АЛОКС15

Арахидонат-15-липоксигеназа европейского кролика

АЛОКС15
Идентификаторы
Псевдонимы	ALOX15 , 12-LOX, арахидонат-15-липоксигеназа, LOG15, 15-LOX-1, 15LOX-1, 15-LOX
Внешние идентификаторы	Опустить : 152392 ; МГИ : 87997 ; Гомологен : 44935 ; Генные карты : ALOX15 ; ОМА : ALOX15 - ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 17 (human) Band 17p13.2 Start 4,630,919 bp End 4,642,294 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 11 (mouse) Band 11 B3|11 42.99 cM Start 70,234,978 bp End 70,242,857 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in olfactory zone of nasal mucosa bronchial epithelial cell nasal epithelium oocyte mucosa of paranasal sinus secondary oocyte right uterine tube trachea testicle right lung Top expressed in olfactory system olfactory epithelium tibiofemoral joint embryo embryo cervix blood corneal stroma lens hematopoietic cell More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function hepoxilin A3 synthase activity iron ion binding eoxin A4 synthase activity dioxygenase activity hepoxilin-epoxide hydrolase activity metal ion binding protein binding oxidoreductase activity phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate binding oxidoreductase activity, acting on single donors with incorporation of molecular oxygen, incorporation of two atoms of oxygen lipid binding arachidonate 15-lipoxygenase activity arachidonate 12(S)-lipoxygenase activity Cellular component cytoplasm cytosol membrane extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane lipid droplet plasma membrane Biological process cellular response to calcium ion bone mineralization leukotriene metabolic process positive regulation of heterotypic cell-cell adhesion positive regulation of actin filament polymerization negative regulation of adaptive immune response ossification lipoxin A4 biosynthetic process lipid metabolism wound healing phosphatidylethanolamine biosynthetic process regulation of peroxisome proliferator activated receptor signaling pathway response to endoplasmic reticulum stress fatty acid metabolic process apoptotic cell clearance lipoxygenase pathway hepoxilin biosynthetic process regulation of engulfment of apoptotic cell positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade inflammatory response cellular response to interleukin-13 positive regulation of cell-substrate adhesion arachidonic acid metabolic process cytokine-mediated signaling pathway long-chain fatty acid biosynthetic process Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 246 11687 Вместе ENSG00000161905 ENSMUSG00000018924 ЮниПрот P16050 P39654 RefSeq (мРНК) НМ_001140 НМ_009660 RefSeq (белок) НП_001131 НП_033790 Местоположение (UCSC) Чр 17: 4,63 – 4,64 Мб Чр 11: 70,23 – 70,24 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

ALOX15 (также называемая арахидонат-15-липоксигеназой, 15-липоксигеназой-1, 15-LO-1, 15-LOX-1) является, как и другие липоксигеназы , семенным ферментом, участвующим в метаболизме полиненасыщенных жирных кислот в широком диапазоне физиологических и физиологических процессов. патологически важные продукты. ▼ Функция гена

Келавкар и Бадр (1999) заявили, что продукт гена ALOX15 участвует в противовоспалительном процессе, ремоделировании мембран и развитии/метастазировании рака. Келавкар и Бадр (1999) описали эксперименты, в которых были получены данные, подтверждающие гипотезу о том, что утрата гена TP53 или усиление функции в результате экспрессии его мутантных форм регулирует активность промотора ALOX15 у человека и мыши, хотя и направленно. противоположные манеры. Эти исследования определили прямую связь между активностью гена ALOX15 и установленным геном-супрессором опухолей, расположенным в непосредственной близости от хромосом. Келавкар и Бадр (1999) назвали это доказательством того, что 15-липоксигеназа является геном-мутатором. ▼ Составление карты

С помощью ПЦР-анализа панели соматической гибридной ДНК человека и хомяка Funk et al. (1992) продемонстрировали, что гены 12-липоксигеназы и 15-липоксигеназы расположены на хромосоме 17 человека, тогда как наиболее несвязанная липоксигеназа (5-липоксигеназа) картирована на хромосоме 10.

