N -формилметионин-лейцил-фенилаланин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Систематическое название ИЮПАК
(2 S )-2-{(2 S )-2-[(2 S )-2-формамидо-4-(метилсульфанил)бутанамидо]-4-метилпентанамидо}-3-фенилпропановая кислота | |
| Другие имена
Хемотаксический пептид
Ф-Мет-Лей-Фе L -Фенилаланин, N- ( N- ( N -формил- L -метионил) -L -лейцил)- [ 1 ] фМЛП | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | N-формилметионин+лейцил-фенилаланин |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 21 Ч 31 Н 3 О 5 С | |
| Молярная масса | 437.56 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
N -формилметионил-лейцил-фенилаланин ( fMLF , fMLP или N -формил-мет-лей-фе ) представляет собой N - формилированный трипептид , иногда называемый просто хемотаксическим пептидом , является мощным полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМН) хемотаксическим фактором , а также макрофагов . активатор [ 2 ]
fMLF является прототипным представителем семейства N -формилированных олигопептидов хемотаксических факторов. Известно, что эти олигопептиды представляют собой или имитируют действие N -формилолигопептидов, которые (а) высвобождаются тканевыми бактериями, (б) привлекают и активируют циркулирующие в крови лейкоциты путем связывания со специфическими рецепторами, связанными с G-белком , на этих клетках и (c) тем самым направляют воспалительную реакцию на участки бактериальной инвазии. fMLF участвует в механизме врожденного иммунитета для защиты хозяина от патогенов .
fMLF привел к первому открытию лейкоцитарного рецептора хемотаксического фактора, определил три различных типа рецепторов fMLF, которые оказывают дополняющее и/или противоположное воздействие на воспалительные реакции, а также на многие другие виды активности, и помог определить механизмы сопряжения стимул-реакция с помощью Какие разнообразные хемотаксические факторы и их рецепторы, связанные с G-белком, индуцируют клеточную функцию.
Открытие
[ редактировать ]В 1887 году Эли Мечников заметил, что лейкоциты, выделенные из крови различных животных, притягиваются к определенным бактериям. [ 3 ] Вскоре было высказано предположение, что это притяжение обусловлено растворимыми элементами, выделяемыми бактериями. [ 4 ] (см. Харрис [ 5 ] для обзора этой территории до 1953 г.). Питер Уорд, Элмер Беккер, Генри Шоуэлл и его коллеги показали, что эти элементы производятся различными растущими грамположительными и грамотрицательными бактериями и имеют низкую молекулярную массу , то есть ниже 3600 Дальтон (единиц) . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Дальнейшие исследования Шиффмана и колледжей показали, что культуры растущей Escherichia coli выделяют олигопептиды массой от 150 до 1500 дальтон, которые, по-видимому, имеют свободную группу карбоновой кислоты , но не имеют свободной аминной группы. [ 9 ]
Учитывая эти подсказки и знания о том, что бактерии транскрибируют (см. Транскрипция (генетика) ) белки, начинающиеся с N -формилметионина , тогда как эукариотические клетки в основном инициируют синтез белка с неформилированного метионина, Шиффманн, Коркоран и Валь выдвинули теорию, а затем показали, что N -формилметионин а ряд N -формил-метионилдипептидов и трипептидов стимулировал хемотаксис нейтрофилов , выделенных из перитонеального экссудата кролика, а также макрофагов, выделенных из перитонеального экссудата морской свинки. [ 10 ] В дальнейших исследованиях различных N -формилированных олигопептидов fMLF оказался наиболее эффективным в стимуляции хемотаксиса нейтрофилов кролика. [ 7 ] Затем было обнаружено , что fMLF и образец других, менее мощных N -формилолигопептидов стимулируют широкий спектр функций нейтрофилов кролика, таких как: временная аутоагрегация этих клеток в суспензии; [ 11 ] и столь же преходящее снижение количества циркулирующих нейтрофилов при инъекции в вены кролика (эти реакции возникают в результате увеличения адгезии нейтрофилов друг к другу и/или к эндотелию сосудов); [ 12 ] высвобождение (см. дегрануляция ) внутриклеточных ферментов, связанных с гранулами, и других антимикробных цитотоксических молекул; а также производство и высвобождение цитотоксических активных форм кислорода, таких как супероксид и перекись водорода . [ 7 ] [ 13 ] Все эти реакции являются частью врожденной иммунной системы начальной линии защиты от бактериальных инвазий.
