861e . ПМИД   10360957 .
  22. ^ Беннетт М., Гилрой Д.В. (2016). «Липидные медиаторы воспаления» (PDF) . Микробиологический спектр . 4 (6): 343–366. doi : 10.1128/microbiolspec.MCHD-0035-2016 . ISBN  9781555819187 . ПМИД   27837747 .
  23. ^ Рассел Р., Гори И., Пеллегрини С., Кумар Р., Ахтари С., Кэнни ГО (декабрь 2011 г.). «Липоксин А4 — новый модулятор рецепторов эстрогена» . ФАСЕБ Дж . 25 (12): 4326–37. дои : 10.1096/fj.11-187658 . ПМИД   21885654 . S2CID   2715055 .
  24. ^ Шальдах К.М., Риби Дж., Бьелданес Л.Ф. (1999). «Липоксин А4: новый класс лиганда рецептора Ah». Биохимия . 38 (23): 7594–600. дои : 10.1021/bi982861e . ПМИД   10360957 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Элажами Т.К., Колас Р.А., Далли Дж., Чанг Н., Серхан К.Н., Велти ФК (2016). «Специализированные проразрешающие липидные медиаторы у пациентов с ишемической болезнью сердца и их потенциал для ремоделирования тромбов» . Журнал ФАСЭБ . 30 (8): 2792–801. дои : 10.1096/fj.201500155R . ПМК   4970606 . ПМИД   27121596 .
  26. ^ Кумар Р., Клерк А.С., Гори И., Рассел Р., Пеллегрини С., Говендер Л., Висс Дж.К., Гольшаян Д., Кэнни ГО (февраль 2014 г.). «Липоксин А4 предотвращает прогрессирование De Novo и установившегося эндометриоза на мышиной модели путем ослабления выработки простагландина E2 и передачи сигналов эстрогена» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): e89742, 1–14. Бибкод : 2014PLoSO...989742K . дои : 10.1371/journal.pone.0089742 . ПМЦ   3933674 . ПМИД   24587003 .
  27. ^ Ву Б, Уокер Дж, Спер Б, Родригес А, Инь К (2015). «Влияние липоксина А4 на антимикробное действие нейтрофилов при сепсисе». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 94 : 55–64. дои : 10.1016/j.plefa.2014.11.005 . ПМИД   25476955 .
  28. ^ Перейти обратно: а б с д и Рассел CD, Шварце Дж. (2014). «Роль липидных медиаторов, способствующих разрешению инфекционных заболеваний» . Иммунология . 141 (2): 166–73. дои : 10.1111/imm.12206 . ПМЦ   3904237 . ПМИД   24400794 .
  29. ^ Чандрасекхаран Дж.А., Хуанг Х.М., Хван А., Шарма-Валия Н. (2016). «Изменение противовоспалительного микроокружения липоксина: новый взгляд на патогенез KSHV» . Журнал вирусологии . 90 (24): 11020–11031. дои : 10.1128/JVI.01491-16 . ПМК   5126361 . ПМИД   27681120 .
  30. ^ У Ш, Чен XQ, Лю Б, Ву HJ, Донг Л (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R/S)-метиллипоксина А (4) при местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. дои : 10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x . ПМИД   22834636 . S2CID   31721094 .
  31. ^ Аслам I, Сандовал Л.Ф., Фельдман С.Р. (2014). «Что нового в местном лечении аллергических заболеваний кожи». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 14 (5): 436–50. doi : 10.1097/ACI.0000000000000093 . ПМИД   25061854 . S2CID   20136504 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipoxin&oldid=1215441091"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1f146903b967b86c4f41ec2b4ddf102e__1711329540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1f/2e/1f146903b967b86c4f41ec2b4ddf102e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Lipoxin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)