✖


Jump to content

Эндостатин

Мономер эндостатина, основные аминокислотные остатки показаны красным (источник: pdb.org, 1KOE ).

Эндостатин представляет собой природный С-концевой фрагмент массой 20 кДа , полученный из коллагена XVIII типа . Сообщается, что он действует как антиангиогенный агент, аналогичный ангиостатину и тромбоспондину .

широкого спектра действия Эндостатин является ингибитором ангиогенеза и может препятствовать проангиогенному действию факторов роста, таких как основной фактор роста фибробластов (bFGF/FGF-2) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). [ 1 ]

Фон

[ редактировать ]

Эндостатин является эндогенным ингибитором ангиогенеза. Впервые он был обнаружен секретируемым в среде неметастазирующих клеток мыши из клеточной линии гемангиоэндотелиомы в 1997 году, а затем был обнаружен у людей, например, в тромбоцитах . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Он производится путем протеолитического расщепления коллагена XVIII, члена семейства мультиплексинов, который характеризуется прерываниями тройной спирали , образующими множество доменов, с помощью протеаз, таких как катепсины. [ 5 ] Коллаген является компонентом эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран. Эндостатин, как фрагмент коллагена 18, демонстрирует роль ЕСМ в подавлении неоангиогенеза . [ 3 ] Проангиогенные и антиангиогенные факторы также могут создаваться путем протеолиза во время каскадов свертывания крови. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Эндогенные ингибиторы ангиогенеза присутствуют как в нормальных тканях, так и в раковых тканях. [ 9 ] В целом, снижение эндостатина регулирует многие сигнальные каскады, такие как передача сигналов эфрина, TNF-α и NFκB, а также каскады коагуляции и адгезии. [ 10 ] Другие антиангиогенные факторы, производные коллагена, включают аррестен, канстатин, тумстатин, антиангиогенный фрагмент α6-коллагена IV типа и рестин. [ 11 ]

Структура

[ редактировать ]

Мономерный эндостатин человека представляет собой глобулярный белок, содержащий две дисульфидные связи: Cys162-302 и Cys264-294. [ 12 ] Он плотно складывается, имеет цинксвязывающий домен на N-конце белка и обладает высоким сродством к гепарину благодаря 11-основному фрагменту аргинина. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Эндостатин также связывает все протеогликаны гепарансульфата с низким сродством. [ 16 ] [ 17 ] Олигомерный эндостатин (тример или димер) связывается преимущественно с ламинином базальной пластинки. [ 18 ]

Биологическая активность

[ редактировать ]

Исследования in vitro показали, что эндостатин блокирует пролиферацию и организацию эндотелиальных клеток в новые кровеносные сосуды. [ 19 ] В исследованиях на животных эндостатин ингибировал ангиогенез и рост как первичных опухолей, так и вторичных метастазов. [ 3 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Эндостатин подавляет ангиогенез многими путями, влияя как на жизнеспособность клеток, так и на их движение. Эндостатин подавляет гены контроля клеточного цикла и антиапоптоза в пролиферирующих эндотелиальных клетках, что приводит к гибели клеток. [ 20 ] Эндостатин блокирует экспрессию проангиогенных генов, контролируемую N-концевой киназой c-Jun (JNK), препятствуя активации TNFα JNK. [ 21 ] Он уменьшает рост новых клеток, ингибируя циклин D1. В результате клетки арестовываются во время фазы G1 и вступают в апоптоз. [ 22 ] [ 23 ] Изменение трансдукции сигнала FGF эндостатином ингибирует миграцию эндотелиальных клеток за счет разрушения адгезий между клетками и матриксом, межклеточных адгезий и реорганизации цитоскелета. [ 24 ] Связывая интегрин α5β1 с клетками эндотелия, он ингибирует сигнальные пути киназ Ras и Raf и снижает активность ERK-1 и p38. [ 25 ] Связывание эндостатина и кластеризация интегринов вызывают совместную локализацию с кавеолином-1 и активируют нерецепторные тирозинкиназы семейства Src, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и подвижности клеток. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Другие взаимодействия с рецепторами включают рецептор VEGF-R2/KDR/Flk-1 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека. [ 30 ]

