✖


Jump to content

Трийодтиронин

Эта статья о трийодтиронине как гормоне. Чтобы узнать о его использовании в качестве фармацевтического препарата, см. Лиотиронин .

Трийодтиронин



Имена
Название ИЮПАК
(2 S )-2-амино-3-[4-(4-гидрокси-3-йодфенокси)-3,5-дииодфенил]пропановая кислота
Другие имена
трийодтиронин
TТ3
3,3',5-трийод- L -тиронин
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
2710227
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
ХимическийПаук
Лекарственный Банк
Информационная карта ECHA 100.027.272 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 229-999-3
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 15 Н 12 И 3 Н О 4
Молярная масса 650.977  g·mol −1
Опасности
СГС Маркировка :
GHS07: Восклицательный знак
Предупреждение
Х315 , Х319 , Х335
P261 , P264 , P271 , P280 , P302+P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P312 , P321 , P332+P313, P337+P313 P362 , P403 , P301 , P403+P233 , P405, P5013 +P233, P405, P501, P501, P501 , , P362 , P403+P233, P3
NFPA 704 (огненный алмаз)
Четырехцветный бриллиант NFPA 704Здоровье 1: Воздействие может вызвать раздражение, но лишь незначительные остаточные повреждения. Например, скипидарВоспламеняемость 1: Перед возгоранием необходимо предварительно нагреть. Температура вспышки выше 93 °C (200 °F). Например, каноловое маслоНестабильность 0: Обычно стабилен, даже в условиях пожара, не вступает в реакцию с водой. Например, жидкий азотОсобые опасности (белый): нет кода.
1
1
0
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Трийодтиронин , также известный как Т3 , является гормоном щитовидной железы . Он влияет практически на все физиологические процессы в организме, включая рост и развитие , обмен веществ , температуру тела и частоту сердечных сокращений . [1]

Производство Т 3 и его прогормона тироксина (Т 4 ) активируется тиреотропным гормоном (ТТГ), который выделяется передней долей гипофиза. Этот путь является частью замкнутого процесса обратной связи : повышенные концентрации Т3 и Т4 в плазме крови подавляют выработку ТТГ в передней доле гипофиза. По мере снижения концентрации этих гормонов передняя доля гипофиза увеличивает выработку ТТГ, и посредством этих процессов система контроля по принципу обратной связи стабилизирует уровень гормонов щитовидной железы в кровотоке .

На клеточном уровне Т 3 является более активным и мощным гормоном щитовидной железы. [2] Т 3 помогает доставлять кислород и энергию ко всем клеткам организма, его воздействие на ткани-мишени примерно в четыре раза сильнее, чем у Т 4 . [2] Около 20% вырабатываемого гормона щитовидной железы составляет Т3 , тогда как 80% вырабатывается в виде Т4 . Примерно 85% циркулирующего Т 3 позднее образуется в печени и передней доле гипофиза за счет удаления атома йода от пятого атома углерода внешнего кольца Т 4 . В любом случае концентрация Т 3 в плазме крови человека составляет примерно одну сороковую концентрации Т 4 . Период полувыведения Т 3 составляет около 2,5   дней. [3] Период полувыведения Т 4 составляет около 6,5   дней. [4] Уровни Т 3 начинают повышаться через 45   минут после приема и достигают пика примерно через 2,5   часа. Хотя производитель Цитомеля заявляет, что период полувыведения составляет 2,5   дня, вариабельность периода полувыведения велика и может варьироваться в зависимости от состояния щитовидной железы пациента. Новые исследования показали, что фармакокинетика Т 3 сложна, а период полувыведения варьируется от 10 до 22   часов. [5]

Производство

[ редактировать ]

Синтез из Т 4

[ редактировать ]
Синтез гормонов щитовидной железы , конечный продукт трийодтиронин виден внизу справа. [6]
См. Также: Йодтирониндейодиназа § Типы

Т 3 является более метаболически активным гормоном, вырабатываемым из Т 4 . Т 4 дейодируется тремя ферментами дейодиназой с образованием более активного трийодтиронина:

  1. Тип I присутствует в печени, почках, щитовидной железе и (в меньшей степени) гипофизе; на его долю приходится 80% дейодирования Т 4 .
  2. Тип II присутствует в ЦНС, гипофизе, бурой жировой ткани и сердечных сосудах, которые преимущественно внутриклеточные. В гипофизе он обеспечивает отрицательную обратную связь с тиреотропным гормоном .
  3. Тип III присутствует в плаценте, ЦНС и гемангиоме. Эта дейодиназа превращает Т4 в обратный Т3 , который, в отличие от Т3 , неактивен.

