Цистеинил лейкотриен рецептор 2
| Cysltr2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYSLTR2 , CYSLT2, CYSLT2R, HG57, HPN321, KPG_011, HGPCR21, GPCR21, PSEC0146, рецептор цистеинил лейкотриена 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 605666 ; MGI : 1917336 ; Гомологен : 10688 ; GeneCards : Cysltr2 ; OMA : cysltr2 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цистеинил лейкотриеновый рецептор 2 , также называемый CSLTR2 , является рецептором цистеинил лейкотриенов (LT) (см. Leukotrienes#Cysteinyl Leukotrienes ). Cysltr2, связывающим эти цистеинил LTS (Cyslts; Viz, LTC4 , LTD4 и в гораздо меньшей степени, LTE4 ) способствует опосредованию различных аллергических и гиперчувствительности у людей. Тем не менее, первый обнаруженный рецептор для этих CSLT, рецептор цистеинил лейкотриена 1 (CYSLTR1), по -видимому, играет основную роль в опосредовании этих реакций. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Ген
[ редактировать ]человека Ген CYSLTR2 отображает на длинную руку хромосомы 13 в положении 13Q14, хромосомной области, которая уже давно связана с астмой и другими аллергическими заболеваниями. [ 8 ] Ген состоит из четырех экзонов со всеми интронами, расположенными в 5 -дюймовой области генов, и всей области кодирования, расположенной в последнем экзоне. ' Cysltr2 кодирует белок, состоящий из 347 аминокислот , и демонстрирует только умеренное сходство с геном CySltr1 в том, что его белок имеет только 31% аминокислотную идентичность с белком CySlTR1. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Рецептор
[ редактировать ]CYSLTR2 МРНК коэкспрессируется наряду с CSLRR1 в эозинофилах и тромбоцитах в крови человека , а также тучные тканевые клетки , макрофаги , эпителиальные клетки дыхательных путей и сосудистые эндотелиальные клетки . Он также экспрессируется без CySlTR1 по всему сердцу, включая клетки Пуркинье , надпочечники и мозг, а также некоторые эндотелиальные, эпителиальные и гладкие мышцы сосудов. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
Cysltr2, похожий на CySlTR1, представляет собой G -белковой рецептор , который связывается с и когда он связан с его лигандами CYSLT, активирует субъединицу GQ альфа -альфа и/или субъединицу GA его связанного G -белка, в зависимости от типа клеток. Действуя через эти G-белки и их субъединицы, CySlTR1, связанный с лиганд, активирует серию путей, которые приводят к функции клеток (см. Функцию gq Alpha subunit# и функция субъединицы GA для деталей); Порядок потенции Cyslts в стимулировании CySlTR2 IS LTD4 = LTC4> LTE4 с LTE4, вероятно, не хватает достаточной активности, чтобы иметь большую активность, которая работает через CySlTR1 in vivo. Для сравнения, стимулирующими потенциями этих CYSLTS для CySlTR1 является LTD4> LTC4> LTE4 с LTD4, показывающим в 10-кратной большей активности CYSLTR1, чем CySlTR2. [ 10 ] [ 11 ] Возможно, связанное с этой разницей в чувствительности CySLT, клетки, совместно экспрессирующие CySlTR2 и CySlTR1, могут демонстрировать более низкую чувствительность к LTD4, чем клетки, экспрессирующие только CySlTR1; Вследствие этого было предложено, чтобы CySlTR2 ослабил деятельность CYSLTR1. [ 14 ]
В дополнение к CYSLTR1, GPR99 (также называемый рецептором OxoGlutarate или, иногда, CYSLTR3), по-видимому, является важным рецептором для CYSLT, особенно для LTE4: Cystlts демонстрируют относительные потенции LTE4> LTC4> LTD4 в стимулировании GPR99 и GPR99 У мышей дефицитных проявляется доза-зависимая потерю ответов сосудистой проницаемости в коже на LTE4, но не на LTC4 или LTD4. [ 10 ] [ 15 ] [ 16 ]
Другие исследования по модельным клеткам для аллергии определили GPR17 (также называемый рецептором урацила нуклеотид/цистеинил лейкотриенов) в качестве рецептора не только урацила-нуклеотидов , но и для CSLTS, причем Cyslts, имеющие следующие потенции LTD4> LTC4> LTE4 в стимулирующих gpr17-leabring-clemo-beabring-clearing-squious-clearing-номеру Полем Тем не менее, недавние исследования также работают с модельными клетками, участвующими в аллергии, обнаруживают, что несущие GPR17 клетки не реагируют на эти CYSLTS (или урацильные нуклеотиды). Скорее, они обнаруживают, что: а) клетки, экспрессирующие как рецепторы CySlTR1, так и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания, а мышей LTD4 и B), лишенные GPR17, являются гипер-реагирующими на IgE в модели для пассивного кожного анафилаксиса. Последние исследования приходят к выводу, что GPR17 действует, чтобы ингибировать CyslTR1. [ 14 ] Наконец, и в поразительном контрасте с этими исследованиями повторные исследования нейронных тканей показали, что клетки -предшественники олигодендроцитов экспрессируют GPR17 и реагируют через этот рецептор на LTC4, LTD4 и некоторые пурины (см. Функцию GPR17# ).