Эндостатин может препятствовать активности определенных металлопротеиназ . [ 31 ] Несколько исследований были сосредоточены на последующих эффектах приема эндостатина. Эти исследования показали, что эндостатин может существенно влиять на 12% генов, используемых эндотелиальными клетками человека. Хотя передача сигналов эндостатина может влиять на это огромное количество генов, последующие эффекты оказываются на удивление ограниченными. Прием эндостатина, по-видимому, влияет только на ангиогенез, поступающий из патогенных источников, таких как опухоли. Эндостатин, по-видимому, не влияет на процессы, связанные с ангиогенезом, такие как заживление ран и репродукция. Такой результат возможен, поскольку патогенный ангиогенез обычно включает передачу сигналов через интегрины, на которые непосредственно влияет эндостатин. [ 1 ]

Рак

[ редактировать ]

Хотя этот процесс действия эндостатина до конца не изучен, в нем участвуют металлопротеазы и эндопептидазы, которые переваривают компоненты внеклеточного матрикса . Таким образом из компонентов матрикса производятся несколько сходных эндогенных ангиогенных факторов. Например, деградация перлекана может привести к образованию эндорепеллина, который действует как антиангиогенный фактор. Считается, что в совокупности эти продукты балансируют регуляцию между проангиогенными и антиангиогенными факторами вне эпителиальных и эндотелиальных слоев. [ 32 ]

Среди ингибиторов ангиогенеза эндостатин имеет широкий спектр мишеней противоракового спектра, что увеличивает его значимость, поскольку синтетические ингибиторы обычно имеют единственную мишень и борются с токсичностью. [ 33 ] Эндостатин имеет несколько характеристик, которые могут быть полезны при терапии рака. Прежде всего, эндогенный эндостатин был описан как «наименее токсичный противораковый препарат для мышей». Более того, у людей не наблюдается ни резистентности, ни токсичности к эндостатину. [ нужна ссылка ] Кроме того, по оценкам, эндостатин влияет на 12% генома человека. Это раскрывает широкий спектр активности, направленной на предотвращение ангиогенеза. Это сильно отличается от мономолекулярной терапии и может изменить способ разработки методов лечения рака: лекарства могут быть разработаны для воздействия на широкий спектр генов, а не на один конкретный белок. Однако эндостатин влияет не на все опухоли. Например, рак, который может иметь чрезвычайную проангиогенную активность через VEGF, может преодолеть антиангиогенное действие эндостатина. [ 1 ]

Возможное лечение рака

[ редактировать ]

Эндостатин в настоящее время изучается в рамках исследований рака . Предыдущие результаты показали, что эндостатин может быть полезен в сочетании с другими лекарствами, но сам по себе эндостатин не дал значительного улучшения прогрессирования опухоли/заболевания.

Фаза I

[ редактировать ]

В фазе I клинического исследования эндостатина из 19 пациентов, проходивших лечение, 12 были исключены из исследования врачами из-за продолжающегося прогрессирования заболевания. [ 34 ] Двое пациентов продолжили лечение, а остальные выбыли самостоятельно. Исследование, призванное в первую очередь продемонстрировать безопасность, действительно показало, что препарат безопасен и хорошо переносится (в использованных дозировках).

Фаза II

[ редактировать ]

В ходе клинического исследования фазы II эндостатина проходили лечение 42 пациента с эндокринными опухолями поджелудочной железы или карциноидными опухолями. [ 35 ] Из 40 пациентов, у которых можно было оценить радиологический ответ, ни у одного не наблюдался частичный ответ на терапию, как это определено критериям Всемирной организации здравоохранения .

Вывод исследования заключался в следующем: «Лечение эндостатином не привело к значительной регрессии опухоли у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями».

Фаза III

[ редактировать ]