Т 4 синтезируется в фолликулярных клетках щитовидной железы следующим образом.

  1. Симпортер йодида натрия переносит два иона натрия через базальную мембрану фолликулярных клеток вместе с ионом йода. Это вторичный активный переносчик, использующий градиент концентрации Na. + двигаться я − против градиента его концентрации.
  2. я − перемещается через апикальную мембрану в коллоид фолликула.
  3. Тиропероксидаза окисляет I − с образованием радикала I.
  4. Тиропероксидаза йодирует тирозильные остатки тиреоглобулина в коллоиде. Тиреоглобулин синтезируется в ЭР фолликулярной клетки и секретируется в коллоид.
  5. Тиреотропный гормон (ТТГ), высвобождаемый передней долей гипофиза, связывает рецептор ТТГ (рецептор, связанный с G s -белком) на базолатеральной мембране клетки и стимулирует эндоцитоз коллоида.
  6. Эндоцитированные везикулы сливаются с лизосомами фолликулярной клетки. Лизосомальные ферменты отщепляют Т4 от йодированного тиреоглобулина .
  7. Эти пузырьки затем экзоцитируются, высвобождая гормоны щитовидной железы.
Синтез Т 3 из Т 4 путем дейодирования. синтез обратных Т 3 и Т 2 . Также показан

Прямой синтез

[ редактировать ]

Щитовидная железа также производит небольшое количество Т3 напрямую . В фолликула просвете остатки тирозина йодируются. Для этой реакции требуется перекись водорода . Йод связывает углерод 3 или углерод 5 тирозиновых остатков тиреоглобулина в процессе, называемом организацией йода. Йодирование определенных тирозинов дает монойодтирозин (MIT) и дийодтирозин (DIT). Один MIT и один DIT ферментативно соединяются с образованием Т 3 . Фермент – тироидная пероксидаза .

Небольшое количество Т 3 может быть важным, поскольку разные ткани имеют разную чувствительность к Т 4 из-за различий в убиквитинировании дейодиназы в разных тканях. [7] Это еще раз поднимает вопрос, Т 3 следует ли включать в заместительную терапию гормонами щитовидной железы (ЗГТ).

Механизм действия

[ редактировать ]

Т3 . и Т4 связываются с ядерными рецепторами ( рецепторами гормонов щитовидной железы ) [8] Т3 хотя и и Т4 , липофильны, не способны пассивно диффундировать через фосфолипидные бислои клеток-мишеней. [9] вместо этого полагаясь на трансмембранные переносчики йодтиронина . Липофильность Т3 и Т4 требует их связывания с белком-переносчиком тироидсвязывающего белка (ТБГ) ( тироксинсвязывающие глобулины , тироксинсвязывающие преальбумины и альбумины ) для транспорта в крови. Рецепторы щитовидной железы связываются с ответными элементами в промоторах генов, что позволяет им активировать или ингибировать транскрипцию. Чувствительность ткани к Т3 модулируется через рецепторы щитовидной железы.

Транспорт

[ редактировать ]
Система гормонов щитовидной железы Т 3 и Т 4 [10]

Т 3 и Т 4 переносятся кровью, связываясь с белками плазмы. Это приводит к увеличению периода полувыведения гормона и снижению скорости его поглощения периферическими тканями. Есть три основных белка, с которыми связаны два гормона. Тироксин-связывающий глобулин (ТБГ) представляет собой гликопротеин, имеющий более высокое сродство к Т 4 , чем к Т 3 . Транстиретин также является гликопротеином, но несет только Т 4 , практически не имея никакого сродства к Т 3 . с низким сродством Наконец, оба гормона связываются с сывороточным альбумином , но из-за большой доступности альбумина обладают высокой способностью.

