Гиперфорин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Зависимость обязанность | Никто |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печень и CYP3A и CYP2B |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.112.565 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 35 Н 52 О 4 |
| Молярная масса | 536.797 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 79–80 ° C (174–176 ° F) |
| Растворимость в воде | 0,66 мг/мл (20 °С) |
  (что это?) (проверять) | |
Гиперфорин — это фитохимическое вещество, вырабатываемое некоторыми растениями рода Hypericum , особенно Hypericum perforatum ). зверобоем продырявленным ( [2] Гиперфорин может участвовать в фармакологическом действии зверобоя. [2] особенно в его антидепрессивном эффекте. [3] [4] [5]
возникновение
[ редактировать ]Гиперфорин был обнаружен только в значительных количествах в зверобое продырявленном, а другие родственные виды, такие как зверобой калицинум, содержат более низкие уровни этого фитохимического вещества. [2] Он накапливается в сальных железах, пестиках и плодах, вероятно, в качестве защитного соединения растений . [6] Первые природные экстракции проводились этанолом и давали выход сырого экстракта по отношению к фитохимическому веществу 7:1, однако этот метод давал смесь гиперфорина и адгиперфорина . [3] [7] [8] Техника экстракции с тех пор была модернизирована с использованием липофильной жидкостной экстракции CO 2 , чтобы получить сырую нефть в соотношении 3:1 к фитохимической экстракции, которую затем дополнительно очищают от адгиперфорина. [3] [7] [8] Экстракция CO 2 все еще довольно сложна, поскольку типичные «сверхкритические» условия извлекают меньше материала, тогда как температура выше 40 °C (100 °F) приводит к разложению гиперфорина. [3] [7] [8] Другие виды зверобоя содержат небольшое количество гиперфорина. [9]
Химия
[ редактировать ]Гиперфорин представляет собой производное пренилированного флороглюцина и является членом семейства полициклических полипренилированных ацилфлороглюцинов, также известного как семейство PPAP. Гиперфорин является уникальным PPAP, поскольку он состоит из четвертичного стереоцентра C8, который представлял собой сложную синтетическую задачу в отличие от других синтетических мишеней PPAP. [3] [4] [10] Структура гиперфорина была выяснена исследовательской группой из Института биоорганической химии им. Шемякина ( АН СССР в Москве) и опубликована в 1975 году. [11] [12] В 2010 году было сообщено о полном синтезе неприродного энантиомера гиперфорина, который потребовал около 50 синтетических преобразований. [13] В 2010 году был раскрыт энантиоселективный полный синтез правильного энантиомера. Ретросинтетический анализ был основан на структурной симметрии и пути биосинтеза гиперфорина. Проведенный синтетический путь привел к образованию простереогенного промежуточного продукта, который затем установил синтетически сложный стереоцентр C8 и облегчил стереохимические результаты на оставшуюся часть синтеза. [10]
Гиперфорин нестабилен в присутствии света и кислорода . [14] Часто окисленные формы содержат полукетальный/гетероциклический мостик от C3 до C9 или образуют производные фурана/пирана. [7] [8]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Некоторые фармакокинетические данные гиперфорина доступны для экстракта, содержащего 5% гиперфорина. Максимальные уровни в плазме ( Cmax . ) у людей-добровольцев достигались через 3–4 часа после введения экстракта, содержащего 14,8 мг гиперфорина Биологический период полувыведения (t 1/2 ) и среднее время пребывания составляли 9 часов и 12 часов соответственно, при расчетной равновесной концентрации в плазме 100 нг/мл (около 180 нМ) для 3 доз в день. Линейные концентрации в плазме наблюдались в пределах нормального диапазона доз, кумуляции не наблюдалось. [15]
У здоровых добровольцев мужского пола 612 мг сухого экстракта зверобоя продуцировали фармакокинетику гиперфорина, характеризующуюся периодом полувыведения 19,64 часа. [16]
