✖


Jump to content

Арахидонат-5-липоксигеназа

(Перенаправлено с ALOX5 )
арахидонат-5-липоксигеназа
Идентификаторы
Псевдонимы 5-липоксигеназа
Внешние идентификаторы Генные карты : [1] ; ОМА : - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

н/д

н/д

Вместе

н/д

н/д

ЮниПрот

н
а

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Местоположение (UCSC) н/д н/д
в PubMed Поиск н/д н/д
Викиданные
Просмотр/редактирование человека
арахидонат-5-липоксигеназа
Идентификаторы
Номер ЕС. 1.13.11.34
Номер CAS. 80619-02-9 [ постоянная мертвая ссылка ]
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
Экспаси Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология АмиГО / QuickGO
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Арахидонат-5-липоксигеназа , также известная как ALOX5 , 5-липоксигеназа , 5-LOX или 5-LO , представляет собой негемовый железосодержащий фермент ( EC 1.13.11.34), который у человека кодируется ALOX5 геном . [ 1 ] Арахидонат-5-липоксигеназа является членом семейства липоксигеназ ферментов незаменимых жирных кислот ( НЖК . Он превращает субстраты ) в лейкотриены , а также в широкий спектр других биологически активных продуктов. ALOX5 в настоящее время является целью фармацевтического вмешательства при ряде заболеваний.

Ген

[ редактировать ]

Ген ALOX5 , занимающий 71,9 тысяч пар оснований (т.п.н.) на хромосоме 10 (все остальные липоксигеназы человека сгруппированы вместе на хромосоме 17), состоит из 14 экзонов, разделенных 13 интронами, кодирующими зрелый белок ALOX5 массой 78 килодальтон (кДа), состоящий из 673 аминокислоты. Область промотора гена ALOX5 содержит 8 GC-боксов , но не имеет TATA-боксов или CAT-боксов и, таким образом, напоминает промоторы типичных генов домашнего хозяйства . Пять из 8 GC-боксов расположены тандемно и распознаются факторами транскрипции Sp1 и Egr-1 . Новый сайт связывания Sp1 расположен рядом с основным сайтом начала транскрипции (позиция – 65); богатая GC основная область, включающая сайты Sp1/Egr-1, может иметь решающее значение для базовой активности промотора 5-LO. [ 2 ]

Выражение

[ редактировать ]

Клетки, в первую очередь участвующие в регуляции воспаления , аллергии и других иммунных реакций , например , нейтрофилы , эозинофилы , базофилы , моноциты , макрофаги , тучные клетки , дендритные клетки и B-лимфоциты , экспрессируют ALOX5. Тромбоциты , Т-клетки и эритроциты ALOX5-отрицательны. В коже клетки Лангерганса сильно экспрессируют ALOX5. Фибробласты , гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки экспрессируют низкие уровни ALOX5. [ 2 ] [ 3 ] Повышение регуляции ALOX5 может происходить во время созревания лейкоцитов и в нейтрофилах человека, обработанных колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов , а затем стимулированных физиологическими агентами.

Аберрантная экспрессия LOX5 наблюдается в различных типах раковых опухолей человека in vivo, а также в различных типах линий раковых клеток человека in vitro; эти опухоли и клеточные линии включают опухоли поджелудочной железы, простаты и толстой кишки. Продукты ALOX5, особенно 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , способствуют пролиферации этих линий опухолевых клеток, аберрантно экспрессирующих ALOX5, что позволяет предположить, что ALOX5 действует как фактор, способствующий развитию злокачественных новообразований для них и, соответственно, для их родительских опухолей. [ 2 ]

Исследования культивируемых клеток человека показали, что существует большое количество вариантов сплайсинга мРНК ALOX5 вследствие альтернативного сплайсинга . Физиологические и/или патологические последствия такого разрезания еще предстоит определить. Однако в одном исследовании было показано, что опухоли головного мозга человека экспрессируют три варианта сплайсинга мРНК (2,7, 3,1 и 6,4 т.п.н.) в дополнение к полным видам массой 8,6 фунта; обилие вариантов коррелировало со злокачественностью этих опухолей, что позволяет предположить, что они могут играть роль в развитии этих опухолей. [ 2 ]

Биохимия

[ редактировать ]

Человеческий ALOX5 представляет собой растворимый мономерный белок , состоящий из 673 аминокислот с молекулярной массой ~78 кДа . Структурно ALOX5 обладает: [ 3 ] [ 4 ]

  • С -концевой каталитический домен (остатки 126–673)
  • N -концевой C2-подобный домен , который способствует его связыванию с субстратами-лигандами Ca. 2+ , клеточные фосфолипидные мембраны, коактиноподобный белок ( COL1 ) и Dicer . белок
  • Домен PLAT внутри своего C2-подобного домена; этот домен, по аналогии с другими белками, несущими домен PLAT, может служить мобильной крышкой над сайтом связывания субстрата ALOX5.
  • Сайт связывания аденозинтрифосфата ; (АТФ) АТФ имеет решающее значение для метаболической активности ALOX5.
  • область Богатая пролином (остатки 566–577), иногда называемая SH3-связывающим доменом, которая способствует его связыванию с белками с доменами SH3, такими как Grb2 , и тем самым может связывать регуляцию фермента с рецепторами тирозинкиназы .

Фермент обладает двумя каталитическими активностями, о чем свидетельствует метаболизм арахидоновой кислоты . активность ALOX5 Диоксигеназная добавляет гидропероксильный остаток (т.е. HO 2 ) к арахидоновой кислоте (т.е. 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты) у углерода 5 ее 1,4-диеновой группы (т.е. ее 5 Z ,8 Z). двойные связи) с образованием 5( S )-гидроперокси-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота (т.е. 5 S -HpETE). [ 5 ] Промежуточное соединение 5S - HpETE затем может быть высвобождено ферментом и быстро восстановлено клеточными глутатионпероксидазами до соответствующего спирта, 5( S )-гидрокси-6E , 8Z , 11Z , 14Z - эйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5- HETE ), или, альтернативно, дополнительно метаболизируется за счет активности эпоксидазы ALOX5 (также называемой синтазой LTA4), которая превращает 5 S -HpETE к его эпоксиду , 5S , 6S - гидрокси- 6E , 8Z , 11Z ,14Z - эйкозатетраеновой кислоте (т.е. LTA4 ). [ 6 ] Затем на LTA4 действует отдельный растворимый фермент, лейкотриен-А4-гидролаза , с образованием дигидроксильного продукта, лейкотриена B4 (LTB4, т.е. 5S , 12R - дигидрокси- 5S ,6Z , 8E , 10E , 12 R , 14Z- эйкозатетраеновая кислота), либо синтазой LTC4 , либо микросомальной глутатион-S-трансферазой 2 ( MGST2 ), которые связывают серу тио-остатка цистеина (т.е. SH) в трипептиде глутамат - цистеин - глицин с углеродом 6 LTA4, тем самым образуя LTC4 (т.е. 5S - гидрокси,6R- ( S-глутатионил)-7E , 9E , 11Z , 14Z - эйкозатетраеновая кислота). Остатки Glu и Gly из LTC4 могут быть поэтапно удалены гамма-глутамилтрансферазой и дипептидазой с образованием последовательно LTD4 и LTE4 . [ 4 ] [ 7 ] В различной степени другие ПНЖК-субстраты ALOX5 следуют сходным метаболическим путям с образованием аналогичных продуктов.

