Семейство альдегиддегидрогеназы 3, член A1
| АЛДХ3А1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ALDH3A1 , ALDH3, ALDHIII, член семейства альдегиддегидрогеназы 3 A1, семейство альдегиддегидрогеназы 3, член A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОПУСТИТЬ : 100660 ; МГИ : 1353451 ; Гомологен : 20175 ; Генные карты : ALDH3A1 ; ОМА : ALDH3A1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Альдегиддегидрогеназа, димерная НАДФ-предпочитающая , фермент который у человека кодируется ALDH3A1 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Альдегиддегидрогеназы окисляют различные альдегиды до соответствующих кислот. Они участвуют в детоксикации спиртового ацетальдегида, а также в метаболизме кортикостероидов , биогенных аминов, нейротрансмиттеров и перекисном окислении липидов. Фермент, кодируемый этим геном, образует цитоплазматический гомодимер, который преимущественно окисляет субстраты ароматических альдегидов. Ген расположен в области синдрома Смита-Магениса на хромосоме 17. [ 7 ]
Экспрессия ALDH3A1 особенно высока в роговице млекопитающих и составляет от 5 до 50% содержания растворимого белка, но почти отсутствует в роговице других позвоночных. [ 8 ]
Структура и механизм
[ редактировать ]
ALDH3A1 представляет собой гомодимер, состоящий из альфа-спиралей (43,8%), бета-листов (4,2%), витков p-петли (28,2%) и случайных клубков (23,8%). [ 9 ] Каталитический остаток Cys244 расположен в активном сайте, содержащем складку Россмана , которая связывает кофактор фермента НАД(P)+. [ 10 ]
Каталитический механизм ALDH3A1 повторяет механизм действия других ферментов семейства альдегиддегидрогеназ. Атом серы Cys244 атакует карбонил альдегидного субстрата в ходе нуклеофильной атаки, в результате которой высвобождается гидрид-ион. Гидрид-ион акцептируется НАД(P)+, связанным со складкой Россмана. Уникальные взаимодействия между кофактором и складкой Россмана облегчают изомеризацию фермента, который высвобождает кофактор, сохраняя при этом целостность активного центра. [ 11 ] Молекула воды попадает в активный центр и впоследствии активируется остатком глутамата. Затем активированная вода атакует тиоэфирный фермент-субстратный комплекс в ходе нуклеофильной реакции, которая регенерирует свободный фермент и высвобождает соответствующую карбоновую кислоту.
Участие в перекисном окислении липидов
[ редактировать ]
Электронное возбуждение алкенов и ароматических функциональных групп позволяет определенным нуклеиновым кислотам , белкам , жирным кислотам и органическим молекулам поглощать ультрафиолетовое излучение (УФР). Умеренное воздействие ультрафиолета окисляет определенные белки, которые в конечном итоге служат сигнальными агентами для множества метаболических и воспалительных путей. [ 9 ] С другой стороны, чрезмерное воздействие УФР может быть вредным для тканей. В присутствии молекулярного кислорода УФР приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), которые участвуют во многих путях разложения. [ 12 ] В случае перекисного окисления липидов АФК реагируют с полиненасыщенными жирными кислотами, расположенными в липидном бислое клеточной мембраны, с образованием липидных радикалов. Эти липидные радикалы распространяются, еще больше повреждая липидный бислой и производя гидроперекиси липидов. В результате деградации гидропероксидов липидов высвобождается широкий спектр альдегидов , которые, благодаря своей стабильности и способности вступать в реакцию с клеточными нуклеофилами, [ 12 ] имеют как цитотоксическую , так и генотоксичную природу. ALDH3A1 играет решающую роль в метаболизме этих альдегидов до соответствующих им карбоновых кислот в роговице и слюне млекопитающих. 4-Гидроксиноненаль (4HNE), который метаболизируется ALDH3A1 с V max 27 754 моль НАДФН/мин·мг и кажущимся K m 362 микромолярных. [ 9 ] — наиболее распространенный альдегид, образующийся при ПОЛ арахидоновой и линолевой кислот . [ 13 ] [ 14 ] Его стабильность и множественные сайты реакционной способности (двойная углерод-углеродная связь, гидроксильная группа и карбонил) делают 4HNE мощным ингибитором клеточного роста , активности ферментов, секвестрации кальция и синтеза белка . Он также участвует в потреблении глутатиона и изменении передачи сигнала и экспрессии генов . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Роль в роговице