Ингибиторы CySlTR2
[ редактировать ]Пока нет селективных ингибиторов CySlTR2, которые находятся в клиническом использовании (см. Раздел клинической значимости ниже). Тем не менее, Gemilukast (ONO-6950), как сообщается, ингибирует как CYSLTR1, так и CySlTR2. Препарат в настоящее время оценивается в исследованиях II фазы для лечения астмы. [ 17 ]
CYSLTR2 полиморфизм
[ редактировать ]Полиморфизм в гене CySlTR2 , приводящем к единой аминокислотной замене, M201V (то есть аминокислотный метионин изменялся для валина в 2010 положении белка CySltr2) был отрицательно связан с тестированием на расстояние на передаче с наследством астмы в отдельной популяции: а): Белые и афроамериканцы из 359 семей с высокой распространенностью астмы в Дании и Миннесоте, США и б) 384 семьях с высокой распространенностью астмы от генетики международной сети Астмы. Вариант M201V CYSLTR2 демонстрирует снижение реагирования на LTD4, что позволяет предположить, что эта гипо-реактивность лежит в основе его эффекта защиты передачи астмы. [ 18 ] [ 19 ] A -1220a> C (т.е. нуклеотидный аденин, заменяемый цитозином в позиции 1220 вверх по течению от начального сайта транскрипции), полиморфизма вариант в интроне III. Вверх по течению региона Cysltr2 значительно связана с развитием астмы в японской популяции; Влияние этого полиморфизма на экспрессию или продукт генов не было определено. [ 9 ] Эти результаты предполагают, что CySlTR2 вносит свой вклад в этиологию и астму развития, и что лекарства, нацеленные на CySlTR2, могут работать таким образом, что отличается от лекарств от антагонистов CySlTR1. [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Индуцированная CYSLT активация CySlTR2 индуцирует многие из одинаковых реакций in vitro клеток, участвующих в аллергических реакциях, а также аллергические реакции in vivo на животных моделях, что вызвано CySLT-индуцированным CSLTR1 (см. Cysteinyl Leukotriene-рецептор 1##рецептор . [ 11 ] Тем не менее, CYSLT2 требует 10-кратных более высоких концентраций LTD4, наиболее мощного CYSLT для CYSLTR1, для активации CYSLTR2. Кроме того, реакция аллергической и гиперчувствительности людей и моделей на животных значительно снижается при хроническом лечении с помощью монтелукаста , Zafirlukast и pranlukast , препаратов, которые являются селективными рецепторными антагонистами Cysltr1, но не Cysltr2. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Модели аллергических реакций у мышей с дефицитом CysLTR2, а также у линии тучных клеток человека человека указывают на то, что мышиный CySlTR2 и ее гомолог CYSLTR2 действуют, чтобы ингибировать CySlTR1 и CySlTR1, соответственно, и, следовательно, предполагают, что CySlTR2 может аналогично ингибировать CySlTR1 в аллергических дистанциях человека. [ 24 ] [ 25 ] Роль CySlTR2 в аллергических и гиперчувствительности людей людей должна ждать развития селективных ингибиторов CySLTR2.