Ферменты Alox5 млекопитающих, подобные ферментам грызунов, по-видимому, имеют, по крайней мере, в целом, схожие структуры, распределения, активности и функции с человеческим ALOX5. Следовательно, модельные исследования Alox5 на грызунах кажутся ценными для определения функции ALOX5 у людей (см. Липоксигеназа § Мышиные липоксигеназы ).

Регулирование

[ редактировать ]

ALOX5 существует преимущественно в цитоплазме и нуклеоплазме клеток. При стимуляции клеток ALOX5: а) может фосфорилироваться по серину 663, 523 и/или 271 митоген-активируемыми протеинкиназами , киназой S6 , протеинкиназой A (PKA), протеинкиназой C , Cdc2 и/или Ca 2+ /кальмодулинзависимая протеинкиназа; б) переходит к связыванию с фосфолипидами ядерной мембраны и, возможно, эндоплазматической сети мембраны ; в) способен принимать субстратные жирные кислоты, представленные ему белком, активирующим 5-липоксигеназу (FLAP), который встроен в эти мембраны; и г) таким образом становится пригодным для высокой метаболической активности. Эти события, наряду с повышением цитозольного Ca 2+ уровни, которые способствуют транслокации ALOX5 из цитоплазмы и нуклеоплазмы в указанные мембраны, индуцируются стимуляцией клеток, например, вызванной хемотаксическими факторами на лейкоцитах. Повышение содержания цитозольного кальция 2+ , перемещение ALOX5 к мембранам и взаимодействие ALOX5 с FLAP имеют решающее значение для физиологической активации фермента. [ 3 ] Фосфорилирование серина 271 и 663, по-видимому, не изменяет активность ALOX5. Фосфорилирование серина 523 (осуществляемое PKA) полностью инактивирует фермент и предотвращает его ядерную локализацию; стимулы, которые заставляют клетки активировать PKA, могут тем самым блокировать выработку метаболитов ALOX5. [ 4 ] [ 8 ]

Помимо активации, ALOX5 должен получить доступ к своим субстратам полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые обычно связаны сложноэфирной связью с положением sn 2 мембранных фосфолипидов , чтобы образовывать биологически активные продукты. Это достигается с помощью большого семейства ферментов фосфолипазы А2 (PLA 2 ). Цитозольный набор PLA 2 (т.е. cPLA 2 ) ферментов PLA 2 (см. Фосфолипаза A2 § Цитозольные фосфолипазы A2 (cPLA2) ), в частности, опосредует многие случаи стимул-индуцированного высвобождения ПНЖК в воспалительных клетках. Например, хемотаксические факторы стимулируют нейтрофилы человека повышать содержание кальция в цитозоле. 2+ который заставляет cPLA 2 s, особенно α-изоформу (cPLA 2 α), перемещаться из своего нормального местонахождения в цитозоле в клеточные мембраны. Эта стимуляция хемотаксического фактора одновременно вызывает активацию митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которые, в свою очередь, стимулируют активность cPLA 2 α путем фосфорилирования ее по ser-505 (другие типы клеток могут активировать ту или иную изоформу cPLA 2 с помощью других киназ, которые фосфорилируют их по разным остаткам серина). Эти два события позволяют cPLA 2 высвобождать ПНЖК, этерифицированные с мембранными фосфолипидами, в FLAP, который затем представляет их ALOX5 для их метаболизма. [ 9 ] [ 10 ]

Известно, что другие факторы регулируют активность ALOX5 in vitro, но не полностью интегрированы в его физиологическую активацию во время стимуляции клеток. ALOX5 связывается с F-актин -связывающим белком, коактиноподобным белком. Согласно исследованиям in vitro, это связывание с белком служит для стабилизации ALOX5, действуя как шаперон (белок) или каркас, тем самым предотвращая инактивацию фермента и способствуя его метаболической активности; в зависимости от таких обстоятельств, как наличие фосфолипидов и уровень содержания кальция в окружающей среде. 2+ Это связывание также изменяет относительные уровни продуктов гидроперокси и эпоксида (см. раздел арахидоновой кислоты ниже), образующихся с помощью ALOX5. [ 3 ] [ 4 ] Связывание ALOX5 с мембранами, а также его взаимодействие с FLAP также заставляют фермент изменять относительные уровни производства гидроперокси по сравнению с эпоксидом, в этих случаях благоприятствуя производству эпоксидных продуктов. [ 4 ] Присутствие некоторых диацилглицеринов , таких как 1-олеоил-2-ацетил- sn- глицерин, 1-гексадецил-2-ацетил- sn -глицерин и 1- O -гексадецил-2-ацетил- sn -глицерин и 1,2 -диоктаноил- sn -глицерин, но не 1-стеароил-2-арахидонил -sn -глицерин, увеличивает каталитическую активность. активность ALOX5 in vitro. [ 4 ]

Субстраты, метаболиты и метаболитная активность

[ редактировать ]

ALOX5 метаболизирует различные ПНЖК омега-3 и омега-6 в широкий спектр продуктов с различной, а иногда и противоположной биологической активностью. Ниже приводится список этих субстратов, а также их основные метаболиты и метаболитная активность.

Арахидоновая кислота

[ редактировать ]

ALOX5 метаболизирует жирные кислоты омега-6 , арахидоновую кислоту (AA, т.е. 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота) в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту ( 5-HpETE ), которая затем быстро превращается в физиологически и патологически важные продукты. Вездесущие клеточные глутатионпероксидазы (GPX) восстанавливают 5-HpETE до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты ( 5-HETE ); 5-HETE может дополнительно метаболизироваться 5-гидроксиэйкозаноиддегидрогеназой (5-HEDH) до 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ETE). Альтернативно, внутренняя активность ALOX5 может превращать 5-HpETE в его 5,6-эпоксид, лейкотриен A4 LTA4 , который затем либо быстро превращается в лейкотриен B4 ( LTB4 ) под действием лейкотриен-A4 гидролазы (LTA4H), либо в лейкотриен C4 ( LTC4 ). синтазой LTC4 (LTC4S); LTC4 покидает исходные клетки через транспортер MRP1 (ABCC1) и быстро превращается в LTD4 , а затем в LTE4 с помощью прикрепленных к поверхности клетки ферментов гамма-глутамилтрансферазы и дипептидазы-пептидазы. По другому пути ALOX5 может действовать последовательно со вторым ферментом липоксигеназой, ALOX15 для метаболизма АК до липоксина A4 (LxA4) и LxB4 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы § Липоксины ). [ 3 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] GPX, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 и пептидазы клеточной поверхности могут действовать аналогичным образом на производные ALOX5 метаболиты других ПНЖК.