Келавкар и Бадр (1999) заявили, что ген ALOX15 картируется на 17p13.3 в непосредственной близости от гена-супрессора опухолей TP53 (191170). У человека он кодируется геном ALOX15, расположенным на хромосоме 17p 13.3. Этот ген длиной 11 тысяч оснований состоит из 14 экзонов и 13 интронов, кодирующих белок массой 75 килодальтон, состоящий из 662 аминокислот. 15-LO следует отличать от другого фермента 15-липоксигеназы человека, ALOX15B (также называемого 15-липоксигеназой-2). Ортологи ALOX15, называемые Alox15, широко распространены у животных и растений, но обычно обладают различной ферментативной активностью и производят несколько иные продукты, чем ALOX15.

Номенклатура

Человеческий ALOX15 первоначально назывался арахидонат-15-липоксигеназой или 15-липоксигеназой, но последующие исследования выявили второй человеческий фермент с 15-липоксигеназной активностью, а также различные ферменты Alox15 млекопитающих, не относящиеся к человеку, которые тесно связаны с человеческим ALOX15 и, следовательно, являются ортологами человеческого ALOX15. Тем не менее многие из последних ферментов Alox15 обладают преимущественно или исключительно 12-липоксигеназной, а не 15-липоксигеназной активностью. Следовательно, ALOX15 человека теперь называют арахидонат-15-липоксигеназой-1, 15-липоксигеназой-1, 15-LOX-1, 15-LO-1, человеческой 12/15-липоксигеназой, арахидонат-12-липоксигеназой лейкоцитарного типа, или арахидонат омега-6-липоксигеназа. Вторая открытая человеческая 15-липоксигеназа, продукт гена ALOX15B , называется ALOX15B, арахидонат-15-липоксигеназа 2, 15-липоксигеназа-2, 15-LOX-2, 15-LO-2, арахидонат-15-липоксигеназа типа II, арахидонат-15-липоксигеназа второго типа и арахидонат-15-липоксигеназа; а ортологи человеческого ALOX15 на грызунах, крысах и кроликах, которые на 74–81% аминокислотно идентичны человеческому ферменту, обычно называются Alox15, 12/15-липоксигеназой, 12/15-LOX или 12/15-LO. ).

Гены человека ALOX15 и ALOX15B расположены на хромосоме 17; их белки-продукты имеют идентичность аминокислотной последовательности всего ~38%; они также различаются полиненасыщенными жирными кислотами , которые они предпочитают в качестве субстратов, и демонстрируют разные профили продуктов при воздействии на одни и те же субстраты.

Распределение тканей

Белок ALOX15 человека высоко экспрессируется в циркулирующих эозинофилах и ретикулоцитах крови , клетках, эпителиальных клетках бронхиальных дыхательных путей, эпителиальных клетках молочной железы, клетках Рида-Штернберга , лимфомы Ходжкина эпителиальных роговицы клетках и дендритных клетках ; он менее сильно выражен в альвеолярных макрофагах , тканевых тучных клетках , тканевых фибробластах циркулирующей крови , нейтрофилах , сосудистых эндотелиальных клетках суставов , клетках синовиальной мембраны , семенной жидкости , клетках эпителия простаты и эпителиальных клетках протоков молочной железы.

Распределение Alox15 у человекообразных приматов и, в частности, у грызунов существенно отличается от распределения Alox15 человека; это, наряду с различным образованием основных продуктов (например, 12-HETE, а не 15-HETE), сделало результаты функций Alox15 на моделях крыс, мышей или кроликов трудно экстраполируемыми на функцию ALOX15 у людей.

Ферментативная активность

Липоксигеназная активность

Ферменты ALOX15 и Alox15 представляют собой негемовые железосодержащие диоксигеназы . Обычно они катализируют присоединение молекулярного кислорода O
₂ как пероксидный остаток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые содержат две двойные углерод-углеродные связи , которые в человеческом ALOX15 расположены между атомами углерода 10 и 9, а также между атомами углерода 7 и 6, если считать в обратном порядке от последнего или омега (т.е. ω) углерода. на метильном конце ПНЖК (эти атомы углерода также называются ω-10, ω-9 и ω-7 и ω-6). В ПНЖК, которые не имеют третьей двойной углерод-углеродной связи между атомами углерода ω-13 и ω-12, человеческий ALOX15 образует перокси-промежуточные соединения ω-6; в ПНЖК, которые имеют эту третью двойную связь, человеческий ALOX15 образует пероксидное промежуточное соединение ω-6, а также небольшие количества пероксидного промежуточного соединения ω-9. Ферменты Alox15 грызунов, напротив, производят почти исключительно перокси-промежуточные соединения ω-9. Одновременно ферменты ALOX15 и Alox15 грызунов перестраивают двойные связи углерод-углерод, приводя их в 1S - гидрокси- 2E , 4Z - диеновую конфигурацию. Ферменты ALOX15 и Alox15 действуют с высокой степенью стереоспецифичности , образуя продукты, которые позиционируют гидроперокси-остаток в S- стереоизомерная конфигурация.

