Семейство альдегиддегидрогеназы 1, член A2 , также известное как ALDH1A2 или ретинальдегиддегидрогеназа 2 (RALDH2), представляет собой фермент , который у человека кодируется ALDH1A2 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Этот белок принадлежит к семейству белков альдегиддегидрогеназы. Продуктом этого гена является фермент, катализирующий синтез ретиноевой кислоты (РА) из ретинальдегида . Ретиноевая кислота, активное производное витамина А ( ретинола ), представляет собой сигнальную молекулу паракринного гормона, которая функционирует в развивающихся и взрослых тканях. [ 7 ] Исследования аналогичного мышиного гена позволяют предположить, что этот фермент и цитохром CYP26A1 одновременно устанавливают локальные уровни эмбриональной ретиноевой кислоты, которые способствуют развитию задних органов и предотвращают расщелину позвоночника. Для этого гена были идентифицированы три варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы. [ 6 ]
Рак может быть вызван как внутренними факторами, включая генетические изменения, так и факторами окружающей среды/приобретенными. Многие формы рака имеют сверхэкспрессию альдегиддегидрогеназы (ALDH), в частности одного из генов семейства ALDH, ALDH1A2. [ 8 ] который аномально экспрессируется более чем в половине случаев острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза (T-ALL). Его молекулярная природа и вклад в патофизиологию Т-ОЛЛ остаются в значительной степени недостаточно изученными. Т-ОЛЛ — это острый лейкоз, который возникает из незрелых предшественников Т-клеток и представляет собой агрессивную форму рака, которая в первую очередь поражает детей, но также может встречаться и у взрослых. T-ALL имеет несколько генов, кодирующих факторы транскрипции, включая гены TAL1, TLX1, HOXA, TAL2, LYL1, LMO1, LMO2 и NKX3, хотя ALDH1A2 является одной из признанных нижестоящих мишеней TAL1. [ 9 ] который действует путем связывания с интронным регуляторным элементом гена, тем самым индуцируя специфическую изоформу T-ALL с ферментативной активностью. TAL-1-положительный T-ALL составляет примерно 40-60% всех первичных случаев. По данным исследователей, истощение ALDH1A2 привело к снижению жизнеспособности клеток в линиях Т-клеток и вызвало апоптоз. ALDH1A2 играет роль в гликолизе и TCA, во время которого он влияет на множество метаболических ферментов, способствуя выработке АТФ, хотя истощение ALDH1A2 выявило повышенные уровни активных форм кислорода. Однако результаты сверхэкспрессии ALDH1A2 позволяют предположить, что она может увеличить возникновение опухоли и пенетрантность опухоли. В целом, согласно данным и выводам исследователей, было отмечено, что ALDH1A2 может способствовать метаболизму клеток T-ALL за счет прямой активации TAL-1, а также способствовать выживанию клеток лейкемии и защищать от внутриклеточного стресса за счет снижения уровня активных форм кислорода. [ 10 ]
Благодаря участию ADLDH1A2 в превращении сетчатки в РА, исследователи стремятся понять его роль в различных патологиях. РА обладает свойствами, способствующими дифференцировке, включая содействие апоптозу, дифференциации и остановке роста клеток. Было замечено, что ALDH1A2 может экспрессироваться в эпителии нормальной простаты, но не рака простаты. При бисульфитном секвенировании было обнаружено, что область промотора ALDH1A2 была гиперметилирована в первичных опухолях простаты по сравнению с нормальными образцами простаты после того, как клетки DU145, экспрессирующие ретиноидные рецепторы, культивировались в присутствии либо ATRA, либо 5-аза-DC. 5-Aza-DC может индуцировать экспрессию ALDH1A2. [ 11 ] Результаты показали, что ALDH1A2 является кандидатом в супрессоры опухолей при раке простаты, и это предоставило дополнительные доказательства эффективности ретиноидов в лечении или профилактике рака простаты.
ALDH1A1 также является ключевым этапом развития сердца из-за его участия в сигнальном пути RA. RA регулирует различное клеточное поведение на раннем этапе развития и гомеостазе взрослых. В частности, на сердце позвоночных влияют изменения в передаче сигналов RA, которые могут вызывать пороки развития сердца и сосудов. [ 12 ] Крайне важно отметить, что RA не может быть синтезирован de novo, поскольку он является каротиноидом, и, следовательно, его необходимо приобретать с помощью предварительно полученных предшественников животного происхождения, таких как ретинол или сложные эфиры ретинила. Одним из метаболических путей, используемых для производства РА у людей, является синтез ретинола после его окисления до ретинальдегида, а затем до РА с помощью различных ферментов, включая алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Вторым шагом является необратимое преобразование ретинальдегида в RA, который преобразуется ALDH1A2. [ 13 ] Исследователи провели исследование по скринингу пациентов с врожденными пороками сердца на наличие генетических вариаций в локусе ALDH1A2 посредством двунаправленного секвенирования. Первоначально считалось, что врожденный порок сердца (ИБС) является многофакторным и полигенным заболеванием; однако в недавней литературе семейные формы ИБС, такие как гипертрофическая кардиомиопатия, дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки и тетрада фалло, объясняются гаплонедостаточностью генов, включая саркомерные белки, белки внеклеточного матрикса, факторы транскрипции и ионные каналы. [ 14 ] С помощью методов и исследований этого исследования было обнаружено, что генетическая вариация ALDH1A2 присутствует в тетраде пациентов с фаллотом, а это означает, что она может играть потенциальную роль в случаях ИБС у человека; однако нет четкой связи относительно того, является ли изменение локуса ALDH1A2 значительным изменением риска ИБС.