LTB4 , 5-HETE и 5-oxo-ETE могут способствовать врожденному иммунному ответу лейкоцитов в качестве хемотаксических факторов , т.е. они привлекают и дополнительно активируют циркулирующие в крови нейтрофилы и моноциты к местам микробной инвазии, повреждению тканей и инородным телам. Однако, когда они производятся в избытке, они могут способствовать широкому спектру патологических воспалительных реакций (5-HETE и LTB4). 5-Оксо-ЭТЕ является особенно мощным хемотаксическим фактором и активатором эозинофилов и, таким образом, может способствовать развитию аллергических реакций и заболеваний, связанных с эозинофилами. [ 4 ] [ 14 ] Эти метаболиты могут также способствовать прогрессированию некоторых видов рака, таких как рак простаты, молочной железы, легких, яичников и поджелудочной железы. ALOX5 может сверхэкспрессироваться при некоторых из этих видов рака; 5-Оксо-ЭТЕ и, в меньшей степени, 5-НЕТЕ стимулируют пролиферацию линий клеток человека, полученных из этих видов рака; и фармакологическое ингибирование ALOX5 в этих клеточных линиях человека приводит к их гибели в результате апоптоза . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Также было показано , что ALOX5 и его метаболит LTB4, а также рецепторы этого метаболита BLT1 и BLT2 способствуют росту различных типов линий раковых клеток человека в культуре. [ 19 ] [ 20 ]

LTC4 , LTD4 и LTE4 способствуют аллергическим реакциям дыхательных путей, таким как астма , некоторые реакции неаллергической гиперчувствительности дыхательных путей и другие заболевания легких, включающие бронхоконстрикцию путем сокращения этих дыхательных путей и стимулирования воспаления в этих дыхательных путях, микрососудистой проницаемости и секреции слизи; они также способствуют возникновению различных аллергических и неаллергических реакций, включая ринит , конъюнктивит и крапивницу . [ 3 ] Было показано, что некоторые из этих пептидов-лейкотриенов способствуют росту культивируемых клеточных линий рака молочной железы человека и хронического лимфоцитарного лейкоза , тем самым предполагая, что ALOX5 может способствовать прогрессированию этих заболеваний. [ 19 ]

LxA4 и LxB4 являются членами специализированного класса медиаторов про-рассасывания метаболитов полиненасыщенных жирных кислот. Они формируются позже, чем производные ALOX5 хемотаксические факторы воспалительного ответа, и считается, что они ограничивают или устраняют эти реакции, например, ингибируя проникновение циркулирующих лейкоцитов в воспаленные ткани, ингибируя провоспалительное действие лейкоцитов, стимулируя рост лейкоцитов. для выхода из очагов воспаления и стимуляции апоптоза лейкоцитов (см. Специализированные прорассасывающие медиаторы и Липоксин ). [ 11 ]

Медовая кислота

[ редактировать ]

Медовая кислота (т.е. 5 Z ,8 Z ,11 Z -эйкозатриеновая кислота) идентична АК, за исключением того, что между ее 14 и 15 атомами углерода имеется одинарная, а не двойная связь. ALOX5 метаболизирует медовую кислоту до 3-рядных (т.е. содержащих 3 двойные связи) аналогов ее 4-рядных метаболитов AA, а именно, 5( S )-гидрокси-6 E ,8 Z ,11 Z -эйкозатриеновой кислоты (5-HETrE), 5-оксо-6,8,11-эйкозатриеновая кислота (5-оксо-ETrE), LTA3 и ЛТК3; поскольку LTA3 ингибирует LTA-гидролазу, клетки, метаболизирующие медовую кислоту, производят относительно мало LTB3 и не могут метаболизировать арахидоновую кислоту до LTB4. С другой стороны, 5-оксо-ETrE почти так же эффективен, как 5-оксо-ETE, в качестве хемотаксического фактора эозинофилов и, таким образом, может способствовать развитию физиологических и патологических аллергических реакций. [ 12 ] Предположительно, те же метаболические пути, которые следуют за ALOX5 при метаболизме арахидоновой кислоты до метаболитов 4-й серии, аналогичным образом действуют на медовую кислоту с образованием этих продуктов.

Эйкозапентаеновая кислота

[ редактировать ]

ALOX5 метаболизирует омега-3 жирные кислоты , эйкозапентаеновую кислоту (EPA, т.е. 4 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -эйозапентаеновая кислота), до 5-гидроперокси-эйкозапентаеновой кислоты, которая затем превращается в продукты 5-й серии. которые структурно аналогичны своим аналогам арахидоновой кислоты, а именно, 5-гидроксиэйкозапентаеновая кислота (5-HEPE), 5-оксо-эйокозапентаеновая кислота (5-оксо-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5. [ 4 ] [ 21 ] Предположительно, те же метаболические пути, которые следуют за ALOX5 при метаболизме арахидоновой кислоты до метаболитов 4-й серии, аналогичным образом действуют на ЭПК с образованием этих продуктов 5-й серии. ALOX5 также взаимодействует с другими липоксигеназой, циклооксигеназой или цитохромом P450 ферментами в последовательных метаболических путях для метаболизма EPA до резольвинов серии E (дополнительную информацию об этом метаболизме см . в разделе «Специализированные про-разрешающие медиаторы § резольвины, полученные из EPA »), а именно, резольвин E1. (RvE1) и RvE2. [ 22 ] [ 23 ]

5-HEPE, 5-оксо-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5 обычно менее эффективны в стимуляции клеток и тканей, чем их аналоги, полученные из арахидоновой кислоты; поскольку их производство связано со снижением производства их аналогов, производных арахидоновой кислоты, они могут косвенно способствовать снижению провоспалительной и проаллергической активности их аналогов, производных арахидоновой кислоты. [ 4 ] [ 21 ] RvE1 и ReV2 являются специализированными медиаторами разрешения воспаления , которые способствуют разрешению воспаления и других реакций. [ 23 ]