[ редактировать ]
ALDH3A1 составляет примерно 10–40% водорастворимого белка роговицы млекопитающих . [ 20 ] [ 21 ] Прямое воздействие УФ-излучения и молекулярного кислорода делает роговицу восприимчивой к АФК и 4HNE. Исследования, в которых кроликам трансфицировали гены, которые позволяют им сверхэкспрессировать человеческий ALDH3A1 в стромальных фибробластах роговицы, подтверждают, что наиболее важной функцией ALDH3A1 является защита роговицы от окислительного стресса . В роговице ALDH3A1: (1) предотвращает образование белковых аддуктов 4-HNE, которые могут нарушать функцию белков; (2) более эффективен при метаболизме 4-HNE, чем другие сопоставимые агенты, такие как глутатион (GSH); (3) защищает клетки роговицы от апоптоза, индуцированного 4-HNE ; (4) снижает потребление GSH за счет устранения аддуктов 4HNE GSH; (5) и снимает ингибирование 4-HNE активности 20S протеазы . [ 22 ]
Суицидальная реакция на УФР
[ редактировать ]Однако только часть общей концентрации ALDH3A1 в роговице используется для метаболизма альдегидов . Это наблюдение послужило толчком к многочисленным исследованиям роли ALDH3A1 помимо метаболизма альдегидов. [ 23 ] Хотя полный объем функций ALDH3A1 еще точно не установлен, существуют убедительные доказательства того, что ALDH3A1 служит для поддержания клеточного окислительно-восстановительного баланса, а также структурной целостности и прозрачности роговицы. Одно исследование показывает, что ALDH3A1 не только косвенно защищает роговицу от окислительного стресса, вызванного УФ-излучением, путем метаболизма альдегидов, но также защищает ткани напрямую, конкурентно поглощая УФ-излучение в «реакции самоубийства». [ 8 ] что уменьшает повреждение других белков роговицы [ 9 ] Фактически, 50% УФ-излучения, которому подвергается роговица, поглощается ADLH3A1. Поглощение ALDH3A1 УФ-излучения окисляет несколько ключевых аминокислотных остатков, что приводит к конформационным изменениям, которые превращают альфа- и бета-листы в случайные клубки. Эти конформационные изменения в конечном итоге ослабляют структуру димера. Эта потеря вторичной и третичной структуры приводит к агрегации белков и полной потере ферментативной активности . [ 9 ] Пептидное картирование и спектроскопические эксперименты показывают, что потеря активности происходит не в результате окисления Cys244 (который вместе с активным центром остается интактным во время фотовозбуждения ), а вместо этого из-за деградации других ключевых аминокислотных остатков (в первую очередь метионин и триптофан ). Эти аминокислотные остатки разрушаются под действием окислительного стресса, что приводит к образованию невосстанавливаемых поперечных связей, которые стабилизируют растворимые агрегаты. [ 9 ] Триптофан, например, дважды окисляется с образованием АФК, таких как H 2 O 2 , которые вызывают дальнейшее окисление и аддукцию. [ 24 ] Тем не менее, обилие ALDH3A1 в роговице гарантирует, что эта суицидальная реакция не препятствует метаболизму альдегидов и не приводит к образованию нерастворимых агрегатов, которые могут повлиять на прозрачность роговицы. [ 25 ]
Последствия дефицита ALDH3A1
[ редактировать ]Дальнейшее выяснение роли ALDH3A1 в роговице было получено в результате исследований по нокауту генов, в ходе которых гены, кодирующие ALDH3A1, были удалены из генома мышей. Было обнаружено, что мыши с нулевой протеасомой ALDH3A1 демонстрировали более низкую протеасомную активность, более высокие скорости деградации/окисления белка и более высокие уровни GSH, 4HNE и белковых аддуктов малонового диальдегида - все это способствовало развитию катаракты и помутнений в подлопаточных областях роговицы. в возрасте одного месяца. [ 23 ] Эти наблюдения на мышах с нулевым ALDH3A1 подтверждают, что роль ALDH3A1 выходит за рамки ферментативного метаболизма; комплекс функций по поддержанию структурной целостности и прозрачности роговицы.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000108602 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000019102 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Хираока Л.Р., Сюй Л., Се С.Л. (июль 1995 г.). «Отнесение ALDH3 к хромосоме человека 17p11.2 и ALDH5 к хромосоме человека 9p13». Геномика . 25 (1): 323–5. дои : 10.1016/0888-7543(95)80150-К . ПМИД 7774944 .
