Тест на неравновесие передачи

Тест на неравновесие передачи ( TDT ) был предложен Спилманом, МакГиннисом и Юэнсом (1993). в качестве семейного ассоциативного теста на наличие генетической связи между генетическим маркером и признаком. Это применение теста Макнемара .

Специфика TDT заключается в том, что он обнаруживает генетическую связь только при наличии генетической ассоциации . Хотя генетическая ассоциация может быть вызвана структурой популяции, генетическая связь не будет затронута, что делает TDT устойчивым к наличию структуры популяции.

Случай тройки: один больной ребенок на семью

Описание теста

Сначала мы описываем ТДТ в случае, когда семьи состоят из трех человек (два родителя и один пострадавший ребенок). Наше описание соответствует обозначениям, использованным в работе Spielman, McGinnis & Ewens (1993).

TDT измеряет чрезмерную передачу аллеля от гетерозиготных родителей пораженным потомкам. пораженных У n потомков 2 n родителей. Они могут быть представлены передаваемыми и непередаваемыми аллелями. $M_{1}$ и $M_{2}$ в каком-то генетическом локусе. Суммирование данных в таблице 2 на 2 дает:

	Непередаваемый аллель
Передаваемый аллель	М 1	MМ2	Общий
М 1	а	б	а + б
MМ2	с	д	в + д
Общий	а + с	б + д	22н

Вывод TDT показывает, что следует использовать только гетерозиготных родителей (общее количество b + c ). ли пропорции b /( b + c ) и c /( b + c TDT проверяет , совместимы ) с вероятностями (0,5, 0,5). Эту гипотезу можно проверить с помощью биномиального (асимптотически хи-квадрат) теста с одной степенью свободы:

$\chi ^{2}={\frac {[b-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}+{\frac {[c-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}={\frac {(b-c)^{2}}{b+c}}$

Схема вывода теста

Вывод теста состоит в использовании модели популяционной генетики для получения ожидаемых пропорций величин. $a,b,c$ и $d$ в таблице выше. В частности, можно показать, что почти для всех моделей заболеваний ожидаемая доля $b$ и $c$ идентичны. Этот результат мотивирует использование бинома (асимптотически $\chi ^{2}$) тест, чтобы проверить, равны ли эти пропорции.

С другой стороны, можно также показать, что в таких моделях пропорции $a,b,c$ и $d$ не равны произведению предельных вероятностей $(a+b)/2n$, $(c+d)/2n$ и $(a+c)/2n$, $(b+d)/2n$. Переформулируя это утверждение, можно было бы сказать, что тип передаваемой аллели, как правило, не является независимым от типа непередаваемой аллели. Следствием является то, что $\chi ^{2}$ тест на однородность/независимость не проверяет соответствующую гипотезу, и поэтому включены только гетерозиготные родители.

Продление на двух пострадавших детей на семью

Продление теста

TDT можно легко расширить за пределы случая троек. Мы продолжаем следовать обозначениям Спилмана, Макгинниса и Юэнса (1993). Рассмотрим в общей сложности $h$ гетерозиготные родители. Мы используем тот факт, что передача различным детям независима. Затем информацию можно свести в три категории:

$i$ = количество родителей, которые передают $M_{1}$ обоим детям.
$h-i-j$ = количество родителей, которые передают $M_{1}$ одному ребенку и $M_{2}$ другому.
$j$ = количество родителей, которые передают $M_{2}$ обоим детям.

Используя обозначения предыдущего пункта, имеем:

$b=2i+(h-i-j)=h+i-j\,$

$c=2j+(h-i-j)=h-i+j\,$

что приводит к статистике теста хи-квадрат :

$\chi _{tdt}^{2}={\frac {4(i-j)^{2}}{h}}.$

Связь с другой статистикой связи

Сравнение с более традиционным (по крайней мере, в то время, когда был предложен TDT) тестом связи, предложенным Блэквелдером и Элстоном в 1985 г. является информативным. Подход Блэквелдера и Элстона использует общее количество гаплотипов, идентичных по происхождению (среднее общее количество гаплотипов). Эта мера игнорирует аллельное состояние маркера и просто сравнивает количество раз, когда родитель передает один и тот же аллель обоим затронутым детям, с количеством раз, когда передается другой аллель. Статистика теста:

$\chi _{hs}^{2}={\frac {(2i+2j-h)^{2}}{h}}.$

При нулевой гипотезе об отсутствии связи ожидаемые пропорции ( i , h - i - j , j ) составляют (0,25, 0,5, 0,25). Можно вывести простую статистику хи-квадрат с двумя степенями свободы:

$\chi _{total}^{2}={\frac {(i-h/4)^{2}}{h/4}}+{\frac {(h-i-j-h/2)^{2}}{h/2}}+{\frac {(j-h/4)^{2}}{h/4}}=\chi _{tdt}^{2}+\chi _{hs}^{2}.$

Очевидно, что общая статистика (с двумя степенями свободы) представляет собой сумму двух независимых компонентов: одна — традиционная мера связи, а другая — статистика TDT.

Модифицированная версия

Совсем недавно Витковский К.М., Лю X. (2002/2004) предложил модификацию TDT, которая может быть более мощной при некоторых альтернативах, хотя асимптотические свойства при нулевой гипотезе эквивалентны.

Идея, мотивирующая эту модификацию, заключается в том, что, хотя передача обоих аллелей от родителей к ребенку независима, влияние других дочерних генетических или средовых ковариат на пенетрантность одинаково для обеих аллелей, передаваемых одному и тому же ребенку. Эта ситуация может быть важной, если, например, генетический маркер связан с локусом заболевания с сильным отбором против гетерозиготных особей. Это наблюдение предлагает перенести статистическую модель с набора независимых передач на набор независимых детей (см. Sasieni (1997) для соответствующей проблемы в тестах ассоциации «случай-контроль»). Хотя это наблюдение не влияет на распределение при нулевой гипотезе об отсутствии связи, оно позволяет для некоторых моделей заболеваний разработать более мощный тест.

В этом модифицированном тесте TDT дети стратифицируются по типу родителей, и статистика модифицированного теста становится следующей:

$\chi ^{2}={\frac {\left[[n_{PQ}-n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+2\times [n_{PP}-n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PP}-n_{PQ}]_{PP\sim PQ}\right]^{2}}{[n_{PQ}+n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+4\times [n_{PP}+n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PQ}+n_{PP}]_{PP\sim PQ}}}$

где $[n_{PQ}]_{PQ\sim QQ}$ — количество детей PQ от родителей с типами PQ и QQ.

Программное обеспечение для расчета TDT

Бигль

Ссылки

• Юэнс В.Дж., Спилман Р.С. (2005). «Каково значение значительного TDT?». Хм. Херед . 60 (4): 206–10. дои : 10.1159/000090544 . ПМИД   16391488 .
• Спилман Р.С., Юэнс У.Дж. (февраль 1998 г.). «Тест сибс-сцепления при наличии ассоциации: тест сибс-трансмиссии/неравновесия» . Ам Джей Хум Жене . 62 (2): 450–8. дои : 10.1086/301714 . ПМЦ   1376890 . ПМИД   9463321 .
• Спилман Р.С., Юэнс У.Дж. (ноябрь 1996 г.). «ТДТ и другие семейные тесты на неравновесие и ассоциацию по сцеплению» . Ам Джей Хум Жене . 59 (5): 983–9. ЧВК   1914831 . ПМИД   8900224 .
• Юэнс В.Дж., Спилман Р.С. (август 1995 г.). «Тест передачи/неравновесия: история, подразделение и примесь» . Ам Джей Хум Жене . 57 (2): 455–64. ПМК   1801556 . ПМИД   7668272 .
• Макгиннис Р.Э., Юэнс В.Дж., Спилман Р.С. (1995). «ТДТ выявляет сцепление и неравновесие по сцеплению при редком заболевании». Генет Эпидемиол . 12 (6): 637–40. дои : 10.1002/gepi.1370120619 . ПМИД   8787986 .