Докозагексаеновая кислота

[ редактировать ]

ALOX5 действует последовательно с ALOX15, метаболизируя омега-3 жирные кислоты, докозагексаеновую кислоту (DHA, т.е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновая кислота) в резольвины серии D (см . -разрешающие медиаторы § резольвины, производные DHA, для получения более подробной информации об этом метаболизме). [ 23 ] [ 24 ]

серии D Резолвины (т.е. RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5 и AT-RVD6) представляют собой специализированные медиаторы про-разрешения , которые способствуют разрешению воспаления, способствуют заживлению тканей и уменьшают восприятие боли, вызванной воспалением. [ 23 ] [ 24 ]

Трансгенные исследования

[ редактировать ]

Исследования на модельных животных системах, которые удаляют или сверхэкспрессируют ген Alox5, дали, казалось бы, парадоксальные результаты. Например, у мышей сверхэкспрессия Alox5 может уменьшить ущерб, причиняемый некоторыми типами, но увеличить ущерб, вызванный другими типами инвазивных патогенов . Это может быть отражением множества метаболитов, вырабатываемых ферментом Alox5, некоторые из которых обладают противоположными действиями, например, провоспалительные хемотаксические факторы и противовоспалительные специализированные про-рассасывающие медиаторы. Функции Alox5 и, предположительно, человеческого ALOX5 могут широко варьироваться в зависимости от: агентов, стимулирующих их активность; типы метаболитов, которые они образуют; специфические ткани, реагирующие на эти метаболиты; время (например, раннее или позднее), в которое проводятся наблюдения; и, весьма вероятно, различные другие факторы.

Alox5 Мыши с нокаутом гена более восприимчивы к развитию и патологическим осложнениям экспериментальной инфекции Klebsiella pneumoniae , Borrelia burgdorferi и Paracoccidioides brasiliensis . [ 8 ] [ 25 ] В модели слепой кишки сепсиса, вызванного перфорацией , у мышей с нокаутом гена ALOX5 наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов и увеличение количества бактерий, которые накапливались в их брюшине . [ 26 ] С другой стороны, мыши с нокаутом гена ALOX5 демонстрируют повышенную устойчивость и меньшую патологию к Brucella abortus . инфекции [ 27 ] и, по крайней мере, в острой фазе, Trypanosoma cruzi . инфекция [ 28 ] Кроме того, у мышей с нулевым содержанием Alox5 наблюдается усиление воспалительного компонента, неспособность разрешить реакции, связанные с воспалением, и снижение выживаемости в экспериментальных моделях респираторно-синцитиального вирусного заболевания, болезни Лайма , болезни Toxoplasma gondii и повреждения роговицы . Эти исследования показывают, что Alox5 может выполнять защитную функцию, предположительно, создавая метаболиты, такие как хемотаксические факторы, которые мобилизуют систему врожденного иммунитета . Тем не менее, подавление воспаления, по-видимому, также является функцией Alox5, предположительно способствуя выработке противовоспалительных специализированных проразрешающих медиаторов (SPM), по крайней мере, в некоторых модельных системах, основанных на воспалении грызунов. Эти генетические исследования позволяют предположить, что ALOX5 вместе с хемотаксическими факторами и SPM, в создании которых они участвуют, могут выполнять аналогичные противоположные провоспалительные и противовоспалительные функции у людей. [ 22 ] [ 29 ]

У мышей с нокаутом гена Alox5 наблюдается увеличение объема опухоли легких и метастазы в печень клеток карциномы легких Льюиса , которые были непосредственно имплантированы в их легкие; этот результат отличается от многих исследований in vitro, в которых ALOX5 человека вместе с некоторыми из его метаболитов участвовал в стимулировании роста раковых клеток, поскольку обнаружено, что Alox5 мыши и, возможно, некоторые из его метаболитов ингибируют рост раковых клеток. Исследования этой модели показывают, что Alox5, действуя через один или несколько своих метаболитов, снижает рост и прогрессирование карциномы Льюиса путем привлечения ингибирующих рак CD4+ Т-хелперных клеток и CD8+ Т- цитотоксических Т-клеток к местам имплантации. [ 30 ] Это поразительное различие между исследованиями in vitro на людях и мышах in vivo может отражать видовые различия, различия in vitro и in vivo или различия типов раковых клеток в функции ALOX5/Alox5.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Воспаление

[ редактировать ]

Исследования показывают, что ALOX5 способствует развитию врожденного иммунитета , способствуя усилению воспалительных реакций на широкий спектр заболеваний:

однако ALOX5 также способствует развитию и прогрессированию чрезмерных и хронических воспалительных реакций, таких как:

(см. «Воспаление § Расстройства »).

Эти двойные функции, вероятно, отражают способность ALOX5 формировать: а) мощный хемотаксический фактор LTB4 и, возможно, также более слабый хемотаксический фактор 5S - HETE, которые служат для привлечения и иной активации клеток, вызывающих воспаление, таких как циркулирующие лейкоциты и тканевые макрофаги и дендритные клетки и б) подсемейство СПМ липоксинов и резольвинов, которые имеют тенденцию ингибировать эти клетки, а также общий воспалительный процесс. ответы. [ 8 ] [ 31 ] [ 32 ]

Аллергия

[ редактировать ]

ALOX5 способствует развитию и прогрессированию реакций аллергии и аллергического воспаления , таких как:

Эта активность отражает образование а) LTC4, LTD4 и LTE4, которые способствуют проницаемости сосудов, сокращают гладкие мышцы дыхательных путей и иным образом нарушают эти ткани, и b) LTB4 и, возможно, 5-оксо-ETE, которые являются хемотаксическими факторами и активаторами тип клеток, способствующий таким реакциям, — эозинофил . [ 8 ] [ 14 ] 5-Oxo-ETE и, в меньшей степени, 5S - HETE также действуют синергически с другим проаллергическим медиатором, фактором активации тромбоцитов , стимулируя и иным образом активируя эозинофилы. [ 14 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Реакции гиперчувствительности

[ редактировать ]

ALOX5 способствует неаллергическим реакциям гиперчувствительности дыхательной системы и кожи к НПВП , таким как:

Это также может способствовать реакции гиперчувствительности дыхательной системы на холодный воздух и, возможно, даже на алкогольные напитки. Эти патологические реакции, вероятно, связаны с теми же метаболитами, образуемыми ALOX5, что и те, которые вызывают аллергические реакции. [ 13 ] [ 8 ] [ 36 ]

ALOX5-ингибирующие препараты

[ редактировать ]
Основная статья: Ингибитор арахидонат-5-липоксигеназы

Ткани, модели животных, а также генетические исследования на животных и человеке, упомянутые выше, указывают на участие ALOX5 в широком спектре заболеваний:

(см. «Воспаление § Расстройства »).