Липогидропероксидазная активность

Человеческий ALOX15 также может превращать пероксидное промежуточное соединение ПНЖК в циклический эфир с трехатомным кольцом, т.е. эпоксидное промежуточное соединение, которое подвергается воздействию молекулы воды с образованием эпокси-гидрокси-ПНЖК-продуктов. Эоксины стимулируют проницаемость сосудов в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo.

Активность лейкотриенсинтазы

Эпоксид арахидоновой кислоты ПНЖК, полученный с помощью ALOX15 - эоксина А4, также может быть конъюгирован с глутатионом с образованием эоксина B4, этот продукт может далее метаболизироваться до эоксина C4 и эоксина D4.

Субстраты, метаболиты субстратов и активность метаболитов

Среди своих физиологических субстратов ферменты ALOX15 человека и грызунов действуют на линолевую кислоту , альфа-линоленовую кислоту , гамма-линоленовую кислоту , арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту , когда они представлены не только в виде свободных кислот, но также когда они включены в виде сложных эфиров в фосфолипиды . глицериды или эфиры холестерина . Человеческий фермент особенно активен в отношении линолевой кислоты, предпочитая ее арахидоновой кислоте. Он менее активен в отношении ПНЖК, которые представляют собой сложные эфиры указанных липидов.

Арахидоновая кислота

Арахидоновая кислота (АК) имеет двойные связи между атомами углерода 5–6, 8–9, 11–12 и 14–15; эти двойные связи находятся в цис-конфигурации (см. цис-транс-изомерия или Z в отличие от транс- или E -конфигурации). ALOX15 присоединяет гидроперокси-остаток к АА по атомам углерода 15 и в меньшей степени 12 с образованием 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (15( S )-HpETE) и 12( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,14Z-эйкозатетраеновая кислота (12( S )-HpETE); очищенный фермент образует 15( S )-HpETE и 12( S )-HpETE в соотношении продуктов ~4-9:1. Оба продукта могут быть быстро восстановлены повсеместно распространенными клеточными ферментами глутатионпероксидазы до соответствующих гидрокси-аналогов, 15( S )-HETE (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) и 12( S )-HETE (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE связываются с лейкотриеновым B4-рецептором 2 и активируют его , активируют гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом , и при высоких концентрациях заставляют клетки генерировать токсичные активные формы кислорода ; один или несколько из этих эффектов могут быть, по крайней мере частично, ответственны за их способность стимулировать воспалительные реакции, изменять рост линий раковых клеток человека в разное время, сжимать различные типы кровеносных сосудов и стимулировать патологический фиброз в легочных артериях и печени. см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § 15(S)-HpETE и 15(S)-HETE ). 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE этерифицируются в фосфолипиды мембран , где они могут храниться и впоследствии высвобождаться во время стимуляции клеток. В качестве одного из аспектов этой обработки два продукта постепенно этерифицируются в фосфолипиды мембран митохондрий во время созревания эритроцитов (см. Эритропоэз ) и тем самым могут служить сигналом к ​​деградации митохондрий и созреванию этих предшественников в эритроциты у мышей. Этот путь действует вместе с двумя другими путями удаления митохондрий и, следовательно, не является важным для созревания эритроцитов мыши.

15-( S )-HpETE и 15( S )-HETE могут в дальнейшем метаболизироваться до различных биологически активных продуктов, включая:

• липоксин (LX)A4, LXB4, AT-LXA4 и AT-LXB4; эти метаболиты являются членами специализированного класса противовоспалительных медиаторов, способствующих рассасыванию, которые способствуют разрешению воспалительных реакций и заболеваний, связанных с воспалением, на моделях животных и, потенциально, у людей (см. Специализированные медиаторы, способствующие разрешению ).
• Изомеры гепоксилина (например, 1S-гидрокси-14S,15S-эпокси-5Z,8Z,12E-эйкозатриеновая кислота (14,15-HXA3) и 13R-гидрокси-14S,15S-эпокси-5Z,8Z,11Z-эйкозатриеновая кислота (14 ,15-HXB3)) который может способствовать регуляции воспалительных реакций и инсулина. секреция).
• Эоксины (например, эоксин C4, 14,15-эоксин D4 и эоксин E4), которые обладают провоспалительным действием и способствуют развитию тяжелой астмы , приступов респираторных заболеваний, обостряемых приемом аспирина , и других аллергических реакций; они также могут быть вовлечены в патологию болезни Ходжкина .
• 8( S ),15( S )-дигидрокси-5 Z ,9 E ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота (8( S ),15( S )-диГЭТЕ), ингибитор агрегации тромбоцитов человека (см. Дигидрокси- E,Z,E-ПНЖК ).
• 5( S ),15( S )-дигидрокси-6 Z ,8 E ,11 E ,13 Z -эйкозатетраеновая кислота (5( S ),15( S )-диГЭТЕ) и ее 5- кетоновый аналог 5-оксо- 15( S )-гидрокси-ЭТЕ. Они являются слабыми и мощными стимуляторами эозинофилов , нейтрофилов и моноцитов хемотаксиса человека, соответственно , и, таким образом, могут способствовать аллергическим и неаллергическим воспалительным реакциям человека (см. 5-гидроксиикозатетраеновая кислота §§ «Воспаление и аллергия »).
• 15-оксо-ETE, который ингибирует рост культивируемых эндотелиальных клеток пупочной вены человека и различных линий раковых клеток человека; он также обладает активностью в отношении клеток клеточной линии THP1, что позволяет предположить, что он может действовать как ингибитор воспалительных и окислительных стрессовых реакций (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § 15-оксо-ETE ).

Минорные продукты ALOX15, 12-( S )-HpETE и 12( S )-HETE, обладают широким спектром активности. Одно или оба из этих соединений стимулируют клетки путем связывания и активации двух рецепторов, связанных с G-белком , GPR31 и лейкотриенового рецептора B4 2 ; 12 S -HETE также действует как антагонист рецептора , связываясь, но не стимулируя рецептор тромбоксана, тем самым ингибируя действие тромбоксана A2 и простагландина H2 (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § Цели рецепторов и механизмы действия ). Как, по крайней мере, частичное следствие этих рецептор-направленных действий, один или оба продукта ALOX15 проявляют провоспалительную, индуцирующую диабет и сосудорасширяющую активность на животных моделях; активность, способствующая раку, на культивируемых раковых клетках человека; и другие действия (см. 12-Гидроксикозатетраеновая кислота § Активность и возможное клиническое значение ). Эти два продукта также метаболизируются в различные биологически активные продукты, в том числе:

• Гепоксилин А3 и гепоксилин В3, а также их соответствующие тригидроксильные метаболиты, триоксилин А3 и триоксилин В3. Сообщалось, что эти метаболиты обладают противовоспалительной активностью, вазодилатационной активностью, способствуют восприятию боли, обращают вспять окислительный стресс в клетках и способствуют секреции инсулина в модельных системах животных (см. Гепоксилин ).
• 12-оксо-ETE, который вместе с 12 S -HETE активирует лейкотриеновый рецептор B4 , рецептор 2 лейкотриена B4 (BLT2), но не его рецептор 1 лейкотриена B4 (BLT1). Это допускает возможность того, что 12-оксо-ЭТЕ способствует провоспалительной и другой активности, которую регулирует BLT2 (см. 12-гидроксиикозатетраеновая кислота § Воспаление и воспалительные заболевания и Лейкотриеновый B4-рецептор 2). ).

Докозагексаеновая кислота

Человеческий ALOX15 метаболизирует докозагексаеновую кислоту (DHA) до 17 S -гидроперокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -докозагексаеновой кислоты (17 S -HpDHA) и 17 S -гидрокси-4 Z ,7. Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -докозагексаеновая кислота (17 S -HDHA). Один или оба из этих продуктов стимулируют клеточные линии молочной железы и предстательной железы человека к пролиферации в культуре, а 17 S -HDHA обладает мощной специализированной про-разрешающей медиаторной активностью (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы § Резолвины, полученные из DHA ). Один или оба этих продукта могут подвергаться дальнейшему ферментативному метаболизму с образованием:

• Резолвин D (RvD), т.е. RvD-1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, и протектин D (PD), т.е. PD1, PDX, 20-гидрокси-PD1, 17-эпи-PD1 и 10-эпи-PD. PD1 (см. Нейропротектин D1 и Специализированные проразрешающие медиаторы § Протектины/нейропротектины, производные DHA ). Эти продукты являются членами способствующих растворению медиаторов , и обладают широким спектром активности. специализированного класса метаболитов,

