Ангиостатин
Ангиостатин — это природный белок, обнаруженный у нескольких видов животных, включая человека. Это эндогенный ингибитор ангиогенеза (т. е. он блокирует рост новых кровеносных сосудов ). Были проведены клинические испытания его использования в противораковой терапии. [ 1 ]
Структура
[ редактировать ]Ангиостатин представляет собой фрагмент более крупного белка плазмина массой 38 кДа (который сам является фрагментом плазминогена ), включающий от трех до пяти смежных модулей крингла . Каждый модуль содержит два небольших бета-листа и три дисульфидные связи . [ 2 ] [ 3 ]
Существует четыре различных структурных варианта ангиостатина, отличающихся комбинацией крингл-доменов: К1-3, К1-4, К1-5, К1-4 с фрагментом К-5. Каждый домен крингла вносит свой вклад в ингибирование цитокина. Однако недавние исследования рекомбинантного ангиостатина показали, что K1-3 имеет решающее значение для ингибирующей природы ангиостатина. [ 4 ]
К1-3 образуют «треугольную чашеобразную структуру» ангиостатина. [ 5 ] Эта структура стабилизируется за счет взаимодействий между пептидами между кринглами и кринглами, хотя домены крингла не взаимодействуют напрямую друг с другом. Ангиостатин эффективно разделяется на две части. Активный центр К1 находится на одной стороне, а активные центры К2 и К3 — на другой. Предполагается, что это приводит к двум различным функциям ангиостатина. Считается, что сторона K1 несет основную ответственность за ингибирование клеточной пролиферации, тогда как стороны K2-K3, как полагают, несут основную ответственность за ингибирование миграции клеток. [ 5 ]
Поколение
[ редактировать ] |
вырабатывается, например, путем аутопротеолитического расщепления плазминогена, включающего восстановление внеклеточных дисульфидных связей фосфоглицераткиназой Ангиостатин . Кроме того, ангиостатин может отщепляться от плазминогена различными металлопротеиназами (ММП), эластазой , простатспецифическим антигеном (ПСА), сериновой протеазой 13 кД или эндопептидазой 24 кД . [ который? ]
Биологическая активность
[ редактировать ]Известно, что ангиостатин связывается со многими белками, особенно с ангиомотином и АТФ-синтазой поверхности эндотелиальных клеток , а также с интегринами , аннексином II, рецептором C-met, протеогликаном NG2 , активатором плазминогена тканевого типа, протеогликанами хондроитинсульфата и CD26. Кроме того, более мелкие фрагменты ангиостатина могут связывать несколько других белков. Механизм его действия до сих пор остается неясным, но, по-видимому, он включает ингибирование миграции эндотелиальных клеток. [ 6 ] пролиферация и индукция апоптоза . Было высказано предположение, что активность ангиостатина связана, среди прочего, с сочетанием его механических и окислительно-восстановительных свойств. [ 7 ]
Хотя точные механизмы действия ангиостатина еще полностью не изучены, существует три предполагаемых механизма действия. Первый предложенный механизм действия заключается в том, что ангиостатин связывается с F1-FoATP-синтазой, обнаруженной как в митохондриях, так и на клеточной мембране эпителиальных клеток, которая не только ингибирует выработку АТФ в опухолевых клетках, но также подавляет способность клеток поддерживать кислый pH опухоли. клетки. Эта неспособность регулировать внутриклеточный pH может инициировать апоптоз. [ 8 ] Другой предполагаемый механизм действия заключается в том, что ангиостатин способен уменьшать миграцию эпителиальных клеток путем связывания с avB3-интегринами. [ 5 ] Однако исследования показали, что avB3-интегрины не являются критически важными для ангиогенеза, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, как ингибирование avB3-интегринов ингибирует миграцию эпителиальных клеток. [ 9 ] Другой предполагаемый механизм действия заключается в том, что ангиостатин связывается с ангиомотином (AMOT) и активирует киназу фокальной адгезии (FAK). Было показано, что FAK способствует ингибированию пролиферации и миграции клеток, но отсутствие знаний о том, как действуют ангиостатин и ангиомотин, требует дополнительных исследований. [ 5 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Исследование безопасности и эффективности применения рангиостатина в комбинации с паклитакселом и карбоплатином пациентам с немелкоклеточным раком легких - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov
- ^ Цао Ю, Цзи Р.В., Дэвидсон Д. и др. (ноябрь 1996 г.). «Крингл-домены ангиостатина человека. Характеристика антипролиферативной активности на эндотелиальные клетки» . Журнал биологической химии . 271 (46): 29461–7. дои : 10.1074/jbc.271.46.29461 . ПМИД 8910613 .