Насыщение пятен связывания тиронин-связывающего глобулина (ТБГ) эндогенным Т 3 можно оценить с помощью теста на поглощение трийодтирониновой смолы . Тест проводится путем взятия образца крови избыток радиоактивного экзогенного Т3 , , к которому добавляется а затем смола, которая также связывает Т3 . Часть радиоактивного Т 3 связывается с участками ТБГ, еще не занятыми эндогенным гормоном щитовидной железы, а остальная часть связывается со смолой. Затем количество меченых гормонов, связанных со смолой, вычитают из общего количества, которое было добавлено, при этом остаток представляет собой количество, которое было связано с незанятыми сайтами связывания на TBG. [11]

Эффекты

[ редактировать ]

Т 3 увеличивает скорость основного обмена и, таким образом, увеличивает потребление организмом кислорода и энергии. Базальный уровень метаболизма – это минимальная потребность в калориях, необходимая для поддержания жизни отдыхающего человека. Т 3 действует на большинство тканей организма, за некоторыми исключениями, включая селезенку. Увеличивает синтез и активность Na . + /К + -АТФаза (которая обычно составляет значительную часть общего клеточного расхода АТФ) без нарушения трансмембранного ионного баланса. [12] В целом он увеличивает оборот различных эндогенных макромолекул за счет увеличения их синтеза и деградации.

Скелетный рост

[ редактировать ]

Гормоны щитовидной железы необходимы для нормального роста и созревания скелета. [13] Они усиливают действие гормона роста и соматомединов, способствуя росту костей , закрытию эпифизов и созреванию костей . [12] [13]

Белок

[ редактировать ]

Т 3 стимулирует выработку РНК-полимеразы I и II и, следовательно, увеличивает скорость синтеза белка. Он также увеличивает скорость деградации белка, причем скорость деградации белка превышает скорость его синтеза. В таких ситуациях в организме может возникнуть отрицательный ионный баланс. [ нужны дальнейшие объяснения ]

Липиды

[ редактировать ]

Т 3 стимулирует распад холестерина и увеличивает количество рецепторов ЛПНП, тем самым увеличивая скорость липолиза .

Сердце

[ редактировать ]

Т 3 увеличивает частоту сердечных сокращений и силу сокращений, тем самым увеличивая сердечный выброс за счет повышения уровня β-адренергических рецепторов в миокарде. [14] Это приводит к повышению систолического артериального давления и снижению диастолического артериального давления . Последние два эффекта вызывают типичный пульс, наблюдаемый при гипертиреозе . [ нужна ссылка ] Он также активирует белок миозина толстых нитей, что помогает увеличить сократимость. Полезным клиническим показателем для оценки сократимости является время между комплексом QRS и вторым тоном сердца. Это часто снижается при гипертиреозе .

Разработка

[ редактировать ]

Т 3 оказывает глубокое влияние на развивающийся эмбрион и младенцев. Он поражает легкие и влияет на постнатальный рост центральной нервной системы. Он стимулирует выработку миелина , выработку нейромедиаторов и рост аксонов. Это также важно для линейного роста костей.

Нейромедиаторы

[ редактировать ]

Т 3 может повышать уровень серотонина в головном мозге, особенно в коре головного мозга, и подавлять рецепторы 5НТ-2, на основании исследований, в которых Т 3 обращал вспять выученную беспомощность у крыс, и физиологических исследований мозга крыс. [15]

Физиологическая функция

[ редактировать ]

Гормоны щитовидной железы увеличивают обмен белка. Это может выполнять адаптивную функцию в отношении длительного ограничения калорий при достаточном количестве белка. [16] [17] Когда калорий не хватает, снижение метаболизма белка может смягчить последствия нехватки калорий.

Измерение

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Функциональные тесты щитовидной железы.

