✖


Jump to content

Транстиретин

ТТР
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы TTR , CTS, CTS1, HEL111, HsT2651, PALB, TBPA, транстиретин, ATTN
Внешние идентификаторы Опустить : 176300 ; МГИ : 98865 ; Гомологен : 317 ; GeneCards : TTR ; ОМА : TTR – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

7276

22139

Вместе

ENSG00000118271

ENSMUSG00000061808

ЮниПрот

P02766

P07309

RefSeq (мРНК)

НМ_000371

НМ_013697

RefSeq (белок)

НП_000362

НП_038725

Местоположение (UCSC) Чр 18: 31,56 – 31,6 Мб Чр 18: 20,8 – 20,81 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Транстиретин ( TTR или TBPA ) представляет собой транспортный белок в плазме и спинномозговой жидкости , который транспортирует гормон щитовидной железы тироксин (Т 4 ) и ретинол в печень. Так транстиретин получил свое транспортирует название тироксин и ретинол : . Печень секретирует ТТР в кровь, а сосудистое сплетение секретирует ТТР в спинномозговую жидкость .

TTR первоначально назывался преальбумином. [5] (или тироксинсвязывающий преальбумин), поскольку он мигрирует быстрее, чем альбумин, в электрофорезных гелях. Название преальбумин было сочтено вводящим в заблуждение, поскольку оно не является синтетическим предшественником альбумина. Альтернативное название TTR было предложено ДеВиттом Гудманом в 1981 году.

Белок транстиретин кодируется геном TTR , расположенным на 18-й хромосоме.

Сродство связывания

[ редактировать ]

Он действует совместно с двумя другими белками, связывающими гормоны щитовидной железы, в сыворотке:

Белок Сила связывания Концентрация в плазме
тироксинсвязывающий глобулин (ТБГ) самый высокий самый низкий
транстиретин (TTR или TBPA) ниже выше
альбумин самый бедный намного выше

В спинномозговой жидкости TTR является основным переносчиком Т 4 .TTR также действует как переносчик ретинола (витамина А) посредством его связи с ретинол-связывающим белком (RBP) в крови и спинномозговой жидкости.Менее 1% сайтов связывания T4 TTR заняты в крови, что используется ниже для предотвращения диссоциации, неправильного сворачивания и агрегации TTR, что приводит к дегенерации постмитотической ткани.

Известно, что множество других малых молекул связываются с сайтами связывания тироксина, включая многие натуральные продукты (такие как ресвератрол ), лекарства ( тафамидис , [6] дифлунисал , [7] [8] [9] и флуфенаминовая кислота ), [10] и токсиканты ( ПХД [11] ).

Структура

[ редактировать ]

TTR представляет собой гомотетрамер массой 55 кДа с четвертичной структурой димера из димеров, который синтезируется в печени , сосудистом сплетении и пигментном эпителии сетчатки для секреции в кровоток, спинномозговую жидкость и глаз соответственно. из 127 остатков, Каждый мономер представляет собой полипептид богатый структурой бета-листа . Объединение двух мономеров через их краевые бета-цепи образует расширенный бета-сэндвич. Дальнейшая ассоциация двух из этих димеров лицом к лицу создает гомотетрамерную структуру и создает два сайта связывания тироксина на тетрамер. Эта граница раздела димер-димер, включающая два сайта связывания Т 4 , является более слабой границей раздела димер-димер и первой распадается в процессе диссоциации тетрамера. [12]

Роль в болезни

[ редактировать ]

Известно, что неправильное сворачивание и агрегация TTR связаны с амилоидными заболеваниями. [13] включая транстиретиновый амилоидоз дикого типа , [14] наследственный транстиретиновый амилоидоз , [15] семейная амилоидная полинейропатия (САП), [16] [17] и семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC). [18]

Известно, что диссоциация тетрамера TTR ограничивает скорость образования амилоидных фибрилл. [19] [20] [21] Однако мономер также должен частично денатурировать, чтобы TTR был способен к неправильной сборке, что приводит к образованию множества агрегатных структур, включая амилоидные фибриллы. [22]