Однако клиническое использование препаратов, ингибирующих ALOX5, для лечения любого из этих заболеваний было успешным только с Zileuton вместе с его препаратом с контролируемым высвобождением Zileuton CR.

Зилеутон одобрен в США для профилактики и хронического лечения аллергической астмы; он также используется для лечения хронических неаллергических реакций, таких как неаллергические реакции легких, носа и конъюнктивы, вызванные НПВП, а также астмы, вызванной физической нагрузкой. Зилеутон показал некоторые положительные эффекты в клинических исследованиях при лечении ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника и псориаза. [ 8 ] [ 37 ] В настоящее время Зилеутон проходит исследование II фазы для лечения обыкновенных угрей (воспалительные прыщи на лице легкой и умеренной степени тяжести) и исследование фазы I (см. § Фазы клинических испытаний ), в котором его сочетают с иматинибом для лечения хронического миелолейкоза . [ 38 ] [ 39 ] Зилеутон и зилеутон CR вызывают повышение уровня ферментов печени у 2% пациентов; поэтому эти два препарата противопоказаны пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением активности печеночных ферментов, превышающим верхнюю границу нормы более чем в три раза. Функцию печени следует оценивать до начала приема любого из этих препаратов, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем; Зилеутон также имеет довольно неблагоприятный фармакологический профиль (см. Зилеутон § Противопоказания и предупреждения ). [ 38 ] Учитывая эти недостатки, другие препараты, нацеленные на ALOX5, находятся в стадии изучения.

Флавококсид — это запатентованная смесь очищенных биофлавоноидов растительного происхождения, включая байкалин и катехины . Он ингибирует ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ALOX5 in vitro и на животных моделях. Флавококсид одобрен для использования в качестве лечебного питания в США с 2004 года и доступен по рецепту для применения при хроническом остеоартрите в таблетках по 500 мг под торговым названием Limbrel. Однако в клинических исследованиях повышение уровня ферментов печени в сыворотке наблюдалось у 10% пациентов, получавших терапию флавококсидом, хотя повышение в 3 раза выше верхнего предела нормы наблюдалось только у 1-2% реципиентов. Однако с момента его выпуска было несколько сообщений о клинически очевидных острых повреждениях печени, связанных с флавококсидом. [ 40 ]

Сетилеутон (МК-0633) завершил клиническое исследование фазы II по лечению астмы, хронической обструктивной болезни легких и атеросклероза (NCT00404313, NCT00418613 и NCT00421278 соответственно). [ 38 ] [ 41 ] ПФ-4191834 [ 42 ] завершил исследования фазы II по лечению астмы (NCT00723021). [ 38 ]

Гиперфорин , активный компонент травы зверобоя активно , в микромолярных концентрациях ингибирует ALOX5. [ 43 ] Индирубин-3'-моноксим, производное встречающегося в природе алкалоида индирубина , также описывается как селективный ингибитор ALOX5, эффективный в ряде бесклеточных и клеточных модельных систем. [ 44 ] Кроме того, куркумин , входящий в состав куркумы , является ингибитором 5-LO, как установлено in vitro . исследованиями фермента [ 45 ]

Ацетил-кето-бета-босвеллиевая кислота ( АКБА ) , одна из биологически активных босвеллиевых кислот, содержащихся в Boswellia serrata (индийский ладан), ингибирует 5-липоксигеназу. Босвеллия уменьшает отек головного мозга у пациентов, облученных по поводу опухоли головного мозга, и считается, что это происходит за счет ингибирования 5-липоксигеназы. [ 46 ] [ 47 ]

Хотя только один препарат, ингибирующий ALOX5, оказался полезным для лечения заболеваний человека, в клинической практике используются и другие препараты, действующие ниже по пути, инициируемому ALOX5. Монтелукаст , Зафирлукаст и Пранлукаст являются антагонистами рецептора цистеиниллейкотриена 1 , который способствует опосредованию действия LTC4, LTD4 и LTE4. Эти препараты широко используются для профилактики и хронического лечения аллергических и неаллергических заболеваний астмой и ринитом. [ 3 ] а также может быть полезен для лечения приобретенного апноэ во сне у детей из- за аденотонзиллярной гипертрофии (см. Приобретенная невоспалительная миопатия § Диета и миопатия, вызванная травмой ). [ 48 ]

Однако на сегодняшний день ни ингибиторы синтеза LTB4 (т.е. блокаторы гидролазы ALOX5 или LTA4), ни ингибиторы рецепторов LTB4 (BLT1 и BLT2) не оказались эффективными противовоспалительными препаратами. Более того, блокаторы синтеза LTC4, LTD4 и LTE4 (т.е. ингибиторы ALOX5), а также антагонисты рецепторов LTC4 и LTD4 оказались уступающими кортикостероидам в качестве монотерапии при персистирующей астме, особенно у пациентов с обструкцией дыхательных путей. В качестве второго препарата, добавляемого к кортикостероидам, ингибиторы лейкотриенов уступают препаратам- агонистам бета2-адренорецепторов при лечении астмы. [ 49 ]

Генетика человека

[ редактировать ]

ALOX5 способствует образованию метаболитов ПНЖК, которые могут способствовать (например, лейкотриены, 5-оксо-ЭТЕ), а также метаболитов, которые ингибируют (например, липоксины, резольвины) заболевания. Следовательно, данная аномалия в экспрессии или активности ALOX5 из-за вариаций его гена может способствовать или подавлять воспаление в зависимости от относительной роли этих противоположных метаболитов в регуляции конкретного типа исследуемой реакции. Кроме того, изученные на сегодняшний день тканевые реакции, связанные с ALOX5, находятся под влиянием множества генетических переменных, переменных окружающей среды и развития, которые могут влиять на последствия нарушений экспрессии или функции ALOX5. Следовательно, аномалии гена ALOX5 могут варьироваться в зависимости от исследуемой популяции и индивидуумов.