Клиническое исследование III фазы было проведено на 493 пациентах с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ стадий IIIB и IV с ожидаемой продолжительностью жизни >3 месяцев. Пациентов лечили препаратом Эндостар (резус-эндостатин, YH-16), рекомбинантным эндостатином, в сочетании с винорелбином и цисплатином (стандартная химиотерапевтическая схема ). Добавление Эндостара к стандартной химиотерапевтической схеме у этих пациентов с распространенным НМРЛ привело к значительному и клинически значимому улучшению частоты ответа, медианы времени до прогрессирования и уровня клинической пользы по сравнению с только химиотерапевтическим режимом. [ 36 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Эндостатин также может быть полезен в качестве терапевтического средства при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит , а также болезнь Крона , диабетическая ретинопатия , псориаз и эндометриоз , путем уменьшения инфильтрации воспалительных клеток посредством вторжения в ангиогенез. [ 37 ] Пациенты с синдромом Дауна , по-видимому, защищены от диабетической ретинопатии благодаря дополнительной копии хромосомы 21 и повышенной экспрессии эндостатина. [ 38 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с Фолкман, Дж. (2006). «Антиангиогенез в терапии рака - эндостатин и его механизмы действия». Эксп. Сотовый Res . 312 (5, часть 2): 594–607. дои : 10.1016/j.yexcr.2005.11.015 . ПМИД   16376330 .
  2. ^ Кусто, С; Барон, Б; Феличе, А; Серия, E (5 июля 2022 г.). «Сравнительный профиль общего белка и шести ангиогенно-активных факторов роста в трех продуктах тромбоцитов» . GMS Междисциплинарная пластическая и реконструктивная хирургия DGPW . 11 (Doc06): Doc06. дои : 10.3205/iprs000167 . ПМЦ   9284722 . ПМИД   35909816 .
  3. ^ Jump up to: а б с О'Рейли, MS; Бём, Т.; Шинг, Ю.; Фукай, Н.; Васиос, Г.; Лейн, WW; Флинн, Э.; Биркхед-младший; Олсен, БР; Фолкман, Дж. (1997). «Эндостатин: эндогенный ингибитор ангиогенеза и роста опухолей» . Клетка . 88 (2): 277–85. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81848-6 . ПМИД   9008168 .
  4. ^ Стендкер, Л; Шрейдер, М.; Кансе, С.М.; Юргенс, М.; Форссманн, В.Г.; Присснер, К.Т. (1997). «Выделение и характеристика циркулирующей формы эндостатина человека». ФЭБС Летт . 420 (2–3): 129–33. Бибкод : 1997FEBSL.420..129S . дои : 10.1016/S0014-5793(97)01503-2 . ПМИД   9459295 . S2CID   9852143 .
  5. ^ Фельбор, У; и др. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII» . ЭМБО Дж. 19 (6): 1187–94. дои : 10.1093/emboj/19.6.1187 . ПМК   305660 . ПМИД   10716919 .
  6. ^ Браудер, Т.; Фолкман Дж.; Пири-Шеперд, С. (2000). «Система гемостаза как регулятор ангиогенеза» . Ж. Биол. Хим . 275 (3): 1521–4. дои : 10.1074/jbc.275.3.1521 . ПМИД   10636838 .
  7. ^ Ма, Л; Холленберг, доктор медицины; Уоллес, Дж.Л. (2001). «Высвобождение эндостатина тромбоцитами, индуцированное тромбином, блокируется антагонистом рецептора-4, активируемого протеиназой (PAR4)» . Бр. Дж. Фармакол . 134 (4): 701–4. дои : 10.1038/sj.bjp.0704312 . ПМК   1573005 . ПМИД   11606309 .
  8. ^ Рим, Тайвань; Парк, CS; Ким, Э.; Ким, СС (1998). «Фрагменты 1 и 2 человеческого протромбина ингибируют рост клеток BCE, индуцированный bFGF». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 252 (2): 513–6. дои : 10.1006/bbrc.1998.9682 . ПМИД   9826562 .
  9. ^ Нюберг, П.; Се, Л.; Каллури, Р. (2005). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза» . Рак Рез . 65 (10): 3967–79. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2427 . ПМИД   15899784 .
  10. ^ Абдоллахи, А.; Ханфельдт, П.; Меркер, К.; Гроун, Х.; Дебус, Дж.; Ансорж, В.; Фолман, Дж.; Хлатки, Л.; Хубер, ЧП (2004). «Антиангиогенная сигнальная сеть эндостатина» . Мол. Клетка . 13 (5): 649–63. дои : 10.1016/S1097-2765(04)00102-9 . ПМИД   15023336 .