Фармакодинамика
[ редактировать ] |
Гиперфорин может быть компонентом, ответственным за антидепрессивные и анксиолитические свойства экстракта зверобоя . [2] [17] In vitro он действовал как ингибитор обратного захвата моноаминов (МРТ), включая серотонин , норадреналин , дофамин , а также ГАМК и глутамат , со значениями IC 50 0,05-0,10 мкг/мл для всех соединений, за исключением глютамата, который находится в диапазоне 0,5 мкг/мл. [18] В других лабораторных исследованиях гиперфорин индуцировал цитохрома P450 ферменты CYP3A4 и CYP2C9 путем связывания и активации рецептора прегнана X. [19]
| Нейромедиатор | IC 50 (наномоль) [18] |
|---|---|
| Норадреналин | 80 ± 24 |
| Дофамин | 102 ± 19 |
| ПЕРЕДНИЙ | 184 ± 41 |
| 5-НТ | 205 ± 45 |
| Глутамат | 829 ± 687 |
| Холин | 8500 |
| Рецептор | Ки (наномоль) |
|---|---|
| Д1 | 595.8 [20] |
Биосинтез гиперфорина
[ редактировать ]Гиперфорин представляет собой производное полипренилированного ацилфлороглюцина (PPAP) с бициклическим ядром фторизобутирофенона. Было установлено, что изобутрил-КоА (17) является одной из исходных первичных стартовых молекул метаболита в биосинтезе основной структуры гиперфорина. Изобутрил-КоА получают из промежуточного соединения a-кетоизовалерата (15). Бициклическая структура позволяет предположить наличие в нем элементов меротерпеноидного происхождения. Ядро гиперфорина образуется в результате последовательной конденсации одной молекулы изобутирил-КоА и трех молекул малонил-КоА, обе катализируются изобутирофенонсинтазой. Ферменты PKS типа III будут катализировать декарбоксилативную конденсацию активных центров фермента с образованием каркаса.
Эти ферменты предпочитали другой субстрат и не давали идентичных продуктов. Бесклеточные экстракты клеточных культур инкубировали с изобутирил-КоА и малонил-КоА, при этом образовывался флоизобутирофенон (18). Ферментативная реакция была идентифицирована как BUS. PIVP выполняет аналогичную функцию фермента в железистых волосках шишек хмеля. Два ацилфлороглюциновых ядра PICP и PIBP образуются в результате кляйзеновой конденсации, но будут различаться по специфичности субстрата и фермента. PIVP будет использовать изовалерил-КоА в присутствии фермента VSP, а PIBP будет использовать изобутирил-КоА в присутствии шины, что приводит к выработке адгиперфорина и гиперфорина.
Однако гиперфорин представляет собой легко разлагаемое соединение, очень чувствительное к теплу и свету в форме порошка или в растворе, что затрудняет определение истинного пути синтеза гиперфорина, что делает этот путь синтеза возможным. [21]
- Природные и полусинтетические аналоги Гиперфорина
-
-
Аристофор -
Гиперфорина триметоксибензоат -
Тетрагидрогиперфорин -
Гиперфорина никотинат
Исследования антидепрессантов
[ редактировать ]Два метаанализа предварительных клинических исследований, оценивающих эффективность зверобоя для лечения легкой и умеренной депрессии , показали ответ, аналогичный селективным ингибиторам обратного захвата серотонина , и с лучшей переносимостью, хотя долгосрочное обобщение результатов исследования было ограничено короткая продолжительность (4–12 недель) рассмотренных исследований. [22] [23]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Зверобой снова доступен. Архивировано 2 августа 2020 г. в Wayback Machine . Irishhealth.com (13 октября 2015 г.). Проверено 11 февраля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Гиперфорин» . PubChem, Национальная медицинская библиотека США. 8 сентября 2018 года . Проверено 13 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Гайд М., Бидерманн Э., Фуллер Дж., Хаас П., Берендс С., Крулл Р. и др. (май 2018 г.). «Биотехнологическое производство гиперфорина для фармацевтических рецептур». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 126 : 10–26. дои : 10.1016/j.ejpb.2017.03.024 . ПМИД 28377273 . S2CID 4701643 .