Аллергическая астма

[ редактировать ]

Вышестоящий промотор человеческого гена ALOX5 обычно содержит пять повторов GGGCCGG, которые связывают транскрипционный фактор Sp1 и тем самым увеличивают транскрипцию гена ALOX5. Гомозиготные варианты этой области промотора с пятью повторами в исследовании 624 детей-астматиков в Анкаре, Турция, имели гораздо большую вероятность развития тяжелой астмы . Эти варианты связаны со сниженным уровнем ALOX5, а также со снижением производства LTC4 в эозинофилах. [ 50 ] Эти данные позволяют предположить, что ALOX5 может способствовать снижению тяжести астмы, возможно, за счет метаболизма ПНЖК до специализированных медиаторов, способствующих разрешению проблемы . [ 51 ] Различия в однонуклеотидном полиморфизме в генах, которые способствуют активности ALOX5 (т.е. белок, активирующий 5-липоксигеназу ), метаболизируют исходный продукт ALOX5, 5S - HpETE, до LTB4 (т.е. гидролаза лейкотриен-А4 ) или являются клеточными рецепторами, ответственными за опосредуя клеточные ответы на нижестоящие продукты ALOX LTC4 и LTD4 (т.е. CYSLTR1 и CYSLTR2 ) были связаны с наличием астмы в единичных популяционных исследованиях. Эти исследования показывают, что генетические варианты могут играть роль, хотя и относительно незначительную, в общей предрасположенности к аллергической астме. [ 50 ]

Неаллергические реакции, вызванные НПВП

[ редактировать ]

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать заболевания, обостряемые НПВП (Н-ЭРБ). Недавно они были классифицированы на 5 групп, 3 из которых не вызваны классическим иммунным механизмом и имеют отношение к функции ALOX5: 1) респираторные заболевания, обостряющиеся НПВП (НЭРБ), т. е. симптомы обструкции бронхиальных путей, одышка , и/или заложенность носа / ринорея, в анамнезе возникающая вскоре после приема НПВП у пациентов с астмой и/или риносинуситом ; 2) кожное заболевание, обостряющееся НПВП (NECD), т.е. реакции волдырей и/или реакции ангионевротического отека , возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов с хронической крапивницей в анамнезе ; и 3) крапивница/ангионевротический отек, вызванные НПВП (NIUA) (т.е. волдыри и/или симптомы ангионевротического отека, возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов, не имеющих в анамнезе хронической крапивницы ). [ 52 ] Вариант генетического -1708 G>A , однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в гене ALOX5 , ALOX5 связан с астмой, индуцированной НПВП, у корейских пациентов, и три варианта SNP ALOX5, rs4948672, [ 53 ] рс1565096, [ 54 ] и rs7894352, [ 55 ] связаны с кожными реакциями, вызванными НПВП, у испанских пациентов. [ 33 ]

Атеросклероз

[ редактировать ]

Носители двух вариаций преобладающего мотива связывания пяти тандемных повторов Sp1 (GGGCCGG) промотора гена ALOX5 у 470 субъектов (белые неиспаноязычные люди, 55,1%; выходцы из Латинской Америки, 29,6%; жители азиатских или тихоокеанских островов, 7,7%; афроамериканцы, 5,3). % и другие - 2,3%) были положительно связаны с тяжестью атеросклероза , судя по измерениям толщины интимы-среды сонных артерий. Вариантные аллели включали делеции (одну или две) или добавления (одного, двух или трех) мотивов Sp1 к аллели пяти тандемных мотивов. [ 56 ]

См. также

[ редактировать ]

