Беноксапрофен
 Молекула беноксапрофена | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.051.864 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 16 Н 12 Cl NO 3 |
| Молярная масса | 301.73 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Беноксапрофен , также известный как Беноксафен , представляет собой химическое соединение с формулой C 16 H 12 ClNO 3 . Это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) класса пропионовой кислоты , который продавался под торговой маркой Opren в Великобритании и Европе компанией Eli Lilly and Company (обычно называемой Lilly), а также под торговой маркой Oraflex в Великобритании и Европе. Соединенные Штаты Америки (США). Компания Lilly приостановила продажи Oraflex в 1982 году после сообщений британского правительства США и Управления по контролю за продуктами и лекарствами (US FDA) о побочных эффектах и смертях, связанных с этим препаратом.
История
[ редактировать ]Беноксапрофен был открыт группой химиков-исследователей Британского исследовательского центра Lilly компании Eli Lilly and Company . этой лаборатории было поручено исследовать новые противоартритные соединения В 1966 году . Семь лет спустя компания Lilly подала заявку на патенты на свое тогдашнее новое лекарство «беноксапрофен». Он также подал заявку на разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США начать тестирование беноксапрофена на людях . Он должен был пройти трехэтапную процедуру клинических испытаний , требуемую федеральным правительством США. [1]
Компания Lilly начала первую фазу клинических испытаний беноксапрофена с тестирования на здоровых добровольцах. Эти испытания должны были доказать, что их новый препарат не представляет явной и непосредственной угрозы безопасности. На этапе II было протестировано большее количество людей, в том числе с легкими заболеваниями; Эффективность и безопасность препарата были основной целью этих испытаний. Фаза III была крупнейшим испытанием и началась в 1976 году. Более 2000 пациентов с артритом получали беноксапрофен более чем 100 врачами. Затем врачи сообщили о результатах компании Lilly. [1]
Когда в январе 1980 года компания Lilly официально обратилась к FDA США с просьбой начать продажу беноксапрофена, документ состоял из более чем 100 000 страниц результатов испытаний и записей пациентов. Однако беноксапрофен впервые поступил на рынок за рубежом: в 1980 году он был выпущен для продажи в Великобритании. Впоследствии он появился на рынке в мае 1982 года в США. [2]
Когда беноксапрофен появился на рынке США под названием Oraflex, у компании Lilly появились первые признаки неприятностей. Британский медицинский журнал сообщил в мае 1982 года, что врачи в Соединенном Королевстве считали, что препарат стал причиной как минимум двенадцати смертей, главным образом вызванных почечной и печеночной недостаточностью . Было подано ходатайство об удалении Oraflex с рынка. [1]
4 августа 1982 года британское правительство временно приостановило продажу препарата в Великобритании «по соображениям безопасности». Британский комитет по безопасности лекарственных средств заявил в телеграмме , направленной в FDA, что он получил сообщения о более чем 3500 неблагоприятных побочных эффектах среди пациентов, принимавших Oraflex. Также зафиксирован 61 смертельный случай, большинство из которых пришлось на пожилых людей. Почти одновременно FDA сообщило, что располагает сообщениями об 11 смертельных случаях в США среди пользователей Oraflex, большинство из которых были вызваны повреждением почек и печени. [1] В тот же день компания Eli Lilly приостановила продажи беноксапрофена. [1]
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]Молекулярная формула беноксапрофена — C 16 H 12 ClNO 3 , а систематическое название ( ИЮПАК ) — 2-[2-(4-хлорфенил)-1,3-бензоксазол-5-ил]пропионовая кислота. Молекула имеет молекулярную массу 301,050568 г / моль . [3]
Беноксапрофен по существу представляет собой плоскую молекулу . Это происходит из-за копланарности бензоксазольного и фенильного колец , но молекула также имеет неплоскую боковую цепь, состоящую из фрагмента пропановой кислоты , который действует как группа-носитель. Эти данные были получены в результате рентгеновских кристаллографических измерений, проведенных в Исследовательском центре Лилли. [4]
Беноксапрофен очень фототоксичен . Свободнорадикальное декарбоксилированное производное препарата является токсичным агентом , который в присутствии кислорода образует синглетный кислород и супероксид-анион. Облучение беноксапрофена в водном растворе вызывает фотохимическое декарбоксилирование по радикальному механизму и при однонитевых разрывах ДНК . То же самое происходит с кетопрофеном и напроксеном , другими НПВП, которые в этом отношении даже более активны, чем беноксапрофен. [4]
Доступные формы
[ редактировать ]Беноксапрофен представляет собой рацемическую смесь [(RS)-2-(п-хлорфенил-а-метил-5-бензоксазолуксусной кислоты]. Двумя энантиомерами являются R(-) и S(+). [5]
Инверсия энантиомера R(-) и конъюгации глюкуронида приводит к метаболизму беноксапрофена. Однако беноксапрофен не подвергается окислительному метаболизму. [4]
Однако возможно, что, когда цитохром P4501 катализатором является , происходит оксигенация 4-хлорофилльного кольца. С энантиомером S(+) более вероятно происходит оксигенирование ароматического кольца фрагмента 2-фенилпропионовой кислоты, также здесь катализатором выступает цитохром Р4501. [4]
Токсикокинетика
[ редактировать ]Беноксапрофен хорошо всасывается после перорального приема в дозах от 1 до 10 мг / кг . обнаруживается только неизмененный препарат В плазме , преимущественно связанный с белками плазмы. Уровни беноксапрофена в плазме у одиннадцати пациентов были точно предсказаны на основе двухкамерной открытой модели. Средний период полувыведения всасывания составил 0,4 часа. Это означает, что в течение 25 минут половина дозы всасывается в систему. Средний период полувыведения составил 4,8 часа. Это означает, что в течение 5 часов половина дозы распределяется по всей системе. Средний период полувыведения составил 37,8 часов. Это означает, что в течение 40 часов половина дозы выводится из системы. [6]
У самок крыс после пероральной дозы 20 мг/кг тканевая концентрация беноксапрофена была самой высокой в печени, почках, легких, надпочечниках и яичниках. Распределение у беременных такое же, хотя в более низких концентрациях его можно обнаружить и у плода. Между видами существует большая разница в путях выделения. У человека, макаки-резуса и кролика он выводится преимущественно с мочой , а у крыс и собак - путем желчно - фекальной экскреции . У человека и собаки это соединение выводилось в виде сложного эфира глюкуронида, а у других видов - в неизмененном виде. Это означает, что серьезной метаболической трансформации беноксапрофена не происходит. [7]
Токсикодинамика
[ редактировать ]В отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов , беноксапрофен действует непосредственно на мононуклеарные клетки . Он ингибирует их хемотаксический ответ путем ингибирования фермента липоксигеназы . [8]
Эффективность и побочные эффекты
[ редактировать ]Эффективность
[ редактировать ]Беноксапрофен – обезболивающее , жаропонижающее и противовоспалительное средство. [9] Беноксапрофен назначался пациентам с ревматоидным артритом и остеоартритом из-за его противовоспалительного эффекта. пациенты с болезнью Педжета , псориатическим артритом , анкилозирующим спондилитом , болезненным плечом, смешанным заболеванием соединительной ткани, ревматической полимиалгией , болями в спине и болезнью Бехчета Беноксапрофен также получали . Суточная доза 300–600 мг эффективна для многих пациентов. [10]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Существуют различные типы побочных эффектов . Большинство из них были кожными или желудочно-кишечными . Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы проявляются редко , различные побочные эффекты наблюдались нечасто. Исследование показывает, что большинство побочных эффектов возникают у пациентов с ревматоидным артритом. [10]
Кожные побочные эффекты
[ редактировать ]Кожные побочные эффекты беноксапрофена включают фоточувствительность , онихолизис , сыпь , милиумы , усиление роста ногтей, зуд ( зуд ) и гипертрихоз . [10] Фоточувствительность приводит к жжению, зуду или покраснению, когда пациенты подвергаются воздействию солнечного света. [11] Исследование показывает, что беноксапрофен или другие агенты, ингибирующие липоксигеназу , могут быть полезны при лечении псориаза , поскольку ингибируют миграцию воспалительных клеток ( лейкоцитов ) в кожу. [12]
Желудочно-кишечные побочные эффекты
[ редактировать ]Желудочно-кишечные побочные эффекты беноксапрофена включают кровотечение, диарею, боль в животе, анорексию , язвы во рту и изменение вкуса. [10] [13] Согласно исследованию, наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудка являются рвота , изжога и боль в эпигастрии . [10]
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы
[ редактировать ]У небольшого числа людей прием беноксапрофена может привести к депрессии , вялости и плохому самочувствию. [10]
Различные побочные эффекты
[ редактировать ]слабость, головокружение, головная боль , сердцебиение, носовое кровотечение , нечеткость зрения, императивные позывы к мочеиспусканию и гинекомастия . У пациентов, принимающих беноксапрофен, редко наблюдаются [10]
Беноксапрофен также может вызывать гепатотоксичность , что привело к смерти некоторых пожилых пациентов. [14] [15] Это была основная причина, по которой беноксапрофен был снят с рынка.
Токсичность
[ редактировать ]После приостановки продаж в 1982 году токсическое воздействие беноксапрофена на человека было изучено более тщательно. Довольно плоское соединение беноксапрофена, по-видимому, гепа- и фототоксично для организма человека. [4]
Беноксапрофен имеет довольно длительный период полувыведения у человека (t 1/2 = 20-30 часов), подвергается желчевыделению клиренсом ( и энтерогепатической циркуляции , а также известен медленным плазменным CL p=4,5 миллилитра в минуту). Период полувыведения может быть дополнительно увеличен у пожилых пациентов (>80 лет) и у пациентов с почечной недостаточностью; увеличивается до цифр, достигающих 148 часов. [4]
Гепатотоксичность беноксапрофена для плода может быть связана с накоплением препарата после повторного приема, а также связана с медленным клиренсом из плазмы . Накопление препарата в печени, предположительно, является причиной повышения активности печеночного цитохрома P450I, который будет оксигенировать бенаксопрофен и производить реактивные интермедиаты. Беноксапрофен, скорее всего, является субстратом и слабым индуктором цитохрома P450I и семейства его ферментов. В норме он не метаболизируется в результате окислительных реакций, но при использовании S(+)-энантиомера беноксапрофена и цитохрома P450I в качестве катализатора оксигенация 4-хлорфенильного кольца и ароматического кольца 2-фенилпропионовой кислоты кажется возможной. . Следовательно, индукция второстепенного метаболического пути приводит к образованию значительных количеств токсичных метаболитов. Токсичные метаболиты могут связываться с жизненно важными внутриклеточными макромолекулами и могут генерировать активный кислород в результате окислительно-восстановительного цикла, если хинон . образуется [4] Это также может привести к истощению защитного глутатиона , который отвечает за детоксикацию активного кислорода. [16]
Наблюдаемую кожную фототоксичность у пациентов, получавших беноксапрофен, можно объяснить, если взглянуть на структуру соединения. Существует значительное структурное сходство между бензоксазольным кольцом беноксапрофена и бензофурановым кольцом псоралена , соединения, известного своей фототоксичностью. Свободное декарбоксилированное производное препарата может образовывать синглетный кислород и супероксид -анионы в присутствии кислорода. Кроме того, возможными объяснениями фотохимического декарбоксилирования и образования кислородных радикалов могут быть накопление повторных доз, индукция цитохрома P450I и появление реакционноспособных промежуточных продуктов с ковалентным связыванием. Фотохимический характер соединения может вызвать воспаление и серьезное повреждение тканей. [4]
У животных также наблюдается пероксисомальная пролиферация, но у человека она незначительна. [4]
Воздействие на животных
[ редактировать ]Действие беноксапрофена на животных было проверено в серии экспериментов. [7] [17] В этих тестах беноксапрофен обладал значительной противовоспалительной , анальгетической , а также жаропонижающей активностью. [7] У всех шести протестированных животных, включая крыс, собак, макак-резус , кроликов, морских свинок и мышей, препарат хорошо всасывался при пероральном приеме. У трех из шести видов беноксапрофен затем эффективно всасывался из желудочно-кишечного тракта (после перорального приема в дозе 1–10 мг / кг ). [7] Было обнаружено, что период из плазмы полувыведения различен: у собак, кроликов и обезьян он составляет менее 13 часов, у мышей он был заметно больше. Кроме того, были обнаружены видовые различия в скорости и пути выведения соединения. В то время как беноксапрофен выводился с мочой у кроликов и морских свинок, с желчью выведение путь клиренса, обнаруженный у крыс и собак, был . У всех видов в плазме был обнаружен только неизмененный беноксапрофен, преимущественно связанный с белками. [7]
Выведение неизмененного соединения в желчь у крыс происходило медленнее. Это интерпретируется авторами как свидетельство отсутствия энтерогепатической циркуляции . [7] плазматической мембране гепатоцитов начали образовываться пузыри Другое исследование на крысах показало, что после введения беноксапрофена на . Предполагается, что это происходит из-за нарушений концентрации кальция , что, возможно, является результатом изменения окислительно-восстановительного состояния клеток, которое может влиять на функцию митохондрий и, следовательно, вызывать нарушения концентрации кальция. [17] Ни у одного из видов не было обнаружено значительных уровней метаболизма беноксапрофена. Только у собак глюкуронид можно было обнаружить в желчи, что является верным признаком метаболизма у этого вида. Также не было обнаружено различий в распределении соединения у нормальных и беременных крыс. На крысах было показано, что беноксапрофен распределялся в плоде, но в заметно меньшей концентрации, чем в материнской ткани. [7]
Синтез
[ редактировать ]
Реакция Зандмейера путем диазотирования 2-(4-аминофенил)пропаннитрила (1) с последующим кислотным гидролизом приводит к фенолу (2), который нитруется и восстанавливается каталитическим гидрированием с образованием аминофенола (3). Гидролиз нитрила и этерификация дают сложный эфир (4), который превращают в беноксапрофен путем ацилирования п - хлорбензоилхлоридом с последующей циклизацией и затем омылением этилового эфира. [18] [19] [20]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Люк Т.Дж. (15 августа 1982 г.). «В Лилли побочные эффекты Орафлекса» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Грэм Р. (ноябрь 1982 г.). «Взлет и падение беноксапрофена» . Ревматоловая реабилитация . 21 (4): 191–193. дои : 10.1093/ревматология/21.4.191 .
- ^ «Беноксапрофен» . www.ChemSpider.com . Химический Паук .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Льюис Д.Ф., Иоаннидес К., Парк Д.В. (декабрь 1990 г.). «Ретроспективное исследование молекулярной токсикологии беноксапрофена». Токсикология . 65 (1–2): 33–47. Бибкод : 1990Toxgy..65...33L . дои : 10.1016/0300-483x(90)90077-t . ПМИД 2274968 .
- ^ Бопп Р.Дж., Нэш Дж.Ф., Ридольфо А.С., Шепард Э.Р. (1979). «Стереоселективная инверсия (R)-(-)-беноксапрофена в (S)-(+)-энантиомер у людей». Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ . 7 (6): 356–359. ПМИД 43219 .
- ^ Чатфилд Д.Х., Таррант М.Е., Смит Г.Л., Спирс К.Ф. (октябрь 1977 г.). «Фармакокинетические исследования беноксапрофена у человека: прогнозирование равновесных уровней на основе данных об однократном приеме» . Британский журнал клинической фармакологии . 4 (5): 579–583. дои : 10.1111/j.1365-2125.1977.tb00789.x . ПМЦ 1429156 . ПМИД 303114 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Чатфилд Д.Х., Грин Дж.Н. (март 1978 г.). «Распределение и метаболизм беноксапрофена у лабораторных животных и человека». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 8 (3): 133–144. дои : 10.3109/00498257809060392 . ПМИД 418580 .
- ^ «Беноксапрофен» . Британский медицинский журнал . 285 (6340) (изд. Клинических исследований): 459–460. 14 августа 1982 г. doi : 10.1136/bmj.285.6340.459 . ПМК 1499290 . ПМИД 6809122 .
- ^ Даль С.Л., Уорд-младший (1982). «Фармакология, клиническая эффективность и побочные эффекты нестероидного противовоспалительного средства беноксапрофена». Фармакотерапия . 2 (6): 354–366. дои : 10.1002/j.1875-9114.1982.tb03212.x . ПМИД 6762531 . S2CID 647085 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Хэлси Дж. П., Кардо Н. (май 1982 г.). «Беноксапрофен: профиль побочных эффектов у 300 пациентов» . Британский медицинский журнал . 284 (6326) (изд. Клинических исследований): 1365–1368. дои : 10.1136/bmj.284.6326.1365 . ПМЦ 1498268 . ПМИД 6803978 .
- ^ Хиндсон С., Дэймонд Т., Диффи Б., Лоулор Ф. (май 1982 г.). «Побочные эффекты беноксапрофена» . Британский медицинский журнал . 284 (6326) (изд. Клинических исследований): 1368–1369. дои : 10.1136/bmj.284.6326.1368 . ПМЦ 1498237 . ПМИД 6803979 .
- ^ Аллен Б.Р., Литтлвуд С.М. (октябрь 1982 г.). «Беноксапрофен: влияние на кожные поражения при псориазе» . Британский медицинский журнал . 285 (6350) (изд. «Клинические исследования»): 1241. doi : 10.1136/bmj.285.6350.1241 . ПМЦ 1499777 . ПМИД 6812822 .
- ^ Сомервилл К.В., Хоки СиДжей (январь 1986 г.). «Нестероидные противовоспалительные средства и желудочно-кишечный тракт» . Последипломный медицинский журнал . 62 (723): 23–28. дои : 10.1136/pgmj.62.723.23 . ПМЦ 2418576 . ПМИД 3540919 .
- ^ Дубе А (июль 1990 г.). «Гепатит и нестероидные противовоспалительные препараты» . Анналы ревматических болезней . 49 (7): 489–490. дои : 10.1136/ard.49.7.489 . ПМЦ 1004125 . ПМИД 2200358 .
- ^ Таггарт Х.М., Олдердис Дж.М. (май 1982 г.). «Фатальная холестатическая желтуха у пожилых пациентов, принимающих беноксапрофен» . Британский медицинский журнал . 284 (6326) (изд. «Клинические исследования»): 1372. doi : 10.1136/bmj.284.6326.1372 . ПМЦ 1498289 . ПМИД 6462187 .
- ^ Айртон А.Д., Иоаннидес С., Парке Д.В. (июнь 1991 г.). «Индукция семейств цитохромов P450 I и IV и пероксисомальная пролиферация в печени крыс, получавших беноксапрофен; возможные последствия его гепатотоксичности». Биохимическая фармакология . 42 (1): 109–115. дои : 10.1016/0006-2952(91)90688-2 . ПМИД 2069584 .
- ^ Jump up to: а б Найтс К.М., Кэссиди М.Р., Дрю Р. (сентябрь 1986 г.). «Токсичность, вызванная беноксапрофеном в изолированных гепатоцитах крыс». Токсикология . 40 (3): 327–339. Бибкод : 1986Toxgy..40..327K . дои : 10.1016/0300-483x(86)90064-8 . ПМИД 3750332 .
- ^ DE 2324443 , Эванс, Дельм; Данвелл, Дэвид Уильям и Хикс, Теренс Алан, «Производные бензоксазола и процессы их производства», опубликовано 29 ноября 1973 г., передано Lilly Industries Ltd.
- ^ Д. Эванс и др., патент США 3 912 748 (1975 г., Eli Lilly ).
- ^ Данвелл Д.В., Эванс Д., Хикс Т.А. (январь 1975 г.). «Производные 2-арил-5-бензоксазолалкановой кислоты с заметной противовоспалительной активностью». Журнал медицинской химии . 18 (1): 53–58. дои : 10.1021/jm00235a012 . ПМИД 1109576 .