Трийодтиронин можно измерить как свободный трийодтиронин , который является индикатором активности трийодтиронина в организме. Его также можно измерить как общий трийодтиронин , который также зависит от трийодтиронина, связанного с тироксинсвязывающим глобулином . [18]

Использование

[ редактировать ]

Лечение депрессивных расстройств

[ редактировать ]

Добавление трийодтиронина к существующим методам лечения, таким как СИОЗС, является одной из наиболее широко изученных стратегий усиления терапии рефрактерной депрессии . [19] однако успех может зависеть от дозировки Т 3 . Долгосрочное исследование серии случаев, проведенное Келли и Либерманом среди 17 пациентов с большой рефрактерной униполярной депрессией, показало, что у 14 пациентов наблюдалось устойчивое улучшение симптомов в течение среднего периода времени в два года, в некоторых случаях при приеме более высоких доз Т3, чем традиционные 50 мкг. необходимая для достижения терапевтического эффекта, в среднем 80 мкг и период дозирования 24 месяца; диапазон доз: 25–150 мкг. [19] Те же авторы опубликовали ретроспективное исследование 125 пациентов с двумя наиболее распространенными категориями биполярных расстройств II и БДУ, лечение которых ранее было резистентно в среднем к 14 другим лекарствам. Они обнаружили, что у 84% наблюдалось улучшение, а у 33% наблюдалась полная ремиссия в среднем в течение 20,3 месяцев (стандартное отклонение 9,7). Ни у одного из пациентов не наблюдалось гипомании во время приема Т3 . [20]

Используйте в качестве добавки для похудения.

[ редактировать ]

3,5-Дийод -L -тиронин и 3,3'-дийод- L -тиронин используются в качестве ингредиентов в некоторых безрецептурных добавках для сжигания жира, предназначенных для бодибилдинга . Несколько исследований показали, что эти соединения усиливают метаболизм жирных кислот и сжигание жировой ткани у крыс. [21] [22]

Альтернативная медицина

[ редактировать ]

Трийодтиронин использовался для лечения синдрома Вильсона , альтернативного медицинского в качестве заболевания диагноза, не признанного основной медициной . Этот диагноз включает в себя различные неспецифические симптомы , связанные с щитовидной железой, несмотря на нормальные показатели функции щитовидной железы . Американская ассоциация щитовидной железы выразила обеспокоенность тем, что назначенное лечение трийодтиронином потенциально вредно. [23]

История

[ редактировать ]

В 1950 году доктор Джек Гросс , канадский эндокринолог, приехал в Британский национальный институт медицинских исследований , чтобы работать с Розалиндой Питт-Риверс в качестве постдокторанта. Гросс ранее имел опыт работы в Университете Макгилла под руководством профессора Чарльза Леблонда , где они использовали радиоактивный йод для изучения физиологии гормонов щитовидной железы и применяли хроматографию для анализа радиоактивных йодированных белков в крови человека после терапии радиойодом. Гросс и Леблон обнаружили неизвестное радиоактивное соединение в крови крыс, получавших радиоактивный йод. Соединение при хроматографии мигрировало близко к тироксину, и первоначально они назвали его «неизвестным 1». Примерно в то же время группа под руководством Жана Роша в Париже описала дейодирующую активность в щитовидной железе овцы, что позволило предположить, что «неизвестный 1» является менее йодированным аналогом Т4, трийодтиронином. [24] статью В марте 1952 года Гросс и Питт-Риверс опубликовали в журнале The Lancet под названием «Идентификация 3:5:3'-L-трийодтиронина в плазме человека». [25]

обычно приписывают Гроссу и Питт-Риверсу Хотя открытие Т 3 , на самом деле это соединение было впервые выделено биохимиками Хирдом и Трикоюсом из Мельбурнского университета в 1948 году. [26] Было высказано предположение, что их опубликованная статья была малоизвестной и поэтому ее легко игнорировать. [27] Также было заявлено, что Питт-Риверс прочитал эту статью, но не упомянул о ней. [28]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Боуэн Р. (24 июля 2010 г.). «Физиологические эффекты гормонов щитовидной железы» . Государственный университет Колорадо . Проверено 29 сентября 2013 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б «Как работает ваша щитовидная железа – «тонкий механизм обратной связи» » . эндокринная сеть. 30 января 2012 г. Проверено 29 сентября 2013 г.
  3. ^ «Информация о препарате Цитомель (лиотиронин натрия)» . RxList. 03.01.2011 . Проверено 29 сентября 2013 г.
  4. ^ Иризарри Л. (23 апреля 2014 г.). «Токсичность гормонов щитовидной железы» . Медскейп . ООО "ВедМД" . Проверено 2 мая 2014 г.
  5. ^ Джонклаас Дж., Берман К.Д., Ван Х., Лэтэм К.Р. (февраль 2015 г.). «Введение однократной дозы Т3: кинетика и влияние на биохимические и физиологические параметры» . Терапевтический лекарственный мониторинг . 37 (1): 110–118. doi : 10.1097/FTD.0000000000000113 . ПМК   5167556 . ПМИД   24977379 .
  6. ^ Бор В.Ф. (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир / Сондерс. п. 1300. ISBN  1-4160-2328-3 . LCCN   2004051158 .
  7. ^ Вернек де Кастро Дж.П., Фонсека Т.Л., Уэта С.Б., МакАнинч Э.А., Абдалла С., Виттманн Г. и др. (февраль 2015 г.). «Различия в убиквитинировании дейодиназы 2 типа в гипоталамусе объясняют локализованную чувствительность к тироксину» . Журнал клинических исследований . 125 (2): 769–781. дои : 10.1172/JCI77588 . ПМЦ   4319436 . ПМИД   25555216 .
  8. ^ Лазарь М.А., Чин В.В. (декабрь 1990 г.). «Ядерные рецепторы гормонов щитовидной железы» . Журнал клинических исследований . 86 (6): 1777–1782. дои : 10.1172/JCI114906 . ПМК   329808 . ПМИД   2254444 .
  9. ^ Дитрих Дж.В., Бриссо К., Бём Б.О. (август 2008 г.). «[Абсорбция, транспорт и биодоступность йодтиронинов]» [Абсорбция, транспорт и биодоступность йодтиронинов]. Немецкий медицинский еженедельник (на немецком языке). 133 (31–32): 1644–1648. дои : 10.1055/s-0028-1082780 . ПМИД   18651367 .
  10. ^ Ссылки, использованные в изображении, можно найти в статье об изображении в Commons: Commons:File:Thyroid_system.png#References .
  11. ^ Тест на поглощение трийодтирониновой смолы из Медицинского словаря Farlex, цитируется: Медицинский словарь Мосби, 8-е издание. 2009, Эльзевир.
  12. ^ Перейти обратно: а б Костанцо Л.С. (2018). Физиология (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир. п. 425. ИСБН  978-0-323-47881-6 . OCLC   966608835 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Барретт К.Э., Барман С.М., Брукс Х.Л., Юань Дж.С., Ганонг В.Ф. (2019). Обзор медицинской физиологии Ганонга (26-е изд.). Нью-Йорк: Образование Макгроу-Хилл. стр. 364–365. ISBN  978-1-260-12240-4 . OCLC   1076268769 .
  14. ^ «Физиология щитовидной железы и функциональные тесты» . Анестезиолог.com.
  15. ^ Мартин П., Броше Д., Субри П., Саймон П. (сентябрь 1985 г.). «Вызванное трийодтиронином устранение выученной беспомощности у крыс». Биологическая психиатрия . 20 (9): 1023–1025. дои : 10.1016/0006-3223(85)90202-1 . ПМИД   2992618 . S2CID   43784239 .
  16. ^ Фонтана Л., Кляйн С., Холлоши Д.О., Премачандра Б.Н. (август 2006 г.). «Влияние длительного ограничения калорий при достаточном количестве белка и микроэлементов на гормоны щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (8): 3232–3235. дои : 10.1210/jc.2006-0328 . ПМИД   16720655 .
  17. ^ Рот Г.С., Хэнди А.М., Мэттисон Дж.А., Тилмонт Э.М., Ингрэм Д.К., Лейн М.А. (июль 2002 г.). «Влияние ограничения калорийности рациона и старения на гормоны щитовидной железы макак-резус» . Гормональные и метаболические исследования = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et Métabolisme . 34 (7): 378–382. дои : 10.1055/s-2002-33469 . ПМИД   12189585 . S2CID   20574006 .
  18. ^ Военная акушерство и гинекология - функциональные тесты щитовидной железы. В свою очередь, ссылаясь на: Оперативная медицина 2001, Здравоохранение в военных условиях, NAVMED P-5139, 1 мая 2001 г., Бюро медицины и хирургии, Военно-морское ведомство, 2300 E Street NW, Вашингтон. , округ Колумбия, 20372-5300
  19. ^ Перейти обратно: а б Келли Т.Ф., Либерман Д.З. (май 2009 г.). «Долгосрочное увеличение Т3 при рефрактерной большой депрессии». Журнал аффективных расстройств . 115 (1–2): 230–233. дои : 10.1016/j.jad.2008.09.022 . ПМИД   19108898 .
  20. ^ Келли Т., Либерман Д.З. (август 2009 г.). «Использование трийодтиронина в качестве усиливающего средства при резистентном к лечению биполярном расстройстве II типа и биполярном расстройстве БДУ». Журнал аффективных расстройств . 116 (3): 222–226. дои : 10.1016/j.jad.2008.12.010 . ПМИД   19215985 .
  21. ^ Ломбарди А., Ланни А., Морено М., Бранд М.Д., Гоглиа Ф. (февраль 1998 г.). «Влияние 3,5-ди-йод-L-тиронина на митохондриальный аппарат передачи энергии» . Биохимический журнал . 330 (Часть 1): 521–526. дои : 10.1042/bj3300521 . ПМК   1219168 . ПМИД   9461551 .
  22. ^ Ланни А., Морено М., Ломбарди А., де Ланге П., Сильвестри Э., Рагни М. и др. (сентябрь 2005 г.). «3,5-дииод-L-тиронин мощно снижает ожирение у крыс за счет увеличения сжигания жиров» . Журнал ФАСЭБ . 19 (11): 1552–1554. doi : 10.1096/fj.05-3977fje . ПМИД   16014396 . S2CID   1624615 .
  23. ^ «Заявление ATA о «синдроме Вильсона» » . Американская ассоциация щитовидной железы. 24 мая 2005 г.
  24. ^ Смит Т.С. (05 августа 2018 г.). «ИСТОРИЯ: Розалинд Питт-Риверс, соавтор открытия гормона Т3» . Пациенты с щитовидной железой, Канада . Проверено 13 сентября 2022 г.
  25. ^ Гросс Дж., Питт-Риверс Р. (март 1952 г.). «Идентификация 3:5:3'-L-трийодтиронина в плазме человека». Ланцет . 1 (6705): 439–441. дои : 10.1016/s0140-6736(52)91952-1 . ПМИД   14898765 .
  26. ^ Хирд Ф, Трикоюс В.М. (июнь 1948 г.). «Бумажная распределительная хроматография с тироксином и аналогами». Австралийский научный журнал . 10 (6): 185–187. ISSN   0365-3668 . ПМИД   18875255 .
  27. ^ Халберт А.Дж. (2001). Сравнительная физиология обмена веществ позвоночных: исследования его эволюции, контроля и развития (Диссертация). UNSW Сидней. дои : 10.26190/unsworks/14477 . hdl : 1959.4/69845 .
  28. ^ Хамфрис ЛР. «Трикоюс, Виктор Мартин (Трик) (1902–1985)» . Австралийский биографический словарь . Канберра: Национальный центр биографии Австралийского национального университета . ISBN  978-0-522-84459-7 . ISSN   1833-7538 . OCLC   70677943 . Проверено 27 июля 2023 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Triiodothyronine&oldid=1238231827"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 21d2cafa7d92ce414aa57d32f3878fdf__1722619380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/21/df/21d2cafa7d92ce414aa57d32f3878fdf.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Triiodothyronine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)