- ^ Сюй Л.К., Чанг В.К., Сибуя А., Ёсида А. (март 1992 г.). «КДНК альдегиддегидрогеназы желудка человека и геномное клонирование, первичная структура и экспрессия в Escherichia coli» . J Биол Хим . 267 (5): 3030–7. дои : 10.1016/S0021-9258(19)50690-1 . ПМИД 1737758 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: семейство альдегиддегидрогеназы 3 ALDH3A1, член А1» .
- ^ Перейти обратно: а б Эсти Т., Пятигорский Дж., Лассен Н., Василиу В. (январь 2007 г.). «ALDH3A1: кристаллин роговицы с разнообразными функциями». Эксп. Глазное разрешение . 84 (1): 3–12. дои : 10.1016/j.exer.2006.04.010 . ПМИД 16797007 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Эсти Т., Чен Ю., Карпентер Дж. Ф., Василиу В. (2010). «Структурные и функциональные модификации кристаллина роговицы ALDH3A1 под воздействием ультрафиолета» . ПЛОС ОДИН . 5 (12): e15218. Бибкод : 2010PLoSO...515218E . дои : 10.1371/journal.pone.0015218 . ПМК 3006428 . ПМИД 21203538 .
- ^ Лю ZJ, Сунь YJ, Роуз Дж, Чунг YJ, Сяо CD, Чанг ВР, Куо И, Перозич Дж, Линдал Р., Хемпель Дж, Ван BC (апрель 1997 г.). «Первая структура альдегиддегидрогеназы обнаруживает новые взаимодействия между НАД и складкой Россмана». Нат. Структура. Биол . 4 (4): 317–26. дои : 10.1038/nsb0497-317 . ПМИД 9095201 . S2CID 21436007 .
- ^ Перес-Миллер С.Дж., Херли Т.Д. (июнь 2003 г.). «Изомеризация коферментов является неотъемлемой частью катализа альдегиддегидрогеназы». Биохимия . 42 (23): 7100–9. дои : 10.1021/bi034182w . ПМИД 12795606 .
- ^ Перейти обратно: а б ван Куйк Ф.Дж. (декабрь 1991 г.). «Воздействие ультрафиолета на глаза: роль защитных очков» . Окружающая среда. Перспектива здоровья . 96 : 177–84. дои : 10.1289/ehp.9196177 . ПМЦ 1568237 . ПМИД 1820264 .
- ^ Бенедетти А., Компорти М., Эстербауэр Х. (ноябрь 1980 г.). «Идентификация 4-гидроксиноненала как цитотоксического продукта, образующегося в результате перекисного окисления микросомальных липидов печени». Биохим. Биофиз. Акта . 620 (2): 281–96. дои : 10.1016/0005-2760(80)90209-x . ПМИД 6254573 .
- ^ Эстербауэр Х., Шаур Р.Дж., Цоллнер Х. (1991). «Химия и биохимия 4-гидроксиноненаля, малональдегида и родственных альдегидов». Свободный Радик. Биол. Мед . 11 (1): 81–128. дои : 10.1016/0891-5849(91)90192-6 . ПМИД 1937131 .
- ^ Дианзани, М.Ю. (июнь 1998 г.). «4-Гидроксиноненал и передача сигналов в клетках». Свободный Радик. Рез . 28 (6): 553–60. дои : 10.3109/10715769809065811 . ПМИД 9736307 .
- ^ Парола М., Робино Дж., Марра Ф., Пинцани М., Белломо Дж., Леонардуцци Дж., Кьяруджи П., Камандола С., Поли Дж., Ваег Дж., Джентилини П., Дианзани М.Ю. (декабрь 1998 г.). «HNE напрямую взаимодействует с изоформами JNK в звездчатых клетках печени человека» . Дж. Клин. Инвестируйте . 102 (11): 1942–50. дои : 10.1172/JCI1413 . ПМК 509146 . ПМИД 9835619 .