- ^ Jump up to: а б Чочина Р., Гроссман Р.Б. (сентябрь 2006 г.). «Полициклические полипренилированные ацилфлороглюцинолы». Химические обзоры . 106 (9): 3963–3986. дои : 10.1021/cr0500582 . ПМИД 16967926 .
- ^ Роз Н., Рехави М. (октябрь 2004 г.). «Гиперфорин истощает содержимое синаптических везикул и вызывает компартментарное перераспределение моноаминов нервных окончаний». Науки о жизни . 75 (23): 2841–2850. дои : 10.1016/j.lfs.2004.08.004 . ПМИД 15464835 .
- ^ Берхьюс Л. (октябрь 2006 г.). «Гиперфорин». Фитохимия . 67 (20): 2201–2207. Бибкод : 2006PChem..67.2201B . doi : 10.1016/j.phytochem.2006.08.017 . ПМИД 16973193 .
- ^ Jump up to: а б с д Вайс В., Вугделия С., Трифунович С., Караджич И., Юранич Н., Макура С., Милосавлевич С. (июль 2003 г.). «Продукт дальнейшего разложения гиперфорина из зверобоя продырявленного». Фитотерапия . 74 (5): 439–444. дои : 10.1016/S0367-326X(03)00114-X . ПМИД 12837358 .
- ^ Jump up to: а б с д Веротта Л., Аппендино Г., Беллоро Э., Якупович Дж., Бомбарделли Э. (май 1999 г.). «Фурогиперфорин, пренилированный флороглюцин из зверобоя (Hypericumperforatum)». Журнал натуральных продуктов . 62 (5): 770–772. дои : 10.1021/np980470v . ПМИД 10346967 .
- ^ Смелчерович А, Шпителлер М (март 2006 г.). «Фитохимический анализ девяти видов Hypericum L. из Сербии и БЮР Македония». Die Pharmazie . 61 (3): 251–252. ПМИД 16599273 .
- ^ Jump up to: а б Спарлинг Б.А., Мебиус, округ Колумбия, Шаир, доктор медицинских наук (январь 2013 г.). «Энантиоселективный тотальный синтез гиперфорина» . Журнал Американского химического общества (представлена рукопись). 135 (2): 644–647. дои : 10.1021/ja312150d . ПМИД 23270309 .
- ^ Bystrov NS, Gupta S, Dobrynin VN, Kolosov MN, Chernov BK (January 1976). "[Structure of the antibiotic hyperforin]". Doklady Akademii Nauk SSSR (in Russian). 226 (1): 88–90. PMID 1248360 .
- ^ Быстров Н.С., Чернов Б.К., Добрынин В.Н., Колосов М.Н. (1975). «[Структура гиперфорина]». Буквы тетраэдра . 16 (32): 2791–2794. дои : 10.1016/S0040-4039(00)75241-5 .
- ^ Симидзу Ю, Ши С.Л., Усуда Х, Канаи М, Шибасаки М (февраль 2010 г.). «Каталитический асимметричный тотальный синтез энт-гиперфорина» . Ангеванде Хеми . 49 (6): 1103–1106. дои : 10.1002/anie.200906678 . ПМИД 20063336 .
- ^ Лю Ф., Пан С., Драмм П., Анг С.И. (февраль 2005 г.). «Жидкостная хромато-масс-спектрометрия исследования метаноловой экстракции зверобоя: активные компоненты и их трансформация». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 37 (2): 303–312. дои : 10.1016/j.jpba.2004.10.034 . ПМИД 15708671 .