Ингибитор арахидонат-5-липоксигеназы

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Funk CD, Хошико С., Мацумото Т., Рдмарк О., Самуэльссон Б. (апрель 1989 г.). «Характеристика гена 5-липоксигеназы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (8): 2587–2591. Бибкод : 1989PNAS...86.2587F . дои : 10.1073/pnas.86.8.2587 . ПМК   286962 . ПМИД   2565035 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д Охс М.Дж., Зюсс Б., Штайнхильбер Д. (2014). «МРНК 5-липоксигеназы и изоформы белка» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 114 (1): 78–82. дои : 10.1111/bcpt.12115 . ПМИД   24020397 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Анвар Ю., Сабир Дж.С., Куреши М.И., Сайни К.С. (2014). «5-липоксигеназа: многообещающее лекарственное средство против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 15 (4): 410–422. дои : 10.2174/1389450114666131209110745 . ПМИД   24313690 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Родмарк О, Верц О, Штайнхильбер Д, Самуэльссон Б (2015). «5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов в норме и при заболеваниях». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 331–339. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.08.012 . ПМИД   25152163 .
  5. ^ Реакция R01595 в базе данных KEGG Pathway.
  6. ^ Реакция R03058 в базе данных путей KEGG.
  7. ^ Ахмад С., Туласингам М., Паломбо И., Дейли Д.О., Джонсон К.А., Моргенштерн Р., Хэггстрем Дж.З., Ринальдо-Маттис А. (2015). «Тримерная микросомальная глутатионтрансфераза 2 проявляет одну треть реактивности сайтов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (10 баллов А): 1365–1371. дои : 10.1016/j.bbapap.2015.06.003 . ПМИД   26066610 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Хэггстрем JZ, Funk CD (2011). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в заболеваниях» . Химические обзоры . 111 (10): 5866–5898. дои : 10.1021/cr200246d . ПМИД   21936577 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ Вайкл Р.Л., Вейкандер Дж., Никсон А.Б., Дэниел Л.В., О'Флаэрти Дж.Т. (1996). «Активация PLA2 85 кДа эйкозаноидами в нейтрофилах и эозинофилах человека». Фактор активации тромбоцитов и родственные липидные медиаторы 2 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 416. стр. 327–331. дои : 10.1007/978-1-4899-0179-8_52 . ISBN  978-1-4899-0181-1 . ПМИД   9131168 .
  10. ^ Берк Дж. Э., Деннис Э. А. (2009). «Биохимия фосфолипазы А2» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 23 (1): 49–59. дои : 10.1007/s10557-008-6132-9 . ПМЦ   2823292 . ПМИД   18931897 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Романо М, Чианчи Э, Симеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . ПМИД   25895638 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Пауэлл В.С., Рокач Дж. (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–355. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.10.008 . ПМК   5710736 . ПМИД   25449650 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Лю М, Ёкомизо Т (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях» . Международная аллергология . 64 (1): 17–26. дои : 10.1016/j.alit.2014.09.001 . ПМИД   25572555 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д Пауэлл В.С., Рокач Дж. (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–665. дои : 10.1016/j.plipres.2013.09.001 . ПМК   5710732 . ПМИД   24056189 .
  15. ^ О'Флаэрти Дж.Т., Роджерс Л.К., Пауми К.М., Хантган Р.Р., Томас Л.Р., Клей CE, Хай К., Чен Ю.К., Уиллингем М.С., Смитерман П.К., Куте Т.Э., Рао А., Крамер С.Д., Морроу К.С. (октябрь 2005 г.). «Аналоги 5-оксо-ETE и пролиферация раковых клеток». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–236. дои : 10.1016/j.bbalip.2005.08.009 . ПМИД   16154383 .
  16. ^ Авис И.М., Джетт М., Бойл Т., Вос М.Д., Муди Т., Трестон А.М., Мартинес А., Малшайн Дж.Л. (февраль 1996 г.). «Контроль роста рака легких путем прерывания передачи сигналов фактора роста, опосредованной 5-липоксигеназой» . Журнал клинических исследований . 97 (3): 806–813. дои : 10.1172/JCI118480 . ПМК   507119 . ПМИД   8609238 .
  17. ^ Дин XZ, Тонг В.Г., Адриан Т.Е. (2003). «Множественные сигнальные пути участвуют в митогенном эффекте 5 (S)-HETE при раке поджелудочной железы человека». Онкология . 65 (4): 285–294. дои : 10.1159/000074640 . ПМИД   14707447 . S2CID   22159108 .
  18. ^ Ху Ю, Ли С (2016). «Регуляция выживания стволовых клеток лейкемии» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (5): 1039–1050. дои : 10.1007/s00018-015-2108-7 . ПМЦ   11108378 . ПМИД   26686687 . S2CID   2744344 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Бек М., Пауэлл В.С., Дален С.Е., Дразен Дж.М., Эванс Дж.Ф., Серхан К.Н., Симидзу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: обзор IUPHAR 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–3574. дои : 10.1111/bph.12665 . ПМК   4128057 . ПМИД   24588652 .
  20. ^ Чо НК, Джу Ю.К., Вэй Дж.Д., Пак Дж.И., Ким Дж.Х. (2013). «BLT2 является протуморогенным медиатором во время прогрессирования рака и терапевтической мишенью для разработки противораковых лекарств» . Американский журнал исследований рака . 3 (4): 347–355. ПМК   3744015 . ПМИД   23977445 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Маалё Т., Шмидт Э.Б., Свенссон М., Аардеструп IV, Кристенсен Дж.Х. (июль 2011 г.). «Влияние полиненасыщенных жирных кислот n-3 на продукцию лейкотриена B 4 и лейкотриена B 5 из стимулированных нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с хронической болезнью почек». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 85 (1): 37–41. дои : 10.1016/j.plefa.2011.04.004 . ПМИД   21530211 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Серхан К.Н., Чанг Н., Далли Дж. (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидных медиаторов при разрешении» . Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–215. дои : 10.1016/j.smim.2015.03.004 . ПМЦ   4515371 . ПМИД   25857211 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с д Цюй Цюй, Сюань В, Фань Г.Х. (2015). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Международная клеточная биология . 39 (1): 3–22. дои : 10.1002/cbin.10345 . ПМИД   25052386 . S2CID   10160642 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Барден А.Е., Мас Э., Мори Т.А. (2016). «Добавки жирных кислот n-3 и медиаторы воспаления, способствующие разрешению воспаления» . Современное мнение в липидологии . 27 (1): 26–32. дои : 10.1097/MOL.0000000000000262 . ПМИД   26655290 . S2CID   45820130 .
  25. ^ Сантос ПК, Сантос Д.А., Рибейру Л.С., Фагундес К.Т., де Паула Т.П., Авила ТВ, Бальтазар Лде М., Мадейра М.М., Круз Рде К., Диас А.С., Мачадо Ф.С., Тейшейра М.М., Чисальпино П.С., Соуза Д.Г. (2013). «Основная роль LTB4, полученного из 5-липоксигеназы, в контроле легочного паракокцидиоидомикоза» . PLOS Забытые тропические болезни . 7 (8): е2390. дои : 10.1371/journal.pntd.0002390 . ПМЦ   3749973 . ПМИД   23991239 .
  26. ^ «Alox5 – арахидонат-5-липоксигеназа» . ВикиГены .
  27. ^ Фахель Х.С., де Соуза М.Б., Гомеш М.Т., Корсетти П.П., Карвалью Н.Б., Мариньо Ф.А., де Алмейда Л.А., Кальяри М.В., Мачадо Ф.С., Оливейра СК (2015). «5-липоксигеназа отрицательно регулирует ответ Th1 во время инфекции Brucella abortus у мышей» . Инфекция и иммунитет . 83 (3): 1210–1216. дои : 10.1128/IAI.02592-14 . ПМЦ   4333460 . ПМИД   25583526 .
  28. ^ Канавачи А.М., Сорги К.А., Мартинс В.П., Мораис Ф.Р., де Соуза Э.В., Триндаде БК, Кунья Ф.К., Росси М.А., Аронофф Д.М., Фаччоли Л.Х., Номизо А. (2014). «Острая фаза инфекции Trypanosoma cruzi ослабевает у мышей с дефицитом 5-липоксигеназы» . Медиаторы воспаления . 2014 : 893634. doi : 10.1155/2014/893634 . ПМЦ   4137569 . ПМИД   25165415 .