Было обнаружено по меньшей мере 114 мутаций этого гена, вызывающих заболевания. [23] Хотя TTR дикого типа может диссоциировать, неправильно сворачиваться и агрегировать, что приводит к SSA (старческому системному амилоидозу), известно, что точковые мутации в TTR дестабилизируют тетрамер, состоящий из субъединиц мутантного и TTR дикого типа, способствуя более легкой диссоциации и/или неправильному сворачиванию и амилоидогенез. [24] Замена валина метионином в положении 30 (TTR V30M) является мутацией, наиболее часто связанной с FAP. [25] Замена валина в положении 122 на изолейцин (TTR V122I) наблюдается у 3,9% афроамериканского населения и является наиболее распространенной причиной FAC. [18] По оценкам, ССА затрагивает более 25% населения старше 80 лет. [14] Тяжесть заболевания сильно варьируется в зависимости от мутации: некоторые мутации вызывают заболевание в первом или втором десятилетии жизни, а другие являются более мягкими. Отложение амилоида TTR обычно наблюдается внеклеточно, хотя отложения TTR также четко наблюдаются в кардиомиоцитах сердца.

Лечение семейного (наследственного) амилоидного заболевания TTR исторически основывалось на трансплантации печени как грубой форме генной терапии. [26] Поскольку TTR в первую очередь вырабатывается в печени, замена печени, содержащей мутантный ген TTR, на нормальный ген способна снизить уровни мутантного TTR в организме до < 5% от уровней до трансплантации. Однако некоторые мутации вызывают амилоидоз ЦНС, и из-за их продукции сосудистым сплетением амилоидные заболевания TTR ЦНС не реагируют на генную терапию, опосредованную трансплантацией печени.

В 2011 году Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило тафамидис (Виндакель) для лечения САП. [6] Тафамидис кинетически стабилизирует тетрамер TTR, предотвращая диссоциацию тетрамера, необходимую для амилоидогенеза TTR и деградации вегетативной нервной системы. [27] и/или периферическую нервную систему и/или сердце. [21]

Также считается, что TTR имеет полезные побочные эффекты, связываясь с печально известным белком бета-амилоида , тем самым предотвращая естественную тенденцию бета-амилоида накапливаться в бляшках, связанных с ранними стадиями болезни Альцгеймера . Считается, что предотвращение образования бляшек позволяет клетке избавиться от этой токсичной формы белка и, таким образом, помочь предотвратить и, возможно, даже вылечить заболевание. [28]

Сейчас существует сильная генетика. [29] [30] и фармакологические данные (результаты клинических испытаний тафамидиса см. на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам ), указывающие на то, что процесс образования амилоидных фибрилл приводит к дегенерации постмитотической ткани, вызывающей FAP и, вероятно, FAC и SSA. Данные указывают на то, что олигомеры, образующиеся в процессе амилоидогенности, приводят к наблюдаемой протеотоксичности . [31] [32]

Также было обнаружено, что уровень транстиретина в спинномозговой жидкости ниже у пациентов с некоторыми нейробиологическими расстройствами, такими как шизофрения . [33] Снижение уровня транстиретина в спинномозговой жидкости может указывать на снижение транспорта тироксина в мозге больных шизофренией.

Известно, что транстиретин содержит домен Gla и, таким образом, его производство зависит от посттрансляционной модификации, требующей витамина К , но потенциальная связь между статусом витамина К и функцией щитовидной железы не изучена.