Последующие исследования показали, что гены органелл митохондрий и хлоропластов клеток эукариот , в том числе и человека, которые, в отличие от ядерных генов, кодируют белки N -формил-метионина, высвобождают N -формил-метионилсодержащие пептиды с хемотаксической активностью, которая именно имитируют хемотаксис fMLF [ 14 ] Эти формилированные пептиды, полученные из органелл, являются истинными аналогами fMLF, которые действуют через рецепторы fMLF, рекрутируя лейкоциты циркулирующей крови и тем самым инициируя воспалительные реакции в местах повреждения клеток и разрушения тканей, не вызванных бактериями. [ 15 ] Таким образом, fMLF может действовать как сигнал «найди меня» , выделяемый мертвыми или умирающими клетками для привлечения фагоцитов к этим клеткам, так что фагоциты фагоцитируют мертвые или умирающие клетки, тем самым устраняя повреждение. [ 14 ] fMLF и другие N -формилированные олигопептиды одинаково активны в нейтрофилах человека. Было обнаружено, что [ 16 ] [ 17 ] Высокая степень структурной специфичности широкого ряда формилированных пептидов в стимулировании этих ответов нейтрофилов, специфическое связывание N -формилированных олигопептидов с нейтрофилами со сродством, которое соответствует их стимулирующей активности, [ 18 ] способность t -карбобентоксифенилаланилметионина связываться, но не стимулировать нейтрофилы и тем самым блокировать связывание нейтрофилов и стимулирующую активность N-формилированных олигопептидов, [ 19 ] [ 20 ] и способность формилированных олигопептидов десенсибилизировать (т.е. делать невосприимчивыми) функциональные реакции нейтрофилов к самим себе, но не имеют или имеют меньшую способность десенсибилизировать к ряду других хемотаксических стимулов. [ 21 ] [ 22 ] представили убедительные доказательства того, что формилированные пептиды действуют на клетки через общую специализированную рецепторную систему, которая отличается от других рецепторов хемотаксических факторов.
Рецепторы
[ редактировать ]Исследования, процитированные выше, привели к возможному клонированию человеческого рецептора формилпептида 1 , рецептора, связанного с G-белком , который связывает fMLF и другие формилированные олигопептиды, опосредуя их стимулирующее действие на нейтрофилы человека и кролика. Впоследствии рецептор формилпептида 2 и рецептор формилпептида 3 также были клонированы на основании сходства их аминокислотной последовательности с последовательностью формилпептида 1. Рецепторы формилпептида 2 и 3 обладают очень разными способностями связываться и реагировать на формилированные олигопептиды, включая fMLF. по сравнению с рецептором формилпептида 1 и по сравнению друг с другом, и имеют совершенно разные функции, чем функции рецептора формилпептида 1. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ н-формилметионин лейцил-фенилаланин , Cancerweb
- ^ Панаро М.А., Митоло В. (август 1999 г.). «Клеточные ответы на вызов fMLF: мини-обзор». Иммунофармакология и иммунотоксикология . 21 (3): 397–419. дои : 10.3109/08923979909007117 . ПМИД 10466071 .
- ^ Мечников Э (1887). «О борьбе клеток организма с нашествием микробов». Энн. Инст. Пастор . 1 :321.
- ^ Гравитц П. (1887). "неизвестный". Вирхов Адз. ИИО . Я.
{{cite journal}}: Cite использует общий заголовок ( справка ) - ^ Харрис Х. (июль 1954 г.). «Роль хемотаксиса в воспалении». Физиологические обзоры . 34 (3): 529–62. дои : 10.1152/physrev.1954.34.3.529 . ПМИД 13185754 .
- ^ Уорд П.А., Лепов И.Х., Ньюман Л.Дж. (апрель 1968 г.). «Бактериальные факторы хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитов» . Американский журнал патологии . 52 (4): 725–36. ПМК 2013377 . ПМИД 4384494 .
- ^ Jump up to: а б с Шоуэлл Х.Дж., Фрир Р.Дж., Зигмонд С.Х., Шиффманн Э., Асваникумар С., Коркоран Б., Беккер Э.Л. (май 1976 г.). «Связь структура-активность синтетических пептидов как хемотаксических факторов и индукторов лизосомальной секреции нейтрофилов» . Журнал экспериментальной медицины . 143 (5): 1154–69. дои : 10.1084/jem.143.5.1154 . ПМК 2190180 . ПМИД 1262785 .
- ^ Беккер Э.Л., Шоуэлл HJ (июнь 1974 г.). «Способность хемотаксических факторов индуцировать высвобождение лизосомальных ферментов. II. Механизм высвобождения» . Журнал иммунологии . 112 (6): 2055–62. doi : 10.4049/jimmunol.112.6.2055 . ПМИД 4825785 .
- ^ Шиффманн Э., Шоуэлл Х.В., Коркоран Б.А., Уорд П.А., Смит Э., Беккер Э.Л. (июнь 1975 г.). «Выделение и частичная характеристика факторов хемотаксиса нейтрофилов из Escherichia coli» . Журнал иммунологии . 114 (6): 1831–7. doi : 10.4049/jimmunol.114.6.1831 . ПМИД 165239 . S2CID 22663271 .
- ^ Шиффманн Э., Коркоран Б.А., Валь С.М. (март 1975 г.). «N-формилметиониловые пептиды как хемоаттрактанты лейкоцитов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (3): 1059–62. Бибкод : 1975PNAS...72.1059S . дои : 10.1073/pnas.72.3.1059 . ПМК 432465 . ПМИД 1093163 .