- ^ Бибер А., Фишер Х., Ремер А., Чаттерджи С.С. (июнь 1998 г.). «Биодоступность гиперфорина из экстрактов зверобоя при пероральном приеме у крыс и людей-добровольцев». Фармакопсихиатрия . 31 (Приложение 1): 36–43. дои : 10.1055/s-2007-979344 . ПМИД 9684946 . S2CID 24700980 .
- ^ Шульц Х.У., Шюрер М., Бесслер Д., Вайзер Д. (2005). «Исследование биодоступности гиперицина, псевдогиперицина, гиперфорина и флавоноидов кверцетина и изорамнетина после однократного и многократного перорального приема таблетки, содержащей экстракт зверобоя». Арцнаймиттель-Форшунг . 55 (1): 15–22. дои : 10.1055/s-0031-1296820 . ПМИД 15727160 . S2CID 6880438 .
- ^ Ньюолл Калифорния, Барнс Дж., Андерсон Л.Р. (2002). Лекарственные травы: руководство для медицинских работников . Лондон: Фармацевтическая пресса. ISBN 978-0-85369-474-8 .
- ^ Jump up to: а б Чаттерджи С.С., Бхаттачарья С.К., Воннеманн М., Сингер А., Мюллер В.Е. (1998). «Гиперфорин как возможный антидепрессантный компонент экстракта зверобоя». Науки о жизни . 63 (6): 499–510. дои : 10.1016/S0024-3205(98)00299-9 . ПМИД 9718074 .
- ^ Мур Л.Б., Гудвин Б., Джонс С.А., Уайзли Г.Б., Серабджит-Сингх С.Дж., Уилсон Т.М. и др. (июнь 2000 г.). «Зверобой стимулирует метаболизм лекарств в печени посредством активации рецептора прегнана X» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (13): 7500–7502. Бибкод : 2000PNAS...97.7500M . дои : 10.1073/pnas.130155097 . ПМК 16574 . ПМИД 10852961 .
- ^ «Гиперфорин» . BindingDB . Проверено 5 марта 2015 г.
- ^ Риццо П., Альтшмид Л., Равиндран Б.М., Руттен Т., Д'Аурия Дж.К. (октябрь 2020 г.). «Биохимические и генетические основы биосинтеза биологически активных соединений зверобоя продырявленного L., одной из крупнейших лекарственных культур Европы» . Гены . 11 (10): 1210. doi : 10.3390/genes11101210 . ПМК 7602838 . ПМИД 33081197 .
- ^ Нг QX, Венкатанараянан Н, Хо CY (март 2017 г.). «Клиническое использование зверобоя продырявленного (зверобой) при депрессии: метаанализ». Журнал аффективных расстройств . 210 : 211–221. дои : 10.1016/j.jad.2016.12.048 . ПМИД 28064110 .
Было рассмотрено 27 клинических исследований с участием 3808 пациентов [...] Для пациентов с легкой и умеренной депрессией зверобой обладает сопоставимой эффективностью и безопасностью по сравнению с СИОЗС. Следует планировать последующие исследования, проводимые в течение более длительного периода времени, чтобы установить его преимущества.
- ^ Цуй Ю., Чжэн Ю. (2016). «Метаанализ эффективности и безопасности экстракта зверобоя при терапии депрессии в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина у взрослых» . Нервно-психические заболевания и лечение . 12 : 1715–1723. дои : 10.2147/NDT.S106752 . ПМЦ 4946846 . ПМИД 27468236 .
Всего было включено 3126 пациентов с депрессией. Экстракт зверобоя не отличался от СИОЗС по клиническому ответу, ремиссии и среднему снижению показателей депрессии по шкале Гамильтона. [...] И экстракт зверобоя, и СИОЗС эффективны при лечении легкой и умеренной депрессии. Экстракт зверобоя безопаснее, чем СИОЗС.
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с Гиперфорином, на Викискладе?