В семействе генов ALDH1 ALDH1A2 является одним из наиболее известных ферментов, представленных в тканях человека наряду с ALDH1A1 и ALDH1A3; однако каждый из них имеет различное распределение в тканях, но все же катализирует синтез RA. РА также использовался в качестве терапевтического агента при лечении глиобластомы (ГБМ), хотя и с ограничениями. [ 15 ] Глиобластома — агрессивная и злокачественная опухоль головного мозга, из-за своей гетерогенности ее сложнее лечить. В другом исследовании, опубликованном в 2021 году, проводилась экспрессия ALDH1A2 в микроокружении ГБМ. Результаты исследования показали, что макрофаги, ассоциированные с глиобластомой M2 (GBM), высоко экспрессируют ALDH1A2 по сравнению с другими белками семейства ALDH и что более высокая экспрессия увеличивается при рецидиве опухоли на уровне генов и белков. Влияние ALDH1A2 и влияние RA на опухолевые клетки GBM все еще требуют дальнейшего понимания и знаний, хотя исследователи смогли прийти к выводу, что ALDH1A2 может способствовать прогрессированию фенотипа GBM.
Кроме того, ALDH1A2, который является ключевым ферментом для синтеза полностью транс-ретиноевой кислоты (atRA), связан с тяжелым остеоартритом рук. [ 16 ] Остеоартрит (ОА) — это дегенеративное заболевание суставов, которое может иметь такие симптомы, как слабость, скованность суставов и ограниченный диапазон движений, что может существенно влиять на многих людей по мере их старения, хотя для лечения не используются традиционные методы лечения, модифицирующие заболевание. Лечение ОА в первую очередь направлено на снижение нагрузки на суставы посредством физических упражнений, обезболивающих препаратов и использования вспомогательных устройств, таких как трости. Чжу и ее коллеги в ходе исследования дополнительно изучили, как варианты гена ALDH1A2, синтезирующего atRA, можно использовать у людей с тяжелым ОА рук. Была рассмотрена связь между мРНК ALDH1A2 и генами воспаления, которая выявила реципрокную связь. Многие считают, что основным фактором, способствующим развитию ОА, является механофламмация, которую исследование описывает как «повреждение суставного хряща, которое активируется аналогичными воспалительными генами». [ 16 ] В исследовании использовался агент, блокирующий метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), называемый таларозол, который действует путем уменьшения воспаления и повреждения хряща с помощью гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и результаты показали, что RAMBA могут быть потенциальным терапевтическим вариантом для лечения ОА как модифицирующего заболевание заболевания. препарат путем подавления механофламмации в суставном хряще.
^ Ким Х., Лапойнт Дж., Кайгусуз Г., Онг Д.Э., Ли С., ван де Рейн М. и др. (сентябрь 2005 г.). «Ген синтеза ретиноевой кислоты ALDH1a2 является кандидатом в супрессоры опухолей при раке простаты». Исследования рака . 65 (18): 8118–8124. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4562 . ПМИД 16166285 .
Чжао Д., Маккаффери П., Айвинс К.Дж., Нив Р.Л., Хоган П., Чин В.В., Dräger UC (август 1996 г.). «Молекулярная идентификация основного фермента, синтезирующего ретиноевую кислоту, специфичной для ретинальдегида дегидрогеназы». Европейский журнал биохимии . 240 (1): 15–22. дои : 10.1111/j.1432-1033.1996.0015h.x . ПМИД 8797830 .
Нидеррайтер К., Суббараян В., Долле П., Шамбон П. (апрель 1999 г.). «Эмбриональный синтез ретиноевой кислоты необходим для раннего постимплантационного развития мышей». Природная генетика . 21 (4): 444–448. дои : 10.1038/7788 . ПМИД 10192400 . S2CID 35572750 .
Нидеррайтер К., Абу-Абед С., Шубаур Б., Петкович М., Шамбон П., Долле П. (май 2002 г.). «Генетические доказательства того, что окислительные производные ретиноевой кислоты не участвуют в передаче сигналов ретиноидов во время развития мышей». Природная генетика . 31 (1): 84–88. дои : 10.1038/ng876 . ПМИД 11953746 . S2CID 13607364 .
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: 9426ee249c358f26ae814670e3ef0bc6__1703157480 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/94/c6/9426ee249c358f26ae814670e3ef0bc6.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: ALDH1A2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)