- ^ О'Флаэрти Дж.Т., Крейцер Д.Л., Уорд, Пенсильвания (июль 1977 г.). «Агрегация и набухание нейтрофилов, вызванные хемотаксическими агентами». Журнал иммунологии . 119 (1): 232–9. дои : 10.4049/jimmunol.119.1.232 . ПМИД 874320 . S2CID 36465249 .
- ^ О'Флаэрти Дж. Т., Шоуэлл Х. Дж., Уорд, Пенсильвания (май 1977 г.). «Нейтропения, вызванная системной инфузией хемотаксических факторов». Журнал иммунологии . 118 (5): 1586–9. doi : 10.4049/jimmunol.118.5.1586 . ПМИД 858915 . S2CID 32354288 .
- ^ Беккер Э.Л., Сигман М., Оливер Дж.М. (апрель 1979 г.). «Продукция супероксида, индуцированная в полиморфно-ядерных лейкоцитах кролика синтетическими хемотаксическими пептидами и A23187» . Американский журнал патологии . 95 (1): 81–97. ПМК 2042294 . ПМИД 219701 .
- ^ Jump up to: а б Карп Х (январь 1982 г.). «Митохондриальные N-формилметионильные белки как хемоаттрактанты нейтрофилов» . Журнал экспериментальной медицины . 155 (1): 264–75. дои : 10.1084/jem.155.1.264 . ПМК 2186576 . ПМИД 6274994 .
- ^ Дорвард Д.А., Лукас К.Д., Чепмен ГБ, Хаслетт С., Даливал К., Росси АГ (май 2015 г.). «Роль формилированных пептидов и формилпептидного рецептора 1 в регулировании функции нейтрофилов во время острого воспаления» . Американский журнал патологии . 185 (5): 1172–84. дои : 10.1016/j.ajpath.2015.01.020 . ПМЦ 4419282 . ПМИД 25791526 .
- ^ О'Флаэрти Дж.Т., Крейцер Д.Л., Уорд, Пенсильвания (март 1978 г.). «Хемотаксический фактор влияет на агрегацию, набухание и адгезивность чужеродных поверхностей лейкоцитов человека» . Американский журнал патологии . 90 (3): 537–50. ПМК 2018255 . ПМИД 564610 .
- ^ Лемейер Дж. Э., Снайдерман Р., Джонстон Р.Б. (июль 1979 г.). «Стимуляция окислительного метаболизма нейтрофилов хемотаксическими пептидами: влияние концентрации ионов кальция и цитохалазина B и сравнение со стимуляцией форболмиристатацетатом» . Кровь . 54 (1): 35–45. дои : 10.1182/blood.V54.1.35.35 . ПМИД 444673 .
- ^ Асваникумар С., Коркоран Б., Шиффманн Э., Дэй А.Р., Фрир Р.Дж., Шоуэлл Х.Дж., Беккер Э.Л. (январь 1977 г.). «Демонстрация рецептора на нейтрофилах кролика для хемотаксических пептидов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 74 (2): 810–7. дои : 10.1016/0006-291x(77)90375-8 . ПМИД 836328 .
- ^ Э. Шиффманн; Б. А. Коркоран; А. Асваникумар. (1978). «Молекулярные события в ответе нейтрофилов на синтетические хемотаксические пептиды N-формилметионина». У Дж. А. Галлина; П.Г. Куи (ред.). Хемотаксис лейкоцитов: методология, физиология, клиническое значение . Нью-Йорк.: Raven Press.
- ^ О'Флаэрти Дж.Т., Шоуэлл Х.Дж., Крейцер Д.Л., Уорд П.А., Беккер Э.Л. (апрель 1978 г.). «Ингибирование реакции нейтрофилов in vivo и in vitro на хемотаксические факторы конкурентным антагонистом» . Журнал иммунологии . 120 (4): 1326–32. дои : 10.4049/jimmunol.120.4.1326 . ПМИД 641351 . S2CID 42477532 .
- ^ О'Флаэрти Дж.Т., Крейцер Д.Л., Шоуэлл Х.С., Беккер Э.Л., Уорд, Пенсильвания (декабрь 1978 г.). «Десенсибилизация реакции агрегации нейтрофилов на хемотаксические факторы» . Американский журнал патологии . 93 (3): 693–706. ПМК 2018345 . ПМИД 717543 .
- ^ О'Флаэрти Дж.Т., Крейцер Д.Л., Шоуэлл Х.Дж., Виткаускас Г., Беккер Э.Л., Уорд П.А. (март 1979 г.). «Селективная десенсибилизация нейтрофилов к хемотаксическим факторам» . Журнал клеточной биологии . 80 (3): 564–72. дои : 10.1083/jcb.80.3.564 . ПМК 2110355 . ПМИД 457760 .
- ^ Ли Й, Йе Д (июль 2013 г.). «Молекулярная биология рецепторов формилпептидов при заболеваниях человека». Журнал молекулярной медицины . 91 (7): 781–9. дои : 10.1007/s00109-013-1005-5 . ПМИД 23404331 . S2CID 150459 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- N-формилметионин, лейцил-фенилаланин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)