Эйкозапентаеновая кислота

Человеческий ALOX15 метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту до 15 S -гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 E -эйкозапентаеновой кислоты (15 S -HpEPA) и 15 S -гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17E - эйкозапентаеновая кислота (15S - HEPA); 15 S -HEPA ингибирует ALOX5 -зависимую продукцию провоспалительного медиатора LTB4 в клетках и, таким образом, может выполнять противовоспалительную функцию. Эти продукты могут в дальнейшем метаболизироваться до:

• Резольвин Е3, специализированный прорезольвиновый медиатор с противовоспалительной активностью (см. Специализированные прорезольвиновые медиаторы § Резолвины, полученные из EPA, т.е. RvE).

n-3 Докозапентаеновая кислота

Клетки человека и ткани мыши метаболизируют n-3 докозапентаеновую кислоту (т.е. 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -докозапентаеновая кислота или клубанодоновая кислота ) до ряда продуктов, которые классифицируются как специализированные медиаторы прорезольвина. Основываясь на аналогии с метаболизмом докозагексаеновой кислоты для разрешения D, предполагается, что 15-липоксигеназа, скорее всего, ALOX15 у людей, способствует этому метаболизму. Эти продукты, называемые n-3 Resolven D (RvD _n-3 ), являются:

• РвД1 _n-3 , РвД2 _n-3 и РвД3 _n-3 ; каждый из этих продуктов обладает мощной противовоспалительной активностью (см. Специализированные прорастворяющиеся медиаторы § n-3 резольвины, производные DPA ).

Линолевая кислота

Человеческий 15-LOX-1 предпочитает линолевую кислоту арахидоновой кислоте в качестве основного субстрата, насыщая ее кислородом по углероду 13 с образованием 13( S )-гидроперокси-9 Z ,11 E -октадеценовой кислоты (13-HpODE или 13( S )-HpODE). ), которое затем можно восстановить до соответствующего гидроксипроизводного, 13( S )-HODE или 13-HODE (см. 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота ). В дополнение к 13( S )-HpODE ортологи 15-LOX1 нечеловеческого происхождения, такие как мышиный 12/15-LOX и 15-LOX сои, метаболизируют линолевую кислоту до 9-гидроперокси-10E , 12Z - октадеценовой кислоты (9-HpODE или 9( S )-HpODE), который быстро превращается в 9( S )-HODE (9-HODE) (см. 9-Гидроксиоктадекадиеновая кислота ). 13( S )-HODE действует через рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом , а также рецепторы TRPV1 и GPR132 человека , стимулируя различные реакции, связанные со созреванием моноцитов, метаболизмом липидов и активацией нейронов (см. § Активность 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты ); 9( S )-HODE является маркером заболеваний, связанных с окислительным стрессом , и может способствовать этому заболеванию, а также восприятию боли и атеросклерозу (см. 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота § Биологическая и клиническая значимость 9-HODE). Два HODE могут далее метаболизироваться до их кетонов , 13-оксо-9 Z ,11 E -октадеценовой кислоты и 9-оксо-10 E , 12 Z -октадеценовой кислоты; эти кетоны считаются биомаркерами и возможными участниками воспалительного компонента атеросклероза, болезни Альцгеймера , стеатогепатита и других патологических состояний.

Дигомо-γ-линоленовая кислота

Нейтрофилы человека, предположительно с помощью своего ALOX 15, метаболизируют дигомо-γ-линоленовую кислоту (8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатриеновую кислоту) до 15 S -гидроперокси-8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатриеновой кислоты и 15 S -эйкозатриеновой кислоты . гидрокси-8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатриеновая кислота (15 S -ХЕТРЕ). 15 S -HETrE обладает противовоспалительной активностью.