- ^ О'Рейли М.С., Холмгрен Л., Шинг Ю. и др. (октябрь 1994 г.). «Ангиостатин: новый ингибитор ангиогенеза, который опосредует подавление метастазов карциномы легких Льюиса». Клетка . 79 (2): 315–28. дои : 10.1016/0092-8674(94)90200-3 . ПМИД 7525077 . S2CID 27799550 .
- ^ Абад, Марта К.; Арни, РК; Грелла, Давида К.; Кастеллино, Фрэнсис Дж.; Тулинский, Александр; Гейгер, Джеймс Х. (10 мая 2002 г.). «Рентгенокристаллографическая структура ингибитора ангиогенеза ангиостатина». Журнал молекулярной биологии . 318 (4): 1009–1017. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00211-5 . ПМИД 12054798 .
- ^ Jump up to: а б с д Гейгер, Дж. Х.; Кнудд, SE (2004). «Что структура ангиостатина может рассказать нам о механизме его действия» . Журнал тромбозов и гемостаза . 2 (1): 23–34. дои : 10.1111/j.1538-7836.2004.00544.x . ISSN 1538-7836 . ПМИД 14717962 . S2CID 34303147 .
- ^ Редлиц А., Даум Г., Сейдж Э.Х. (1999). «Ангиостатин уменьшает активацию митоген-активируемых протеинкиназ ERK-1 и ERK-2 в эндотелиальных клетках микрососудистых микрососудов кожи человека». Журнал сосудистых исследований . 36 (1): 28–34. дои : 10.1159/000025623 . ПМИД 10050071 . S2CID 26438426 .
- ^ Гранди Ф, Сандал М, Гуаргуальини Дж, Каприотти Э, Касадио Р, Самори Б (ноябрь 2006 г.). «Иерархические механохимические переключатели в ангиостатине». ХимБиоХим . 7 (11): 1774–82. дои : 10.1002/cbic.200600227 . ПМИД 16991168 . S2CID 33174061 .
- ^ Пиццо, Сальваторе В .; Чик, Деннис Дж.; Мисра, Ума К.; Гудман, Майкл Д.; Рой, Джули А.; Эшли, Тимоти А.; Кенан, Дэниел Дж.; Мозер, Тэмми Л. (5 июня 2001 г.). «АТФ-синтаза F1-FO поверхности эндотелиальных клеток активна в синтезе АТФ и ингибируется ангиостатином» . Труды Национальной академии наук . 98 (12): 6656–6661. Бибкод : 2001PNAS...98.6656M . дои : 10.1073/pnas.131067798 . ISSN 0027-8424 . ПМК 34409 . ПМИД 11381144 .
- ^ Ходивала-Дилке, Кайрбаан М.; Хайнс, Ричард О.; Шеппард, Дин; Хуан, Сяочжу; Робинсон, Стивен Д.; Таверна, Даниэла; Лайвли, Джули С.; Уайдер, Лоренца; Рейнольдс, Луиза Э. (1 января 2002 г.). «Усиленный патологический ангиогенез у мышей, лишенных интегрина β 3 или интегринов β 3 и β 5». Природная медицина . 8 (1): 27–34. дои : 10.1038/nm0102-27 . ISSN 1546-170Х . ПМИД 11786903 . S2CID 22972632 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ангиостатины Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)