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000152207 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000033470 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Takasaki J, Kamohara M, Matsumoto M, сказал Т., Т., Охиши Т., Исии Х, Ота Т., Нишикава Т., Каваи Й, Ишаги Т, Сузуки Й, Шугарчи К (август 2000 г.). «Молекулярная характеристика и распределение тканей рецептора цистеинил -лейкотриена (2) человеческого цистеинил -лейкотриена (2) Biochem Biophys Res Communic 274 (2): 316–2 Doi : 10.1006/ bbrc.2000.3 PMID 1091333
- ^ Ван Шер С, Рождество К, Лей Дж (сентябрь 1976 г.). «L-Sorbost Metabolim в Agrobacterium tume Frise». Энтони из Леови Корнер . 42 (1–2): 13–24. doi : 10,1007/bf0039445 . PMID 1085123 . S2CID 7097419 .
- ^ «Ген Entrez: Cysltr2 цистеинил -лейкотриеновый рецептор 2» .
- ^ Томпсон М.Д., Такасаки Дж., Капра В., Ровати Г.Е., Симинович К.А., Бернхэм В.М., Хадсон Т.Дж., Боссе Ю., Коул де (2006). «Рецепторы, связанные с G-белком, и эндофенотипы астмы: система цистеинил лейкотриена в перспективе». Молекулярная диагностика и терапия . 10 (6): 353–66. doi : 10.1007/bf03256212 . PMID 17154652 . S2CID 27541608 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Fukai H, Ogasawara Y, Migita O, Koga M, Ichikawa K, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (2004). «Ассоциация между полиморфизмом в цистеинил -лейкотриеновом рецепторе 2 на хромосоме 13Q14 и атопической астмой». Фармакогенетика . 14 (10): 683–90. doi : 10.1097/00008571-200410000-00006 . PMID 15454733 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Сингх Р.К., Тандон Р., Дастидар С.Г., Рэй А (ноябрь 2013). «Обзор лейкотриенов и их рецепторов со ссылкой на астму». Журнал астмы . 50 (9): 922–31. doi : 10.3109/02770903.2013.823447 . PMID 23859232 . S2CID 11433313 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Лю М., Йокомизо Т (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях» . Allergology International . 64 (1): 17–26. doi : 10.1016/j.alit.2014.09.001 . PMID 25572555 .
- ^ Zhang J, Migita O, Koga M, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (июнь 2006 г.). «Определение структуры и транскрипционной регуляции CYSLTR1 и исследования ассоциации с астмой и ринитом» . Педиатрическая аллергия и иммунология . 17 (4): 242–9. doi : 10.1111/j.1399-3038.2005.00347.x . PMID 16771777 . S2CID 23133928 .
- ^ Cattaneo M (2015). «Рецепторы P2Y12: структура и функция». Журнал тромбоза и гемостаза . 13 (Suppl 1): S10–6. doi : 10.1111/jth.12952 . PMID 26149010 . S2CID 206159450 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Kanaoka Y, Boyce JA (2014). «Цистеинил лейкотриены и их рецепторы; новые концепции» . Исследования аллергии, астмы и иммунологии . 6 (4): 288–95. doi : 10.4168/aair.2014.6.4.288 . PMC 4077954 . PMID 24991451 .
- ^ Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, Boyce JA, Austen KF, Kanaoka Y, Barrett NA (май 2016 г.). «Leukotriene E4 вызывает высвобождение муцина для эпителиальных эпителиальных клеток через рецептор, связанный с G-белком, GPR99» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (22): 6242–7. Bibcode : 2016pnas..113.6242b . doi : 10.1073/pnas.1605957113 . PMC 4896673 . PMID 27185938 .
- ^ Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 в качестве потенциального третьего цистеинил -лейкотриенового рецептора с предпочтением лиганда лейкотриена E4» . Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. doi : 10.1074/jbc.c113.453704 . PMC 3630866 . PMID 23504326 .
- ^ Nowa S, Yashiro K, Aratani Y, Sekiguchi T, Kinoshita, Moriguchi H, Ohta N, Takahashi S, Ishida, Tajima Y, Hisaichi K, Handa J, Egashira H, Sekyo T, Kadode M, Yonetomi, Nakao T, Inoue Nomura H, Look T, Fujita M, Nabe T, Yamaura Y, Matsumura N, Imagagawa A, Nakayama Y, Takeuchi J, Ohmoto K (2015). «Открытие Gemimlukast (ONO-6950), двойного антагониста CYSLT1 и CYSLT2 в качестве терапевтического агента для астмы» Журнал медицинской химии 58 (15): 6093–1 Doi : 10.1021/ acs.jmedchem.5b0 PMID 26200813
- ^ Brochu-Bourque A, Véronneau S, Rola-Plesszczynski M, Stankova J (2011). «Дифференциальные сигнальные дефекты, связанные с полиморфизмом M201V в рецепторе типа 2 цистеинил -лейкотриена». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 336 (2): 431–9. doi : 10.1124/jpet.110.172411 . PMID 20966037 . S2CID 14676388 .