Исследования манипуляций с генами

Мыши, у которых отсутствует ген 12/15-липоксигеназы (Alox15), демонстрируют длительную воспалительную реакцию наряду с различными другими аспектами патологически усиленной воспалительной реакции в экспериментальных моделях повреждения роговицы , воспаления дыхательных путей и перитонита . У этих мышей также наблюдается ускоренная скорость прогрессирования атеросклероза, тогда как мыши, у которых повышена экспрессия 12/15-липоксигеназы, демонстрируют замедленную скорость развития атеросклероза. У кроликов со сверхэкспрессией Alox15 на модели пародонтита наблюдалось снижение разрушения тканей и потери костной массы . Наконец, контрольные мыши, но не мыши с дефицитом 12/15-липоксигена, ответили на введение эйкопентаеновой кислоты уменьшением количества поражений на модели эндометриоза . Эти исследования показывают, что подавление воспаления является основной функцией 12/15-липоксигеназы и специализированных прорезолирующих медиаторов , которые она продуцирует у грызунов; хотя 12/15-липоксигеназа грызунов отличается от ALOX15 человека профилем метаболитов ПНЖК, которые она продуцирует, а также различными другими параметрами (например, распределением в тканях), эти генетические исследования позволяют предположить, что ALOX15 человека и продуцируемые ею специализированные медиаторы, способствующие расщеплению, могут играть важную роль. аналогичная основная противовоспалительная функция у человека.

Клиническое значение

Воспалительные заболевания

Огромное и растущее число исследований на животных моделях позволяет предположить, что 15-LOX-1 и его метаболиты липоксин, резольвин и протектин (см. «Специализированные прорастворяющие медиаторы ») ингибируют, ограничивают и разрешают различные воспалительные заболевания, включая пародонтит , перитонит , сепсис и воспалительные реакции, вызванные другими патогенами; при экземе , артрите , астме , муковисцидозе , атеросклерозе и жировой воспалении ткани; при резистентности к инсулину , возникающей при ожирении, связанном с диабетом и метаболическим синдромом ; и при болезни Альцгеймера . Хотя эти исследования еще не продемонстрировали влияние на заболевания человека, синтетические резольвины и липоксины первого и второго поколения, которые, в отличие от своих природных аналогов, относительно устойчивы к метаболической инактивации, были созданы и протестированы в качестве ингибиторов воспаления на животных моделях. Эти синтетические аналоги могут оказаться клинически полезными для лечения указанных воспалительных заболеваний человека.

Считается, что метаболическое действие 15-LOX-1, метаболизируя полиненасыщенные жирные кислоты ω-3, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту, в 17-HpDHA, 17-HDHA, а также резольвины и протектины, является одним из механизмов, посредством которого диетический ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, особенно рыбий жир , уменьшают воспаление, связанные с воспалением заболевания и некоторые виды рака.

Астма

15-LOX-1 и его 5-оксо-15-гидрокси-ETE и метаболиты эоксина были предложены в качестве потенциальных участников и, следовательно, целей для будущего изучения и лечения астмы , вызванной аллергенами человека , астмы, вызванной аспирином, и астмы, вызванной аллергенами человека. возможно, другие аллергические заболевания.

Рак

При колоректальном раке, раке молочной железы и почки уровни 15-LOX-1 низкие или отсутствуют по сравнению с аналогами в нормальных тканях рака, и/или эти уровни резко снижаются по мере прогрессирования рака. Эти результаты, а также исследование трансгена 15-LOX-1 при раке толстой кишки у мышей. предполагает, но не доказывает что 15-LOX-1 является супрессором опухоли .

Считается, что метаболизируя полиненасыщенные жирные кислоты ω-3, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту, в липоксины и резольвины, 15-LOX-1 является одним из механизмов, с помощью которого пищевые полиненасыщенные жирные кислоты ω-3, особенно рыбий жир, могут снижать заболеваемость и/или прогрессирование некоторых видов рака. Действительно, способность докозагексаеновой кислоты ингибировать рост культивируемых клеток рака предстательной железы человека полностью зависит от экспрессии 15-LOX-1 этими клетками и проявляется благодаря продукции этим ферментом метаболитов докозагексаеновой кислоты, таких как 17(S)-. HpETE, 17(S)-HETE и/или и, возможно, изомер протектина DX (10S,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота)

Kelavkar и соавт. показали, что аберрантная сверхэкспрессия 15-LO-1 возникает при РПЖ человека, особенно при РПЖ высокой степени злокачественности, и при интраэпителиальной неоплазии предстательной железы высокой степени злокачественности (HGPIN), и что уровень мышиного ортолога увеличивается при генетически обусловленном SV40. сконструированные мышиные (GEM) модели РПЖ, такие как LADY и TRansgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate. Направленная сверхэкспрессия h15-LO-1 (ген, сверхэкспрессируемый при РПЖ человека и HGPIN) в простате мыши достаточна для стимулирования пролиферации эпителия и развития mPIN. Эти результаты подтверждают, что 15-LO-1 играет роль в возникновении опухоли простаты и является ранней мишенью для диетических или других стратегий профилактики. Мышиная модель FLiMP также должна быть полезна при скрещивании с другими моделями GEM для дальнейшего определения комбинаций молекулярных изменений, необходимых для прогрессирования РПЖ.