Поскольку транстиретин частично вырабатывается сосудистым сплетением , его можно использовать в качестве иммуногистохимического маркера папиллом сосудистого сплетения, а также карцином. [ нужна ссылка ]

По состоянию на март 2015 года в США и во всем мире продолжаются два клинических исследования для оценки потенциальных методов лечения TTR-амилоидоза. [34] [ нужно обновить ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что транстиретин взаимодействует с перлеканом . [35]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000118271 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000061808 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Преальбумин Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH).
  6. ^ Jump up to: а б Разави Х., Паланитан С.К., Пауэрс Э.Т., Уайзман Р.Л., Пёрки Х.Э., Мохамедмохаидин Н.Н., Дичонгкит С., Чанг К.П., Дендл М.Т., Сакеттини Дж.К., Келли Дж.В. (июнь 2003 г.). «Бензоксазолы как ингибиторы транстиретиновых амилоидных фибрилл: синтез, оценка и механизм действия». Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 42 (24): 2758–61. дои : 10.1002/anie.200351179 . ПМИД   12820260 .
  7. ^ Секидзима Ю., Дендл М.А., Келли Дж.В. (декабрь 2006 г.). «Пероральный дифлунисал стабилизирует транстиретин против диссоциации, необходимой для амилоидогенеза». Амилоид . 13 (4): 236–49. дои : 10.1080/13506120600960882 . ПМИД   17107884 . S2CID   32736564 .
  8. ^ Адамски-Вернер С.Л., Паланитан С.К., Саккеттини Дж.К., Келли Дж.В. (январь 2004 г.). «Аналоги дифлунизала стабилизируют нативное состояние транстиретина. Мощное ингибирование амилоидогенеза». Дж. Мед. Хим . 47 (2): 355–74. дои : 10.1021/jm030347n . ПМИД   14711308 .
  9. ^ Виларо М, Арсекелл Г, Валенсия Г, Арбалетчики А, Барлуэнга Дж, Грансон Дж, Флэтс А, Алмейда Р, Сарайва МДж (2007). «Реинжиниринг свойств дифлунизала по ингибированию TTR-амилоида». В Селдине, округ Колумбия, Скиннер М., Берк Дж.Л., Коннорс Л.Х. (ред.). XI Международный симпозиум по амилоидозу . Бока-Ратон: CRC. стр. 100-1 205–207. дои : 10.1201/9781420043358.ch69 . ISBN  978-1-4200-4281-8 .
  10. ^ Баурес П.В., Оза В.Б., Петерсон С.А., Келли Дж.В. (июль 1999 г.). «Синтез и оценка ингибиторов образования транстиретинового амилоида на основе нестероидного противовоспалительного препарата флуфенаминовой кислоты». Биоорг. Мед. Хим . 7 (7): 1339–47. дои : 10.1016/S0968-0896(99)00066-8 . ПМИД   10465408 .
  11. ^ Пурки Х.Э., Паланинатан С.К., Кент К.К., Смит С., Сейф Ш., Саккеттини Дж.К., Келли Дж.В. (декабрь 2004 г.). «Гидроксилированные полихлорированные бифенилы избирательно связывают транстиретин в крови и ингибируют амилоидогенез: объяснение токсичности ПХБ для грызунов» . хим. Биол . 11 (12): 1719–28. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.10.009 . ПМИД   15610856 .
  12. ^ Фосс Т.Р., Уайзман Р.Л., Келли Дж.В. (ноябрь 2005 г.). «Путь диссоциации тетрамерного белка транстиретина». Биохимия . 44 (47): 15525–33. дои : 10.1021/bi051608t . ПМИД   16300401 .