- ^ Леонардуцци Г., Аркан М.К., Башага Х., Кьярпотто Э., Севанян А., Поли Дж. (май 2000 г.). «Продукты окисления липидов в передаче сигналов в клетках». Свободный Радик. Биол. Мед . 28 (9): 1370–8. дои : 10.1016/s0891-5849(00)00216-1 . ПМИД 10924856 .
- ^ Кумагай Т., Кавамото Ю., Накамура Ю., Хатаяма И., Сато К., Осава Т., Учида К. (июль 2000 г.). «4-гидрокси-2-ноненаль, конечный продукт перекисного окисления липидов, является специфическим индуктором экспрессии гена циклооксигеназы-2». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 273 (2): 437–41. дои : 10.1006/bbrc.2000.2967 . ПМИД 10873624 .
- ^ Фэн З, Ху В, Тан М.С. (июнь 2004 г.). «Транс-4-гидрокси-2-ноненаль ингибирует эксцизионную репарацию нуклеотидов в клетках человека: возможный механизм канцерогенеза, вызванного перекисным окислением липидов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (23): 8598–602. Бибкод : 2004PNAS..101.8598F . дои : 10.1073/pnas.0402794101 . ПМК 423240 . ПМИД 15187227 .
- ^ Паппа А., Софос Н.А., Василиу В. (январь 2001 г.). «Экспрессия альдегиддегидрогеназ в роговице и желудке: от рыб до млекопитающих». хим. Биол. Взаимодействуйте . 130–132 (1–3): 181–91. Бибкод : 2001CBI...130..181P . дои : 10.1016/s0009-2797(00)00233-7 . ПМИД 11306042 .
- ^ Пятигорский Ю. (ноябрь 2001 г.). «Загадка обильных водорастворимых цитоплазматических белков роговицы: гипотеза «рефракции»» . Роговица . 20 (8): 853–858. дои : 10.1097/00003226-200111000-00015 . ПМИД 11685065 . S2CID 8234713 .
- ^ Блэк В., Чен Ю, Мацумото А, Томпсон Д.С., Лассен Н., Паппа А., Василиу В. (май 2012 г.). «Молекулярные механизмы ALDH3A1-опосредованной клеточной защиты от 4-гидрокси-2-ноненаля» . Свободный Радик. Биол. Мед . 52 (9): 1937–44. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.050 . ПМЦ 3457646 . ПМИД 22406320 .
- ^ Перейти обратно: а б Лассен Н., Бейтман Дж.Б., Эсти Т., Кушак Дж.Р., Нис Д.В., Пятигорский Дж., Дустер Дж., Дэй Б.Дж., Хуанг Дж., Хайнс Л.М., Василиу В. (август 2007 г.). «Множественные и аддитивные функции ALDH3A1 и ALDH1A1: фенотип катаракты и окислительное повреждение глаз у мышей, нокаутных по Aldh3a1(-/-)/Aldh1a1(-/-)» . Ж. Биол. Хим . 282 (35): 25668–76. дои : 10.1074/jbc.M702076200 . ПМЦ 2253645 . ПМИД 17567582 .
- ^ Дэвис MJ (январь 2004 г.). «Реактивные виды, образующиеся на белках, подвергшихся воздействию синглетного кислорода» . Фотохим. Фотобиол. Наука . 3 (1): 17–25. дои : 10.1039/b307576c . ПМИД 14743273 .
- ^ Пятигорский Ю. (апрель 1998 г.). «Обмен генами хрусталика и роговицы: факты и последствия» . Прога Retin Eye Res . 17 (2): 145–174. дои : 10.1016/s1350-9462(97)00004-9 . ПМИД 9695791 . S2CID 8335681 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека ALDH3A1 Расположение генома ALDH3A1 и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P30838 (альдегиддегидрогеназа, предпочитающая димерный НАДФ) в PDBe-KB .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ёсида А (1993). «Молекулярная генетика альдегиддегидрогеназы человека». Фармакогенетика . 2 (4): 139–47. дои : 10.1097/00008571-199208000-00001 . ПМИД 1306115 .
- Василиу В., Байрох А., Типтон К.Ф., Неберт Д.В. (2000). «Гены эукариотической альдегиддегидрогеназы (ALDH): полиморфизмы человека и рекомендуемая номенклатура, основанная на дивергентной эволюции и хромосомном картировании». Фармакогенетика . 9 (4): 421–34. ПМИД 10780262 .