См. также

• 15-Гидроксикозатетраеновая кислота
• 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота

Ссылки

• Келавкар УП, Бадр К.Ф. (1999). «Влияние мутантной экспрессии р53 на активность промотора 15-липоксигеназы человека и экспрессию гена 12/15-липоксигеназы мыши: доказательства того, что 15-липоксигеназа является геном-мутатором» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (8): 4378–83. Бибкод : 1999PNAS...96.4378K . дои : 10.1073/pnas.96.8.4378 . ПМК   16340 . ПМИД   10200270 .

Дальнейшее чтение

• Келавкар УП, Бадр К.Ф. (1999). «Влияние мутантной экспрессии р53 на активность промотора 15-липоксигеназы человека и экспрессию гена 12/15-липоксигеназы мыши: доказательства того, что 15-липоксигеназа является геном-мутатором» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (8): 4378–83. Бибкод : 1999PNAS...96.4378K . дои : 10.1073/pnas.96.8.4378 . ПМК   16340 . ПМИД   10200270 .
• Келавкар У., Глазго В., Элинг Т.Э. (июнь 2002 г.). «Влияние экспрессии 15-липоксигеназы-1 на раковые клетки». Текущие отчеты по урологии . 3 (3): 207–14. дои : 10.1007/s11934-002-0066-8 . ПМИД   12084190 . S2CID   21497252 .
• Сигал Э., Дичарри С., Хайленд Э., Финкбайнер В.Е. (апрель 1992 г.). «Клонирование 15-липоксигеназы дыхательных путей человека: идентичность ферменту ретикулоцитов и экспрессия в эпителии». Американский журнал физиологии . 262 (4 Ч. 1): L392–8. дои : 10.1152/ajplung.1992.262.4.L392 . ПМИД   1566855 .
• Идзуми Т., Родмарк О., Йорнвалль Х., Самуэльссон Б. (декабрь 1991 г.). «Очистка двух форм арахидонат-15-липоксигеназы из лейкоцитов человека» . Европейский журнал биохимии . 202 (3): 1231–8. дои : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16495.x . ПМИД   1662607 .
• Конрад DJ, Кун Х., Малкинс М., Хайленд Э., Сигал Э. (январь 1992 г.). «Специфические воспалительные цитокины регулируют экспрессию 15-липоксигеназы моноцитов человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (1): 217–21. Бибкод : 1992PNAS...89..217C . дои : 10.1073/pnas.89.1.217 . ПМК   48207 . ПМИД   1729692 .
• Лей З.М., Рао К.В. (февраль 1992 г.). «Экспрессия гена 15-липоксигеназы и наличие функционального фермента в цитоплазме и ядрах миометрии беременных человека». Эндокринология . 130 (2): 861–70. дои : 10.1210/endo.130.2.1733732 . ПМИД   1733732 .
• Идзуми Т., Родмарк О., Самуэльссон Б. (1991). «Очистка 15-липоксигеназы из лейкоцитов человека, свидетельство присутствия изоферментов». Достижения в исследованиях простагландина, тромбоксана и лейкотриена . 21А : 101–4. ПМИД   1825526 .
• Слоан Д.Л., Люнг Р., Крейк К.С., Сигал Э. (ноябрь 1991 г.). «Основной детерминант позиционной специфичности липоксигеназы». Природа . 354 (6349): 149–52. Бибкод : 1991Natur.354..149S . дои : 10.1038/354149a0 . ПМИД   1944593 . S2CID   4352315 .
• Надель Дж.А., Конрад DJ, Уэки ИФ, Шустер А., Сигал Э. (апрель 1991 г.). «Иммуноцитохимическая локализация арахидонат-15-липоксигеназы в эритроцитах, лейкоцитах и ​​клетках дыхательных путей» . Журнал клинических исследований . 87 (4): 1139–45. дои : 10.1172/JCI115110 . ПМК   295116 . ПМИД   2010530 .
• Крошвальд П., Крошвальд А., Кюн Х., Людвиг П., Тиле Б.Дж., Хёне М., Шеве Т., Рапопорт С.М. (апрель 1989 г.). «Появление арахидонат-15-липоксигеназы, специфичной для эритроидных клеток, в ретикулоцитах человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 160 (2): 954–60. дои : 10.1016/0006-291X(89)92528-X . ПМИД   2719708 .