- ^ «Викиген - совместная публикация» .
- ^ Haeggström JZ, Funk CD (октябрь 2011 г.). «Пути липоксигеназы и лейкотриена: биохимия, биология и роли в болезни». Химические обзоры . 111 (10): 5866–98. doi : 10.1021/cr200246d . PMID 21936577 .
- ^ Anwar Y, Sabir JS, Qureshi Mi, Saini KS (апрель 2014 г.). «5-липоксигеназа: многообещающая мишень для лекарств от воспалительных заболеваний-биохимических и фармакологических регуляций». Современные цели наркотиков . 15 (4): 410–22. doi : 10.2174/1389450114666131209110745 . PMID 24313690 .
- ^ Кар М., Альтинопрак Н., Клюки Н.Б., С., Бафаке, Синги С (март "Литеральная грамотность" архив Архив 273 (12): 4111–4 doi : 10.1007/ s00405-016-3983-8 PMID 2698039 . S2CID 31311115 .
- ^ Уссала А., Мэрга С., Бланка М., Барбо А., Наконехна А., Чернадас Дж., Гутуа М., Броков К., Каубет Дж.С., Бирчер А., Атанаскович М., Демоли П., К Танно Л., Террихорст I, Лагуна Дж., Роман А., Гуант JL (апрель 2016 г.). «Генетические варианты, связанные с лекарственными индийцами, немедленными реакциями гиперчувствительности: систематический обзор, совместимый с PRISMA» . Аллергия . 71 (4): 443–62. Doi : 10.1111/all.12821 . PMID 26678823 .
- ^ Austen KF, Maekawa A, Kanaoka Y, Boyce JA (2009). «Загадка лейкотриена E4: найти недостающие части и раскрывать патобиологические последствия» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 124 (3): 406–14, тест 415–6. doi : 10.1016/j.jaci.2009.05.046 . PMC 2739263 . PMID 19647860 .
- ^ Цзян Ю., Боррелли Л.А., Канаока Ю., Баккай Б.Дж., Бойс Дж. А. (2007). «Рецепторы CYSLT2 взаимодействуют с рецепторами CySLT1 и подавленным цистеинил-лейкотриеновым зависимыми митогенными реакциями тучных клеток» . Кровь . 110 (9): 3263–70. doi : 10.1182/blood-2007-07-100453 . PMC 2200919 . PMID 17693579 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Nothacker HP, Wang Z, Zhu Y, et al. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика второго рецептора цистеинил -лейкотриена человека: открытие селективного агониста подтипа». Мол Фармакол . 58 (6): 1601–8. doi : 10.1124/моль.58.6.1601 . PMID 11093801 .
- Мита Х., Хасегава М., Сайто Х, Акияма К. (2002). «Уровни мРНК рецептора цистеинил -лейкотриена в периферических лейкоцитах человека: значительно более высокая экспрессия мРНК рецептора цистеинил -лейкотриенового рецептора 2 у эозинофилов». Клин Эксплуат Аллергия . 31 (11): 1714–23. doi : 10.1046/j.1365-2222.2001.01184.x . PMID 11696047 . S2CID 43278015 .
- Takeda S, Kadowaki S, Haga T, et al. (2002). «Идентификация генов рецепторов, связанных с белком, из последовательности генома человека» . Фебс Летт . 520 (1–3): 97–101. doi : 10.1016/s0014-5793 (02) 02775-8 . PMID 12044878 .
- Shirasaki H, Kanaizumi E, Watanabe K, et al. (2003). «Экспрессия и локализация рецептора цистеинил лейкотриена 1 в слизистой оболочке носа человека». Клин Эксплуат Аллергия . 32 (7): 1007–12. doi : 10.1046/j.1365-2222.2002.01425.x . PMID 12100046 . S2CID 25871662 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Генерация и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002pnas ... 9916899m . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Sjöström M, Johansson AS, Schröder O, et al. (2004). «Доминирующая экспрессия рецептора CySLT2 объясняет передачу сигналов кальция цистеинил лейкотриенов в эндотелиальных клетках пупочной вены человека» . Артериосклер. Тромб. Визит Биол . 23 (8): E37–41. doi : 10.1161/01.atv.0000082689.46538.df . PMID 12816881 .
- Mellor EA, Frank N, Soler D, et al. (2003). «Экспрессия рецептора типа 2 для цистеинил лейкотриенов (Cyslt2r) тучными клетками человека: функциональное различие от Cyslt1r» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 100 (20): 11589–93. Bibcode : 2003pnas..10011589m . doi : 10.1073/pnas.2034927100 . PMC 208802 . PMID 13679572 .
- Thompson MD, Gravesande's, Galczenski H, et al. (2004). «Вариант рецептора цистеинил лейкотриена 2 связан с атопией в популяции Тристана да Кунья». Фармакогенетика . 13 (10): 641–9. doi : 10.1097/00008571-200310000-00008 . PMID 14515063 .
- Dunham A, Matthews LH, Burton J, et al. (2004). «Последовательность ДНК и анализ хромосомы человека 13» . Природа . 428 (6982): 522–8. Bibcode : 2004natur.428..522d . doi : 10.1038/nature02379 . PMC 2665288 . PMID 15057823 .
- Fukai H, Ogasawara Y, Migita O, et al. (2005). «Ассоциация между полиморфизмом в цистеинил -лейкотриеновом рецепторе 2 на хромосоме 13Q14 и атопической астмой». Фармакогенетика . 14 (10): 683–90. doi : 10.1097/00008571-200410000-00006 . PMID 15454733 .
- Pillai SG, Cousens DJ, Barnes AA, et al. (2005). «Кодирующий полиморфизм в рецепторе CysLT2 с пониженной аффинностью к LTD4 связан с астмой». Фармакогенетика . 14 (9): 627–33. doi : 10.1097/00008571-200409000-00007 . PMID 15475736 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). «Статус, качество и расширение полноразмерного проекта кДНК NIH: коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Res . 14 (10b): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Hui Y, Cheng Y, Smalera I, et al. (2005). «Направленная сосудистая экспрессия рецептора цистеинил -лейкотриена человека модулирует эндотелиальную проницаемость и системное артериальное давление» . Циркуляция . 110 (21): 3360–6. doi : 10.1161/01.cir.0000147775.50954.aa . PMID 15545522 .
- Корриган С., Маллетт К., Ин и др. (2005). «Экспрессия цистеинил лейкотриеновых рецепторов Cyslt (1) и Cyslt (2) при чувствительном к аспирине и хроническому риносинуситу, устойчивому к аспирину». J. Allergy Clin. Иммунол . 115 (2): 316–22. doi : 10.1016/j.jaci.2004.10.051 . PMID 15696087 .
- Uzonyi B, Lötzer K, Jahn S, et al. (2006). «Цистеинил лейкотриеновый рецептор и рецептор, активируемый протеазой, активируется сильно коррелированными ранними генами в эндотелиальных клетках человека» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 103 (16): 6326–31. Bibcode : 2006pnas..103.6326U . doi : 10.1073/pnas.0601223103 . PMC 1458877 . PMID 16606835 .
- Woszczek G, Chen Ly, Nagineni S, et al. (2007). «IFN-Gamma индуцирует экспрессию цистеинил лейкотриенового рецептора 2 и повышает отзывчивость эндотелиальных клеток человека к цистеинил-лейкотриенам» . J. Immunol . 178 (8): 5262–70. doi : 10.4049/jimmunol.178.8.5262 . PMID 17404310 .
- Klotsman M, York TP, Pillai SG, et al. (2007). «Фармакогенетика пути биосинтеза 5-липоксигеназы и вариабельный клинический ответ на монтелукаст». Фармакогенет. Геномика . 17 (3): 189–96. doi : 10.1097/fpc.0b013e3280120043 . PMID 17460547 . S2CID 6275533 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Рецепторы лейкотриена: Cyslt 2 » . База данных IUPHAR рецепторов и ионных каналов . Международный союз базовой и клинической фармакологии. Архивировано с оригинала 3 марта 2016 года . Получено 5 декабря 2008 года .
Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном достоянии .