  11. ^ Асадиан, С.; Теодоро, JG (2008). «Регуляция антиангиогенных факторов коллагенового происхождения с помощью p53». Экспертное мнение. Биол. Там . 8 (7): 941–50. дои : 10.1517/14712598.8.7.941 . ПМИД   18549324 . S2CID   72058014 .
  12. ^ Джон, Х.; Форссманн, WG (2001). «Определение структуры дисульфидных связей эндогенного и рекомбинантного ингибитора ангиогенеза эндостатина методом масс-спектрометрии». Быстрая коммуникация. Масс-спектр . 15 (14): 1222–8. Бибкод : 2001RCMS...15.1222J . дои : 10.1002/rcm.367 . ПМИД   11445906 .
  13. ^ Хоэнестер, Э.; Сасаки, Т.; Олсен, БР; Тимпл, Р. (1998). «Кристаллическая структура ингибитора ангиогенеза эндостатина при разрешении 1,5 А» . ЭМБО Дж . 17 (6): 1656–64. дои : 10.1093/emboj/17.6.1656 . ПМЦ   1170513 . ПМИД   9501087 .
  14. ^ Дин, Ю.Х.; Джавахериан, К.; Ло, КМ; Чопра, Р.; Бём, Т.; Ланчиотти, Дж.; Харрис, бакалавр; Ли, Ю.; Шапиро, Р.; Хоэнестер, Э.; и др. (1998). «Цинк-зависимые димеры наблюдаются в кристаллах эндостатина человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (18): 10443–8. Бибкод : 1998PNAS...9510443D . дои : 10.1073/pnas.95.18.10443 . ПМК   27913 . ПМИД   9724722 .
  15. ^ Дикселиус, Дж.; Кросс, М.; Мацумото, Т.; Сасаки, Т.; Тимпл, Р.; Классон-Уэлш, Л. (2002). «Эндостатин регулирует адгезию эндотелиальных клеток и организацию цитоскелета». Рак Рез . 62 (7): 1944–7. ПМИД   11929807 .
  16. ^ Каруманчи, ЮАР; Джа, В.; Рамчандран, Р.; Карихалоо, А.; Циокас, Л.; Чан, Б.; Дханабал, М.; Ханаи, Джи; Венкатараман, Г.; Шрайвер, З.; и др. (2001). «Глипиканы клеточной поверхности представляют собой рецепторы эндостатина с низким сродством» (PDF) . Мол. Клетка . 7 (4): 811–22. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00225-8 . ПМИД   11336704 . S2CID   43358048 .
  17. ^ Сасаки, Т; Ларссон, Х.; Крюгер, Дж.; Салмивирта, М.; Классон-Уэлш, Л.; Линдал, У.; Хоэнестер, Э.; Тимпл, Р. (1999). «Структурная основа и потенциальная роль связывания гепарина / гепарансульфата с эндостатином, ингибитором ангиогенеза» . ЭМБО Дж . 18 (22): 6240–8. дои : 10.1093/emboj/18.22.6240 . ПМЦ   1171687 . ПМИД   10562536 .
  18. ^ Джавахериан, К.; Парк, Ю.Ю.; Пикл, ВФ; ЛаМонтань, КР; Сджин, РТТ; Гиллис, С.; Ло, К. (2002). «Ламинин модулирует морфогенные свойства эндостатинового домена коллагена XVIII» . Ж. Биол. Хим . 277 (47): 45211–8. дои : 10.1074/jbc.M206358200 . ПМИД   12237301 .
  19. ^ Фолкман Дж.; Каллури, Р. (2004). «Рак без болезни» . Природа . 427 (6977): 787. Бибкод : 2004Natur.427..787F . дои : 10.1038/427787a . ПМИД   14985739 .
  20. ^ Ситири, М.; Хирата (2001). «Ю» . ФАСЕБ Дж . 15 (6): 1044–53. дои : 10.1096/fj.99-1083com . ПМИД   11292666 .
  21. ^ Инь, Г; Лю, В.; Ан, П.; Ли, П.; Дин, И.; Планельес, В.; Шварц, Э.М.; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите» . Мол. Там . 5 (5, часть 1): 547–54. дои : 10.1006/mthe.2002.0590 . ПМИД   11991745 .
  22. ^ Дханабал, М.; Волк, Р.; Рамчандран, Р.; Саймонс, М.; Сухатме, вице-президент (1999). «Клонирование, экспрессия и активность эндостатина человека in vitro». Биохим. Биофиз. Рез. Общий . 258 (2): 345–52. дои : 10.1006/bbrc.1999.0595 . ПМИД   10329390 .
  23. ^ Ханаи, Дж.; Дханабал, М.; Каруманчи, ЮАР; Альбанезе, К.; Уотерман, М.; Чан, Б.; Рамчандран, Р.; Пестель, Р.; Сухатме, вице-президент (2002). «Эндостатин вызывает арест G1 эндотелиальных клеток посредством ингибирования циклина D1» . Ж. Биол. Химия 277 (19): 16464–9. дои : 10.1074/jbc.M112274200 . ПМИД   11815623 .
  24. ^ Дикселиус, Дж; Ларссон, Х.; Сасаки, Т.; Холмквист, К.; Лу, Л.; Энгстрем, А.; Тимпл, Р.; Уэлш, М.; Классон-Уэлш, Л. (2000). «Индуцированная эндостатином передача сигналов тирозинкиназы через адаптерный белок Shb регулирует апоптоз эндотелиальных клеток». Кровь . 95 (11): 3403–11. дои : 10.1182/blood.V95.11.3403 . ПМИД   10828022 .