• Сигал Э., Надель Дж.А. (декабрь 1988 г.). «15-липоксигеназа арахидоновой кислоты и эпителий дыхательных путей. Биологические эффекты и очистка ферментов». Американский обзор респираторных заболеваний . 138 (6, часть 2): S35–40. doi : 10.1164/ajrccm/138.6_pt_2.s35 . ПМИД   3202520 .
• Сигал Э., Крейк К.С., Хайленд Э., Грюнбергер Д., Костелло Л.Л., Диксон Р.А., Надель Дж.А. (декабрь 1988 г.). «Молекулярное клонирование и первичная структура 15-липоксигеназы человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 157 (2): 457–64. дои : 10.1016/S0006-291X(88)80271-7 . ПМИД   3202857 .
• Сигал Э., Грюнбергер Д., Крейк К.С., Коги Г.Х., Надель Дж.А. (апрель 1988 г.). «Арахидонат-15-липоксигеназа (липоксигеназа омега-6) из лейкоцитов человека. Очистка и структурная гомология с другими липоксигеназами млекопитающих» . Журнал биологической химии . 263 (11): 5328–32. дои : 10.1016/S0021-9258(18)60719-7 . ПМИД   3356688 .
• Нассар ГМ, Морроу Дж.Д., Робертс Л.Дж., Лаккис Ф.Г., Бадр К.Ф. (ноябрь 1994 г.). «Индукция 15-липоксигеназы интерлейкином-13 в моноцитах крови человека» . Журнал биологической химии . 269 ​​(44): 27631–4. дои : 10.1016/S0021-9258(18)47031-7 . ПМИД   7961680 .
• Крицик М.Р., Зиобер А.Ф., Дичарри С., Конрад DJ, Сигал Э (июнь 1997 г.). «Характеристика и последовательность дополнительного транскрипта 15-липоксигеназы и человеческого гена». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1352 (3): 267–81. дои : 10.1016/s0167-4781(97)00005-5 . ПМИД   9224951 .
• Бринкманн Р., Шнурр К., Хайдек Д., Розенбах Т., Кольде Г., Кюн Х. (январь 1998 г.). «Мембранная транслокация 15-липоксигеназы в кроветворных клетках является кальций-зависимой и активирует оксигеназную активность фермента» . Кровь . 91 (1): 64–74. дои : 10.1182/blood.V91.1.64 . ПМИД   9414270 .
• Келавкар У., Ван С., Монтеро А., Мурта Дж., Шах К., Бадр К. (июль 1998 г.). «Промотор гена 15-липоксигеназы человека: анализ и идентификация сайтов связывания ДНК для регуляторных факторов, индуцированных IL-13, в моноцитах». Отчеты по молекулярной биологии . 25 (3): 173–82. дои : 10.1023/A:1006813009006 . ПМИД   9700053 . S2CID   13147031 .
• Рой Б., депутат Кэткарта (ноябрь 1998 г.). «Индукция экспрессии 15-липоксигеназы с помощью IL-13 требует фосфорилирования тирозина Jak2 и Tyk2 в моноцитах человека» . Журнал биологической химии . 273 (48): 32023–9. дои : 10.1074/jbc.273.48.32023 . ПМИД   9822675 .
• Кратки Д., Ласс А., Абуджа П.М., Эстербауэр Х., Кюн Х. (январь 1999 г.). «Чувствительный хемилюминесцентный метод для измерения оксигенации сложных субстратов, катализируемой липоксигеназой». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1437 (1): 13–22. дои : 10.1016/s0005-2760(98)00176-3 . ПМИД   9931410 .
• Келавкар УП, Бадр К.Ф. (апрель 1999 г.). «Влияние мутантной экспрессии р53 на активность промотора 15-липоксигеназы человека и экспрессию гена 12/15-липоксигеназы мыши: доказательства того, что 15-липоксигеназа является геном-мутатором» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (8): 4378–83. Бибкод : 1999PNAS...96.4378K . дои : 10.1073/pnas.96.8.4378 . ПМК   16340 . ПМИД   10200270 .

Внешние ссылки

• человека ALOX15 Расположение генома ALOX15 и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .