Флуноксапрофен
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 16 Н 12 Ф Н О 3 |
| Молярная масса | 285.274 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Флуноксапрофен , также известный как Приаксим, представляет собой хиральный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Он тесно связан с напроксеном , который также является НПВП. Было показано, что флуноксапрофен значительно улучшает симптомы остеоартрита и ревматоидного артрита . Клиническое применение флукоксапрофена прекращено из-за опасений потенциальной гепатотоксичности .
Структура
[ редактировать ]Флуноксапрофен представляет собой двухкольцевое гетероциклическое соединение, производное бензоксазола . Он также содержит атом фтора и пропаноильную группу.
Синтез
[ редактировать ]Общий синтез аналогичен синтезу беноксапрофена ; в этом случае при образовании бензоксазольного кольца используется парафторбензоилхлорид.
Реакция Зандмейера путем диазотирования 2-(4-аминофенил)пропаннитрила (1) с последующим кислотным гидролизом приводит к фенолу (2), который нитруется и восстанавливается с использованием хлорида олова или каталитического гидрирования с получением аминофенола (4). При гидролизе нитрила образуется карбоновая кислота в рацемический флуноксапрофен (5), которую путем ацилирования циклизацией п- фторбензоилхлоридом с последующей превращают . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Препараты
[ редактировать ]Поскольку флуноксапрофен имеет ограниченную растворимость в воде, необходимо предпринять дополнительные шаги для приготовления сиропов, кремов, суппозиториев и т. д. Чтобы сделать флуноксапрофен водорастворимым, но при этом активным и эффективным, его необходимо смешать с лизином , а затем суспендировать в воде. органический растворитель, растворимый в воде. Соль кристаллизуется при охлаждении. Затем соль необходимо отфильтровать и высушить. Фармакологические испытания этого водорастворимого соединения показали, что оно обладает противовоспалительными свойствами, такими же, как и сам флуксапрофен. [ 5 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Эффективность и безопасность флуксапрофена сравнивали с эффективностью напроксена у пациентов с ревматоидным артритом , чтобы показать, что оба препарата обладают эквивалентным терапевтическим действием. Оба препарата значительно облегчают спонтанную боль, возникающую как днем, так и ночью. Оба препарата также значительно облегчают боль, связанную с активными и пассивными движениями, и помогают облегчить утреннюю скованность. Исследование также показало, что оба препарата одинаково эффективны для улучшения силы хвата . [ 6 ]
Флуноксапрофен применяют в виде рацемата. Абсорбция и распределение обоих энантиомеров были изучены в 1988 году. Никаких существенных различий между стереоизомерами в отношении их периодов полураспада всасывания и полувыведения обнаружено не было. [ 7 ] Однако дальнейшие исследования показали, что S-энантиомер является фармакологически активной формой препарата и не подвергается стереоинверсии, тогда как R-флуноксапрофен фармакологически активируется посредством биотрансформации в S-энантиомер. [ 8 ] Эта стереоспецифическая хиральная инверсия опосредуется тиоэфиром FLX-S-Acyl-CoA. [ 9 ] Фармакокинетические исследования с помощью стереоселективных биоанализов проводились на различных видах животных после введения рацемата (а производные энантиомеров флуноксапрофена также использовались в качестве хиральных флуоресцентных дериватизирующих агентов для определения энантиомеров других энантиомеров лекарственных средств в плазме). [ 10 ]
Было показано, что правовращающая форма особенно активна и имеет гораздо более высокий терапевтический индекс , чем некоторые другие противовоспалительные средства, включая индометацин и диклофенак . [ 5 ] Также было показано, что флукоксапрофен ингибирует синтез лейкотриенов , а не простагландинов . Это похоже на беноксапрофен . флуноксапрофен и беноксапрофен Было показано, что имеют схожие характеристики абсорбции. Однако было показано, что распределение и выведение флуксапрофена происходит намного быстрее, чем у беноксапрофена . [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Структурным аналогом флуксапрофена является беноксапрофен . Эти два препарата представляют собой аналоги карбоновых кислот, которые образуют реакционноспособные ацилглюкурониды. Было показано, что беноксапрофен вызывает редкую гепатотоксичность. По этой причине беноксапрофен был удален с рынка. В ответ на это клиническое использование флуксапрофена также было прекращено, хотя исследования показали, что флуноксапрофен менее токсичен, чем беноксапрофен.
Токсичность этих нестероидных противовоспалительных препаратов может быть связана с ковалентной модификацией белков в ответ на реактивные ацилглюкурониды препаратов. Реактивность ацилглюкуронидов, по-видимому, определяет степень связывания с белками. [ 12 ] как первоначально предлагалось исследовательской группой Benet et al. в 1993 году.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ DE 2324443 , Эванс, Дельм; Данвелл, Дэвид Уильям и Хикс, Теренс Алан, «Производные бензоксазола и процессы их производства», опубликовано 29 ноября 1973 г., передано Lilly Industries Ltd.
- ^ Д. Эванс и др., патент США 3 912 748 (1975 г., Eli Lilly ).
- ^ Данвелл Д.В., Эванс Д., Хикс Т.А. (январь 1975 г.). «Производные 2-арил-5-бензоксазолалкановой кислоты с заметной противовоспалительной активностью». Журнал медицинской химии . 18 (1): 53–58. дои : 10.1021/jm00235a012 . ПМИД 1109576 .
- ^ «Флуноксапрофен» . Тиме . Проверено 9 июля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Способ получения водорастворимых солей лизина (+)2-(4-фторфенил)-альфа-метил-5-бензоксазолуксусной кислоты» патент США 5,120,851.
- ^ Фиораванти А., Джордано Н., Мегале Ф., Джоване Д., Франси А., Марколонго Р. (1989). «[Эффективность и переносимость флукоксапрофена при лечении ревматоидного артрита. Перекрестное клиническое исследование с использованием напроксена]». La Clinica Terapeutica (на итальянском языке). 131 (2): 83–91. ПМИД 2533024 .
- ^ Палатини П., Монтанари Г., Пероза А., Форджионе А., Педраццини С., Фурланут М. (1988). «Стереоспецифическое расположение энантиомеров флуксапрофена у человека». Международный журнал клинических фармакологических исследований . 8 (3): 161–7. ПМИД 3403103 .
- ^ Педраццини С., Де Анжелис М., Мучачча В.З., Сакки С., Форджионе А. (1988). «Стереохимическая фармакокинетика нестероидного противовоспалительного препарата 2-арилпропионовой кислоты флуноксапрофена у крыс и человека». Арцнаймиттель-Форшунг . 38 (8): 1170–5. ПМИД 3196413 .
- ^ Грилло М.П., Уэйт Дж.К., Тадано Лор М., Кера С., Бенет Л.З. (2010). «Стереоселективное образование тиоэфира флуноксапрофен-S-ацил-глутатиона, опосредованное образованием ацил-КоА в гепатоцитах крысы» . Метаболизм и распределение лекарств . 38 (1): 133–42. дои : 10.1124/dmd.109.029371 . ПМК 2802421 . ПМИД 19786506 .
- ^ Мартин Э., Квинке К., Спан Х., Мучлер Э. (1989). «(-)-(S)-флуноксапрофен и (-)-(S)-напроксенизоцианат: два новых флуоресцентных хиральных дериватизирующих агента для энантиоспецифического определения первичных и вторичных аминов». Хиральность . 1 (3): 223–34. дои : 10.1002/чир.530010308 . ПМИД 2642051 .
- ^ Фурланут М., Монтанари Г., Пероза А., Велусси С., Форджионе А., Палатини П. (1985). «Кинетика абсорбции и распределения флуксапрофена и беноксапрофена у здоровых добровольцев». Международный журнал клинических фармакологических исследований . 5 (3): 165–70. ПМИД 4018949 .
- ^ Донг JQ, Лю Дж, Смит ПК (2005). «Роль беноксапрофена и флуноксапрофенацилглюкуронидов в ковалентном связывании с белками плазмы и печени крыс in vivo». Биохимическая фармакология . 70 (6): 937–48. дои : 10.1016/j.bcp.2005.05.026 . ПМИД 16046212 .
