Метилхолантрен
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
3-Метил-1,2-дигидроциклопента[ ij ]тетрафен | |
| Другие имена
20 – Метилхолантрен
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Сокращения | 3-МК 20-МК |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.252 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 21 Ч 16 | |
| Молярная масса | 268.35174 g/mol |
| Появление | Бледно-желтое твердое вещество |
| Плотность | 1,28 г/куб. см при 20 °С |
| Температура плавления | 180 ° С (356 ° F; 453 К) |
| Точка кипения | 280 ° С (536 ° F; 553 К) |
| нет, но в ксилоле, толуоле и бензоле | |
| -194·10 −6 см 3 /моль | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Метилхолантрен — высококанцерогенный полициклический ароматический углеводород, получаемый путем сжигания органических соединений при очень высоких температурах. [ нужны разъяснения ] . Метилхолантрен также известен как 3-метилхолантрен, 20-метилхолантрен или название IUPAC 3-метил-1,2-дигидробензо[j]ацеантрилен. Часто используются короткие обозначения 3-MC или MCA . Это соединение образует бледно-желтые твердые кристаллы при кристаллизации из бензола и эфира. [1] Он имеет температуру плавления около 180 °C и температуру кипения около 280 °C при давлении 80 мм рт. ст. [2] Метилхолантрен используется в лабораторных исследованиях химического канцерогенеза. Это алкилированное производное бенз[ а ]антрацена и имеет аналогичный УФ-спектр. Наиболее распространенным изомером является 3-метилхолантрен, хотя метильная группа может встречаться и в других местах.
3-Метилхолантрен, известный канцероген, который накапливается в простате из-за распада холестерина , участвует в развитии рака простаты . [ нужна ссылка ] Он «легко производит» первичные саркомы у мышей. [3]
История
[ редактировать ]В 1933 году была опубликована первая статья о метилхолантрене. Здесь они описали синтез соединения. Не много лет спустя стало ясно, что это соединение обладает токсичными свойствами для человека и животных. Поэтому к этому соединению был проявлен большой интерес, и его часто использовали в токсикологических исследованиях. Метилхолантрен часто тестируют на мышах и крысах, чтобы получить информацию для разработки лекарств от рака. В связи с влиянием соединения на центральную нервную систему сравниваются его реакции и изменение реакции. Также известно, что из-за генетических мутаций это соединение вызывает развитие раковых клеток. [4] В 1982 году появилась последняя статья о синтезе метилхолантрена. Выход был достигнут 93%, поэтому дальнейших корректировок в схему синтеза не вносилось.
Синтез
[ редактировать ]
1. Синтез метилхолантрена.
Первый 3-MC был синтезирован методом сравнения. [5] В дальнейшем синтез соединения был усовершенствован. [6] [7] Синтез 3-MC состоит из нескольких этапов, представленных на рисунке 1; первый шаг является ключом к успеху синтеза. 4-метилинданон (1) реагирует конденсацией с литиевой солью N,N-диэтил-1-нафтамида (2). При -60 ̊C реакция 1 и 2 равномерно приводит к лактону (3) – продукту карбонильного присоединения, который претерпевает конверсию при обработке кислотой. Свободную кислоту (4) получали при ее восстановительном расщеплении цинком и щелочью. Циклизация продукта произошла при обработке ZnCl 2 в ангидриде уксусной кислоты и дала соединение 6-ацетокси-3-МС (5). Восстановление этого продукта иодоводородной кислотой в пропионовой кислоте привело к образованию 3-MC.
Механизм
[ редактировать ]
3-MC выполняет ингибирующую функцию в диметилнитрозамина процессе деметилазы в печени крыс. Ингибирование может происходить за счет вмешательства в конформации деметилазы или за счет вмешательства в синтез и/или деградацию деметилазы. Эксперименты показали, что Km не меняется после обработки 3-MC. Это убедительно указывает на то, что 3-MC не влияет на сродство к ферменту. Вместо этого инкубация с 3-MC приводит к снижению активности фермента . Эти результаты указывают на ингибирование синтеза деметилазы и/или индукцию деградации деметилазы. Неопубликованные наблюдения за Венкатесаном, Аргусом и Аркосом позволяют предположить, что наиболее вероятным является ингибирование синтеза деметилазы. [8]
Возможный механизм этой реакции изображен на рисунке (2). 3-MC метаболизируется посредством эпоксидирования , гидролиза и другого эпоксидирования с образованием очень реакционноспособного эпоксида. Эпоксидирование осуществляется ферментом цитохромом Р450 . Второй эпоксид гидролизуется не сразу, поскольку локализован рядом с областью залива, экранирующей эпоксид. Таким образом, метаболит может путешествовать и связываться с ДНК, как показано на рисунке (2). Этот механизм основан на механизме связывания бензо[ а ]пирена с ДНК. Вероятно, это связано с тем, что вполне вероятно, что два полициклических ароматических углеводорода метаболизируются по одному и тому же пути. На рисунке использован дезоксигуанозин , поскольку это основание, по-видимому, связано с бензо[а]пиреном гораздо чаще, чем другие основания. [8] [9]
По-видимому, существует равновесие между свободным и связанным с 3-MC 3-MC. Трудно определить, как образуется равновесие из-за трудностей с радиоактивными измерениями. Предполагается, что вероятная насыщающая доза составляет около 40 мг 3-MC/кг. [8] [10]
Исследования влияния 3-MC на матку крыс пришли к выводу, что 3-MC действует как антагонист эстрогена. Половой гормон, как и 3-MC, представляет собой полициклический ароматический углеводород. 3-MC и эстроген конкурентно связываются с рецепторами эстрогена, снижая экспрессию эстрогена. [11]
Метаболизм
[ редактировать ]MC метаболизируется микросомами печени крысы в оксигенированные формы, которые алкилируют ДНК. Эти кислородсодержащие метаболиты связываются с двухцепочечными и одноцепочечными. Эмпирические данные показывают, что MC имеет тенденцию связываться преимущественно с G-основаниями8. [12] При инъекции в ткань легких, почек или печени крыс оказывается, что печень способна обратить вспять связывание MC с ДНК. Ткани легких и почек не способны на это, что может объяснить, почему MC более канцерогенен в легких и почках, чем в печени. Чтобы быть канцерогенным, метаболит MC должен быть ковалентно связан с ДНК. Следовательно, для того чтобы стать канцерогенным, MC необходимо насыщать кислородом. [9] [10] Введенный МК не отходит от места инъекции. В организме крыс период полураспада MC составляет около 4 недель. Через 8 недель 80% СК метаболизируется в водорастворимые метаболиты. MC и его метаболиты выводятся из организма в основном через фекалии (в девять раз больше мочи). Сообщается, что через три месяца после инъекции MC у 85% крыс наблюдаются опухоли. 82% опухолей представляют собой форму веретеноклеточной саркомы. [12]
Эффективность