- Экки Р., Тимманн Р., Хемпель Дж. и др. (1991). «Биохимическая, иммунологическая и молекулярная характеристика альдегиддегидрогеназы с высоким КМ». Энзимология и молекулярная биология карбонильного метаболизма 3 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 284. стр. 43–52. дои : 10.1007/978-1-4684-5901-2_6 . ISBN 978-1-4684-5903-6 . ПМИД 1905102 .
- Инь С.Дж., Вагелопулос Н., Ван С.Л., Йорнвалл Х. (1991). «Структурные особенности желудочной альдегиддегидрогеназы отличают димерную альдегиддегидрогеназу как «переменный» фермент. «Вариабельные» и «постоянные» ферменты внутри семейств алкогольных и альдегиддегидрогеназ» . ФЭБС Летт . 283 (1): 85–8. дои : 10.1016/0014-5793(91)80559-L . ПМИД 2037078 . S2CID 40581255 .
- Сантистебан I, Пови С., Вест ЛФ и др. (1986). «Распределение хромосом, биохимические и иммунологические исследования альдегиддегидрогеназы человека, ALDH3». Энн. Хм. Жене . 49 (Часть 2): 87–100. дои : 10.1111/j.1469-1809.1985.tb01680.x . ПМИД 4073832 . S2CID 40029910 .
- Дэн Ю.С. (1981). «Желудочная альдегиддегидрогеназа: сообщение о новом локусе». Хм. Херед . 31 (2): 74–7. дои : 10.1159/000153181 . ПМИД 7228061 .
- Дайк Л.Е. (1995). «Полиморфизм альдегиддегидрогеназы класса 3, присутствующий в слюне человека и в корнях волос». Алкоголь. Клин. Эксп. Рез . 19 (2): 420–6. дои : 10.1111/j.1530-0277.1995.tb01525.x . ПМИД 7625577 .
- Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Сюй LC, Ёсида А (1993). «Альдегиддегидрогеназа желудка человека, ALDH3». Энзимология и молекулярная биология карбонильного метаболизма 4 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 328. стр. 141–52. дои : 10.1007/978-1-4615-2904-0_16 . ISBN 978-1-4613-6259-3 . ПМИД 8493892 .
- Роджерс Г.Р., Маркова Н.Г., Де Лауренци В. и др. (1997). «Геномная организация и экспрессия гена жировой альдегиддегидрогеназы человека (FALDH)» . Геномика . 39 (2): 127–35. дои : 10.1006/geno.1996.4501 . ПМИД 9027499 .
- Цукамото Н., Чанг С., Ёсида А. (1997). «Мутации, связанные с синдромом Шегрена-Ларссона». Энн. Хм. Жене . 61 (Часть 3): 235–42. дои : 10.1046/j.1469-1809.1997.6130235.x . ПМИД 9250352 . S2CID 26756621 .
- Сузуки И., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К. и др. (1997). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Рекха Г.К., Деварадж В.Р., Шрирама Л. и др. (1998). «Ингибирование альдегиддегидрогеназы 3 класса человека и сенсибилизация опухолевых клеток, которые экспрессируют значительные количества этого фермента, к оксазафосфоринам аналогами хлорпропамида». Биохим. Фармакол . 55 (4): 465–74. дои : 10.1016/S0006-2952(97)00475-9 . ПМИД 9514081 .
- Симпсон Дж.К., Велленройтер Р., Пустка А. и др. (2001). «Систематическая субклеточная локализация новых белков, выявленная с помощью крупномасштабного секвенирования кДНК» . Представитель ЭМБО . 1 (3): 287–92. дои : 10.1093/embo-reports/kvd058 . ПМЦ 1083732 . ПМИД 11256614 .
- Родригес-Завала Х.С., Вайнер Х. (2002). «Структурные аспекты альдегиддегидрогеназы, влияющие на образование димера-тетрамера». Биохимия . 41 (26): 8229–37. дои : 10.1021/bi012081x . ПМИД 12081471 .
- Ян М., Коулс Б.Ф., Делонгчамп Р. и др. (2003). «Влияние генетических полиморфизмов ADH3, CYP2E1 и GSTP1 на их экспрессию в легочной ткани европеоидной расы». Рак легких . 38 (1): 15–21. дои : 10.1016/S0169-5002(02)00150-2 . ПМИД 12367788 .