  13. ^ Зельденруст С.Р., Бенсон, доктор медицинских наук (2010). «Семейный и старческий амилоидоз, вызванный транстиретином». В Рамирес-Альварадо М., Келли Дж.В., Добсон С. (ред.). Заболевания, связанные с неправильным сворачиванием белков: современные и новые принципы и методы лечения . Нью-Йорк: Уайли. стр. 795–815 . дои : 10.1002/9780470572702.ch36 . ISBN  978-0-471-79928-3 .
  14. ^ Jump up to: а б Вестермарк П., Слеттен К., Йоханссон Б., Корнуэлл Г.Г. (апрель 1990 г.). «Фибриллы при старческом системном амилоидозе происходят из нормального транстиретина» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (7): 2843–5. Бибкод : 1990PNAS...87.2843W . дои : 10.1073/pnas.87.7.2843 . ПМК   53787 . ПМИД   2320592 .
  15. ^ «Семейная амилоидная полинейропатия» , Arc.Ask3.Ru , 2 ноября 2021 г. , получено 5 декабря 2021 г.
  16. ^ Андраде С. (сентябрь 1952 г.). «Особая форма периферической нейропатии; знакомый атипичный генерализованный амилоидоз с особым поражением периферических нервов». Мозг . 75 (3): 408–27. дои : 10.1093/мозг/75.3.408 . ПМИД   12978172 .
  17. ^ Коэльо Т. (октябрь 1996 г.). «Семейная амилоидная полиневропатия: новые разработки в генетике и лечении». Курс. Мнение. Нейрол . 9 (5): 355–9. дои : 10.1097/00019052-199610000-00007 . ПМИД   8894411 . S2CID   43007619 .
  18. ^ Jump up to: а б Джейкобсон Д.Р., Пасторе Р.Д., Ягубян Р., Кейн И., Галло Дж., Бак Ф.С., Буксбаум Дж.Н. (февраль 1997 г.). «Вариант транстиретина (изолейцин 122) при позднем сердечном амилоидозе у чернокожих американцев» . Н. англ. Дж. Мед . 336 (7): 466–73. дои : 10.1056/NEJM199702133360703 . ПМИД   9017939 .
  19. ^ Колон В., Келли Дж.В. (сентябрь 1992 г.). «Частичной денатурации транстиретина достаточно для образования амилоидных фибрилл in vitro». Биохимия . 31 (36): 8654–60. дои : 10.1021/bi00151a036 . ПМИД   1390650 .
  20. ^ Лай З., Колон В., Келли Дж.В. (май 1996 г.). «Кислотно-опосредованный путь денатурации транстиретина дает конформационный промежуточный продукт, который может самособираться в амилоид». Биохимия . 35 (20): 6470–82. дои : 10.1021/bi952501g . ПМИД   8639594 .
  21. ^ Jump up to: а б Хаммарстрем П., Уайзман Р.Л., Пауэрс Э.Т., Келли Дж.В. (январь 2003 г.). «Профилактика транстиретинового амилоида путем изменения энергетики неправильного сворачивания белка». Наука . 299 (5607): 713–6. Бибкод : 2003Sci...299..713H . дои : 10.1126/science.1079589 . ПМИД   12560553 . S2CID   30829998 .
  22. ^ Цзян X, Смит К.С., Петрасси Х.М., Хаммарстрем П., Уайт Дж.Т., Сакеттини Дж.К., Келли Дж.В. (сентябрь 2001 г.). «Сконструированный мономер транстиретина, который не является амилоидогенным, если только он не частично денатурирован». Биохимия . 40 (38): 11442–52. дои : 10.1021/bi011194d . ПМИД   11560492 .
  23. ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК   6901466 . ПМИД   31819097 .
  24. ^ Секидзима Ю., Уайзман Р.Л., Маттесон Дж., Хаммарстрем П., Миллер С.Р., Савкар А.Р., Балч В.Е., Келли Дж.В. (апрель 2005 г.). «Биологическая и химическая основа тканеселективного амилоида» . Клетка . 121 (1): 73–85. дои : 10.1016/j.cell.2005.01.018 . ПМИД   15820680 . S2CID   12503292 .
  25. ^ Сарайва М.Ю. (1995). «Мутации транстиретина в здоровье и болезни». Хм. Мутат . 5 (3): 191–6. дои : 10.1002/humu.1380050302 . ПМИД   7599630 . S2CID   10124222 .