  29. ^ Серхан К.Н., Чанг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): а016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311 . ПМЦ   4315926 . ПМИД   25359497 .
  30. ^ Почобутт Дж.М., Нгуен Т.Т., Хансон Д., Ли Х., Сиппель Т.Р., Вайзер-Эванс М.К., Хихон М., Мерфи Р.К., Неменофф Р.А. (2016). «Удаление 5-липоксигеназы в микроокружении опухоли способствует прогрессированию и метастазированию рака легких посредством регуляции набора Т-клеток» . Журнал иммунологии . 196 (2): 891–901. doi : 10.4049/jimmunol.1501648 . ПМЦ   4705594 . ПМИД   26663781 .
  31. ^ Росси А.Г., О'Флаэрти Дж.Т. (1991). «Биодействие 5-гидроксикозатетраеноата и его взаимодействие с фактором активации тромбоцитов». Липиды . 26 (12): 1184–1188. дои : 10.1007/bf02536528 . ПМИД   1668115 . S2CID   3964822 .
  32. ^ Бэзил MC, Леви BD (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. дои : 10.1038/nri.2015.4 . ПМЦ   5242505 . ПМИД   26688348 .
  33. ^ Перейти обратно: а б Усала А, Майорга С, Бланка М, Барбо А, Наконечная А, Сернадас Дж, Готуа М, Броков К, Кабе Х.К., Биршер А, Атанаскович М, Демоли П, К. Танно Л, Террихорст И, Лагуна Дж., Романо А, Геант Дж. Л. (2016). «Генетические варианты, связанные с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, вызванными лекарственными средствами: систематический обзор, соответствующий PRISMA» . Аллергия . 71 (4): 443–462. дои : 10.1111/all.12821 . ПМИД   26678823 .
  34. ^ О'Флаэрти Дж.Т., Куроки М., Никсон А.Б., Вейкандер Дж., Йи Э., Ли С.Л., Смитерман П.К., Вайкл Р.Л., Дэниел Л.В. (1996). «5-Оксо-эйкозатетраеноат является широко активным, селективным в отношении эозинофилов стимулом для гранулоцитов человека» . Журнал иммунологии . 157 (1): 336–342. дои : 10.4049/jimmunol.157.1.336 . ПМИД   8683135 . S2CID   35264541 .
  35. ^ Шаубергер Э., Пейнхаупт М., Казарес Т., Линдсли А.В. (2016). «Липидные медиаторы аллергических заболеваний: пути, методы лечения и новые терапевтические цели» . Текущие отчеты об аллергии и астме . 16 (7): 48. дои : 10.1007/s11882-016-0628-3 . ПМЦ   5515624 . ПМИД   27333777 .
  36. ^ Баррос Р., Морейра А., Падрао П., Тейшейра В.Х., Карвальо П., Дельгаду Л., Лопес К., Северу М., Морейра П. (2015). «Схемы питания, а также распространенность, заболеваемость и контроль астмы». Клиническая и экспериментальная аллергия . 45 (11): 1673–1680. дои : 10.1111/cea.12544 . ПМИД   25818037 . S2CID   32499209 .
  37. ^ Фэннинг Л.Б., Бойс Дж.А. (2013). «Липидные медиаторы и аллергические заболевания» . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 111 (3): 155–162. дои : 10.1016/j.anai.2013.06.031 . ПМК   4088989 . ПМИД   23987187 .
  38. ^ Перейти обратно: а б с д Штайнхильбер Д., Хофманн Б. (2014). «Последние достижения в поиске новых ингибиторов 5-липоксигеназы» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 114 (1): 70–77. дои : 10.1111/bcpt.12114 . ПМИД   23953428 .
  39. ^ Чинги С., Мулук Н.Б., Ипчи К., Шахин Э. (2015). «Антилейкотриены при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей». Текущие отчеты об аллергии и астме . 15 (11): 64. дои : 10.1007/s11882-015-0564-7 . ПМИД   26385352 . S2CID   38854822 .
  40. ^ «Регистрация лекарств флавококсида» . ЛиверТокс . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 19 августа 2019 г. Проверено 22 августа 2016 г.
  41. ^ Номер клинического исследования NCT00404313 «Эффект MK0633 у пациентов с хронической астмой» на сайте ClinicalTrials.gov.
  42. ^ «ПФ-4191834» . MedKoo Biosciences, Inc.
  43. ^ Альберт Д., Цюндорф И., Дингерманн Т., Мюллер В.Е., Штайнхильбер Д., Верц О. (декабрь 2002 г.). «Гиперфорин является двойным ингибитором циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология . 64 (12): 1767–1775. дои : 10.1016/s0006-2952(02)01387-4 . ПМИД   12445866 .
  44. ^ Блажевич Т., Шайбле А.М., Вайнхаупль К., Шахнер Д., Никельс Ф., Вейнигель С., Барц Д., Атанасов А.Г., Пергола С., Верц О., Дирш В.М., Хейсс Э.Х. (март 2014 г.). «Индирубин-3'-моноксим оказывает двойное ингибирование опосредованной лейкотриенами миграции гладкомышечных клеток сосудов» . Сердечно-сосудистые исследования . 101 (3): 522–532. дои : 10.1093/cvr/cvt339 . ПМЦ   3928003 . ПМИД   24368834 .
  45. ^ Бишаи К., Худа-Бухш А.Р. (сентябрь 2013 г.). «Терапия антагонистами 5-липоксигеназы: новый подход к таргетной химиотерапии рака» . Acta Biochemica и Biophysical Sinica . 45 (9): 709–719. дои : 10.1093/abbs/gmt064 . ПМИД   23752617 .
  46. ^ Кирсте С (2009). Противоотечный эффект Boswellia serrata при лучевой терапии – ассоциированный мозга ( отек кандидатская диссертация) (на немецком языке). Брайсгау, Германия: Фрайбургский университет.
  47. ^ Кирсте С., Трейер М., Верле С.Дж., Беккер Г., Абдель-Таваб М., Гербет К. и др. (август 2011 г.). «Boswellia serrata действует на отек головного мозга у пациентов, облученных по поводу опухолей головного мозга: проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое пилотное исследование» . Рак . 117 (16): 3788–3795. дои : 10.1002/cncr.25945 . ПМИД   21287538 . S2CID   11283379 .
  48. ^ Кар М., Алтинтопрак Н., Мулук Н.Б., Улусой С., Бафаки С.А., Джинги Дж. (2016). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив оториноларингологии . 273 (12): 4111–4117. дои : 10.1007/s00405-016-3983-8 . ПМИД   26980339 . S2CID   31311115 .
  49. ^ Кун Х., Бантия С., ван Лейен К. (2015). «Липоксигеназы млекопитающих и их биологическое значение» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 308–330. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.10.002 . ПМК   4370320 . ПМИД   25316652 .
  50. ^ Перейти обратно: а б Тантисира К.Г., Дражен Дж.М. (2009). «Генетика и фармакогенетика лейкотриенового пути» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 124 (3): 422–427. дои : 10.1016/j.jaci.2009.06.035 . ПМК   2794036 . ПМИД   19665766 .
  51. ^ Дюваль М.Г., Леви Б.Д. (2016). «Резолвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA, при воспалении дыхательных путей» . Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–155. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.11.001 . ПМЦ   4854800 . ПМИД   26546247 .
  52. ^ Ковальски М.Л., Асеро Р., Бавбек С., Бланка М., Бланка-Лопес Н., Боченек Г., Броков К., Кампо П., Челик Г., Чернадас Дж., Кортеллини Г., Гомеш Е., Нижанковска-Могильникка Е., Романо А., Щеклик А., Тести С., Торрес М.Дж., Верль С., Маковска Дж. (2013). «Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам». Аллергия . 68 (10): 1219–1232. дои : 10.1111/all.12260 . ПМИД   24117484 . S2CID   32169451 .
  53. ^ «Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs4948672» . NCBI dbSNP .
  54. ^ «Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs1565096» . NCBI dbSNP .
  55. ^ «Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs7894352» . NCBI dbSNP .
  56. ^ Дуайер Дж. Х., Аллайи Х., Дуайер К. М., Фан Дж., Ву Х, Мар Р., Лусис А. Дж., Мехрабиан М. (2004). «Генотип промотора арахидонат-5-липоксигеназы, пищевая арахидоновая кислота и атеросклероз» . Медицинский журнал Новой Англии . 350 (1): 29–37. doi : 10.1056/NEJMoa025079 . ПМИД   14702425 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Arachidonate_5-lipoxygenase&oldid=1240817782"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 22fc41de724d06926f172e90c12de3e5__1716778500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/22/e5/22fc41de724d06926f172e90c12de3e5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Arachidonate 5-lipoxygenase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)