[ редактировать ]Метилхолантрен часто используется для индуцирования опухолей у грызунов в целях исследований канцерогенеза и мутагенеза. В исследовании 1991 года предраковые и раковые поражения легких были вызваны у крыс Вистар одной внутрибронхиальной инъекцией 3-MC. Через 30 дней атипическая гиперплазия бронхиолярного эпителия, аденоидная гиперплазия или аденомы и плоскоклеточный рак возникли у 15 (88,2%), 12 (70,6%) и 3 (17,7%) из 17 крыс соответственно. Через 60 дней заболеваемость составила 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) и 7/18 (38,9%). Во всех предраковых поражениях и карциномах наблюдалась положительная экспрессия гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ). [13] Джин и др. (2013) обнаружили, что клеточный окислительно-восстановительный баланс изменяется при остром воздействии 3-MC. Это приводит к тому, что путь ответа, регулируемый ядерным фактором эритроидом 2 (Nrf2), вызывает антиоксидантные реакции. [14]
Токсичность
[ редактировать ]3-MC представляет собой лиганд арилуглеводородного рецептора (AhR), который стимулирует транскрипцию, направляемую элементами ответа ксенобиотиков. Лиганды AhR могут индуцировать образование комплекса AhR-рецептор эстрогена (ER). Было обнаружено, что 3-MC вызывает эстрогенную активность по этому механизму и за счет стимуляции экспрессии некоторых эндогенных генов-мишеней ER. [15] 3-MC может вызвать раздражение дыхательных путей, кожи или глаз. [16]
Воздействие на животных
[ редактировать ]Воздействие на человека
[ редактировать ]3-MC мутагенен для клеток человека. Каррен и др. (1978) были первыми, кто сообщил об успешном индуцировании мутаций в клетках человека с помощью 3-MC. Считается, что эпителиальные клетки кожи метаболизируют это соединение до мутагенных продуктов. [17] Способность метаболизировать мутагены может выражать генетически регулируемые различия внутри таких видов, как человек или мышь, в результате чего химические вещества окружающей среды демонстрируют различный уровень мутагенности и канцерогенности для конкретных людей. [18]
Исследования токсичности, не относящиеся к человеку
[ редактировать ]Введение 3-MC беременным мышам приводит к образованию опухолей легких у потомства. Миллер и др. (1990) сравнили влияние воздействия 3-MC на плод и взрослых как на индукцию активности арилуглевододрогидроксилазы (AHH) в легких, так и на зависимость онкогенеза легких от генотипа Ah. Однократная внутрибрюшинная инъекция (в индуцируемые супернатанты легких плода) 100 мг/кг 3-MC матерям приводила к максимальной 50-кратной индукции активности AHH к 8 часам, которая сохранялась в течение 48 часов. Те же инъекции взрослым мышам F1 показали только 4-7-кратное увеличение активности AHH в легких по сравнению с коэффициентом индукции большого плода. [19]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «3-метилхолантрен» .
- ^ Лиде ДР (2007). «Справочник CRC по химии и физике, 88-е издание». п. 173.
- ^ Малинс, округ Колумбия, Андерсон К.М., Гилман Н.К., Грин В.М., Баркер Э.А., Хеллстрем К.Е. (июль 2004 г.). «Развитие фенотипа ДНК рака до образования опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (29): 10721–10725. дои : 10.1073/pnas.0403888101 . JSTOR 3372726 . ПМК 490001 . ПМИД 15249662 .
- ^ Дюран-Рейналс ML, Стэнли Б. (декабрь 1961 г.). «Кожная инфекция коровьей оспы и метилхолантрен у мышей, получавших кортизон». Наука . 134 (3494): 1984–1985. Бибкод : 1961Sci...134.1984D . дои : 10.1126/science.134.3494.1984 . ПМИД 13888610 . S2CID 40961133 .
- ^ Кук Дж.В., Хаслевуд, Джорджия (1934). «Синтез 5:6-диметил-1:2-бензантрахинона, продукта распада дезоксихолевой кислоты». Журнал Химического общества . п. 428.
- ^ Джейкобс С.А., Харви Р.Г. (1981). «Синтез 3-метилхолантрена». Буквы тетраэдра . 22 : 1093–1096.
- ^ Харви Р.Г., Кортес С., Джейкобс С.А. (1982). «Синтез полициклических ароматических углеводородов новым методом аннелирования». Журнал органической химии . 47 (11): 2120–2125.
- ^ Jump up to: а б с Венкатесан Н., Аргус М.Ф., Аркос Дж.К. (октябрь 1970 г.). «Механизм индуцированного 3-метилхолантреном ингибирования диметилнитрозаминодеметилазы в печени крыс» . Исследования рака . 30 (10): 2556–2562. ПМИД 5474178 .
- ^ Jump up to: а б Истман А., Суитенхэм Дж., Бресник Э. (декабрь 1978 г.). «Сравнение связывания полициклических углеводородов с ДНК in vivo и in vitro». Химико-биологические взаимодействия . 23 (3): 345–353. дои : 10.1016/0009-2797(78)90095-9 . ПМИД 719814 .
- ^ Jump up to: а б Ласницкий I, Бард Д.Р., Франклин Х.Р. (август 1975 г.). «Поглощение и метаболизм 3-метилхолантрена в органной культуре» . Британский журнал рака . 32 (2): 219–229. дои : 10.1038/bjc.1975.152 . ПМК 2024855 . ПМИД 1240005 .
- ^ Шин Ю.Й., Ким С.С., Юн Х.К. (1993). «Влияние 3-метилхолантрена на матку крыс: рост матки и механизм действия 3-метилхолантрена». Архивы фармацевтических исследований . 16 (4): 276. дои : 10.1007/bf02977516 . S2CID 95829643 .
- ^ Jump up to: а б Даубен В.Г., Маби Д. (март 1951 г.). «Исследование метаболизма 20-метилхолантрена» . Исследования рака . 11 (3): 216–220. ПМИД 14821965 .
- ^ Он Р. (октябрь 1991 г.). «[Предраковые и раковые поражения и экспрессия в них гамма-глутамилтранспептидазы при 3-метилхолантрен-индуцированном канцерогенезе в легких у крыс]». Чжунго И Сюэ Кэ Сюэ Юань Сюэ Бао. Acta Academiae Medicinae Sinicae . 13 (5): 343–346. ПМИД 1686852 .
- ^ Цзинь Ю, Мяо В, Линь Икс, Пан Икс, Е Ю, Сюй М, Фу Зи (декабрь 2014 г.). «Острое воздействие 3-метилхолантрена вызывает окислительный стресс в печени посредством активации сигнального пути Nrf2/ARE у мышей» . Экологическая токсикология . 29 (12): 1399–1408. дои : 10.1002/tox.21870 . ПМИД 23712962 . S2CID 6071670 .
- ^ Шипли Дж. М., ди-джей Ваксман (июнь 2006 г.). «Независимая от арильного углеводородного рецептора активация транскрипции, зависимой от рецептора эстрогена, с помощью 3-метилхолантрена». Токсикология и прикладная фармакология . 213 (2): 87–97. дои : 10.1016/j.taap.2005.09.011 . ПМИД 16257430 .
- ^ «ТОКСНЕТ» . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Каррен Р.Д., Гомер С.Дж., Прайс П.Дж., Фриман А.Е. (март 1979 г.). «Мутагенез клеток человека 3-метилхолантреном». Мутационные исследования . 60 (1): 109–113. дои : 10.1016/0027-5107(79)90214-8 . ПМИД 431552 .
- ^ Хаттон Дж. Дж., Мейер Дж., Хакни С. (январь 1979 г.). «Сравнение мутагенности и метаболизма диметилнитрозамина и бензо[а]пирена in vitro в тканях инбредных мышей, обработанных фенобарбиталом, 3-метилхолантреном или полихлорированными бифенилами». Мутационные исследования . 66 (1): 75–94. дои : 10.1016/0165-1218(79)90010-7 . ПМИД 106274 .
- ^ Миллер М.С., Джонс А.Б., Парк С.С., Андерсон Л.М. (июнь 1990 г.). «Образование опухолей легких, инициированных 3-метилхолантреном, коррелирует с индукцией цитохрома P450IA1 канцерогеном у плода, но не у взрослых мышей». Токсикология и прикладная фармакология . 104 (2): 235–245. дои : 10.1016/0041-008x(90)90298-9 . ПМИД 2363175 .