  26. ^ Холмгрен Г., Эрикзон Б.Г., Грот К.Г., Стин Л., Зур О., Андерсен О., Валлин Б.Г., Сеймур А., Ричардсон С., Хокинс П.Н. (май 1993 г.). «Клиническое улучшение и регрессия амилоида после трансплантации печени при наследственном транстиретиновом амилоидозе». Ланцет . 341 (8853): 1113–6. дои : 10.1016/0140-6736(93)93127-м . ПМИД   8097803 . S2CID   26093858 .
  27. ^ Андо Ю., Зур OB (декабрь 1998 г.). «Вегетативная дисфункция при семейной амилоидозной полинейропатии (САП)». Амилоид . 5 (4): 288–300. дои : 10.3109/13506129809007303 . ПМИД   10036588 .
  28. ^ Ли X, Буксбаум Дж. Н. (2011). «Транстиретин и новый взгляд на мозг: защищает ли нейрональный синтез транстиретина от болезни Альцгеймера?» . Мол Нейродегенер . 6 (1): 79. дои : 10.1186/1750-1326-6-79 . ПМЦ   3267701 . ПМИД   22112803 .
  29. ^ Коэльо Т., Карвалью М., Сарайва М.Дж., Алвес И., Алмейда М.Р. и Коста П.П. (1993). Поразительно доброкачественная эволюция FAP у человека, который оказался компаунд-гетерозиготой по двум мутациям TTR: TTR MET 30 и TTR MET 119. J Rheumatol 20, 179.
  30. ^ Хаммарстрем П., Шнайдер Ф., Келли Дж.В. (сентябрь 2001 г.). «Транс-супрессия неправильного сворачивания при амилоидной болезни». Наука . 293 (5539): 2459–62. Бибкод : 2001Sci...293.2459H . дои : 10.1126/science.1062245 . ПМИД   11577236 . S2CID   39689656 .
  31. ^ Соуза М.М., Кардозу И., Фернандес Р., Гимарайнш А., Сараива М.Дж. (декабрь 2001 г.). «Отложение транстиретина на ранних стадиях семейной амилоидозной полинейропатии: доказательства токсичности нефибриллярных агрегатов» . Являюсь. Дж. Патол . 159 (6): 1993–2000. дои : 10.1016/s0002-9440(10)63050-7 . ПМК   1850610 . ПМИД   11733349 .
  32. ^ Рейшак Н., Дичонгкит С., Цзян Икс, Келли Дж.В., Буксбаум Дж.Н. (март 2004 г.). «Повреждение тканей при амилоидозах: мономеры транстиретина и ненативные олигомеры являются основными цитотоксическими видами в культуре тканей» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (9): 2817–22. Бибкод : 2004PNAS..101.2817R . дои : 10.1073/pnas.0400062101 . ПМЦ   365703 . ПМИД   14981241 .
  33. ^ Хуанг Дж.Т., Левеке Ф.М., Оксли Д., Ван Л., Харрис Н., Кете Д., Герт К.В., Нолден Б.М., Гросс С., Шрайбер Д., Рид Б., Бан С. (ноябрь 2006 г.). «Биомаркеры заболеваний в спинномозговой жидкости больных впервые возникшим психозом» . ПЛОС Мед . 3 (11): е428. doi : 10.1371/journal.pmed.0030428 . ПМЦ   1630717 . ПМИД   17090210 .
  34. ^ Номер клинического исследования NCT01960348 «APOLLO: Исследование исследуемого препарата Патисиран (ALN-TTR02) для лечения транстиретинового (TTR)-опосредованного амилоидоза» на сайте ClinicalTrials.gov.
  35. ^ Смеланд С., Колсет С.О., Лион М., Норум К.Р., Бломхофф Р. (сентябрь 1997 г.). «Связывание перлекана с транстиретином in vitro» . Биохим. Дж . 326 (3): 829–36. дои : 10.1042/bj3260829 . ПМЦ   1218739 . ПМИД   9307034 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Transthyretin&oldid=1197961451"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: dca0fed3d0b06b53efba5939fc6ae174__1705929180
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/dc/74/dca0fed3d0b06b53efba5939fc6ae174.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Transthyretin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)