  25. ^ Судхакар, А.; Сугимото, Х.; Ян, К.; Лайвли, Дж.; Зейсберг, М.; Каллури, Р. (2003). «Человеческий тумстатин и человеческий эндостатин проявляют различную антиангиогенную активность, опосредованную интегринами альфа v бета 3 и альфа 5 бета 1» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (8): 4766–71. Бибкод : 2003PNAS..100.4766S . дои : 10.1073/pnas.0730882100 . ПМЦ   153630 . ПМИД   12682293 .
  26. ^ Татосян, А.Г.; Мизенина, О.А. (2000). «Киназы семейства Src: строение и функции». Биохимия . 65 (1): 49–58. ПМИД   10702640 .
  27. ^ Томас, С.М.; Брюгге, Дж.С. (1997). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Анну. Преподобный Cell Dev. Биол . 13 : 513–609. дои : 10.1146/annurev.cellbio.13.1.513 . ПМИД   9442882 .
  28. ^ Уэри, К.К.; Мариотти, А.; Сурзоло, К.; Джанкотти, ФГ (1998). «Необходимость кавеолина-1 и связанной с ним киназы Fyn для передачи сигналов интегрина и зависимого от закрепления роста клеток» . Клетка . 94 (5): 625–34. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81604-9 . ПМИД   9741627 .
  29. ^ Викстрем, ЮАР; Алитало, К.; Кески-Оя, Дж. (2002). «Эндостатин связывается с интегрином альфа5бета1 и кавеолином-1 и активирует Src через тирозилфосфатазно-зависимый путь в эндотелиальных клетках человека». Рак Рез . 62 (19): 5580–9. ПМИД   12359771 .
  30. ^ Ким, Ю.; Хван, С.; Ким, Ю.; Пюн, Б.; Ким, Т.; Ли, С.; Го, Ю.С.; Квон, Ю. (2002). «Эндостатин блокирует передачу сигналов, опосредованную фактором роста эндотелия сосудов, посредством прямого взаимодействия с KDR/Flk-1» . Ж. Биол. Хим . 277 (31): 27872–9. дои : 10.1074/jbc.M202771200 . ПМИД   12029087 .
  31. ^ Фелбор, У.; и др. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII» . ЭМБО Дж. 19 (6): 1187–94. дои : 10.1093/emboj/19.6.1187 . ПМК   305660 . ПМИД   10716919 .
  32. ^ Марнерос, АГ; Олсен, БР (2005). «Физиологическая роль коллагена XVIII и эндостатина» . Журнал ФАСЭБ . 19 (7): 716–28. doi : 10.1096/fj.04-2134rev . ПМИД   15857886 . S2CID   24259395 .
  33. ^ Карамузис, М.В.; Мосхос, SJ (2009). «Применение эндостатина в лечении солидных опухолей». Экспертное мнение. Биол. Там . 9 (5): 641–8. дои : 10.1517/14712590902882118 . ПМИД   19368526 . S2CID   73212482 .
  34. ^ «Больницы Бостона сообщают о первых результатах клинического исследования эндостатина» (пресс-релиз). ScienceDaily.com: Институт рака Дана-Фарбер. 13 ноября 2000 года . Проверено 12 июля 2006 г.
  35. ^ Кульке М.Х .; и др. (2006). «Исследование фазы II рекомбинантного человеческого эндостатина у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями» . Дж. Клин. Онкол . 24 (22): 3555–3561. дои : 10.1200/JCO.2006.05.6762 . ПМИД   16877721 .
  36. ^ Результаты III фазы исследования резус-эндостатина (YH-16) у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (Ю. Сунь, Дж. Ван, Ю. Лю, X. Сонг, Ю. Чжан, К. Ли, Ю. Чжу, Ц. Чжоу, Л. Ю и К. Яо) [1]
  37. ^ Инь, Г.; Лю, В.; Ан, П.; Ли, П.; дин, И.; Планельес, В.; Шварц, Э.М.; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите» . Мол. Там . 5 (5, часть 1): 547–54. дои : 10.1006/mthe.2002.0590 . ПМИД   11991745 .
  38. ^ Рём С., Фолкман Дж. (март 2009 г.). «Роль эндогенных ингибиторов ангиогенеза при синдроме Дауна». Дж. Краниофак. Сург . 20 (Приложение 1): 595–6. дои : 10.1097/SCS.0b013e3181927f47 . ПМИД   19795527 . S2CID   21576950 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Endostatin&oldid=1240297824"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: aa966e14dd3bbd831030007bb8ada9d2__1714949700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/aa/d2/aa966e14dd3bbd831030007bb8ada9d2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Endostatin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)