✖


Jump to content

Протеазы в ангиогенезе

Ангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов из существующих кровеносных сосудов, образовавшихся в результате васкулогенеза . Это очень сложный процесс, включающий обширное взаимодействие между клетками, растворимыми факторами и внеклеточным матриксом (ECM). Ангиогенез имеет решающее значение для нормального физиологического развития, но он также происходит у взрослых во время воспаления , заживления ран, ишемии , а также при патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит , гемангиома и рост опухоли . [ 1 ] [ 2 ] Протеолиз считается одним из первых и наиболее устойчивых процессов, связанных с образованием новых кровеносных сосудов. многочисленные протеазы , включая матриксные металлопротеиназы (MMP), домен дезинтегрина и металлопротеиназы ( ADAM ), домен дезинтегрина и металлопротеиназы с тробоспондиновыми мотивами ( ADAMTS В ангиогенезе участвуют ), а также цистеиновые и сериновые протеазы. В этой статье основное внимание уделяется важной и разнообразной роли, которую эти протеазы играют в регуляции ангиогенеза.

ММП

[ редактировать ]

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой большое мультигенное семейство цинкзависимых эндопептидаз . Коллективное семейство ММП способно разрушать все известные макромолекулы ЕСМ. Активность ММП регулируется на уровне транскрипции, посттрансляционно путем протеолитического расщепления и эндогенными ингибиторами, известными как тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП). Роль матриксных металлопротеиназ и ТИМП в ряде патологических состояний, включая ангиогенез, рост опухолей и метастазирование, исследована и очень хорошо описана.

Матриксные металлопротеиназы содержат пять консервативных доменов /мотивов последовательности:

  1. Последовательность сигнального пептида, которая направляет фермент в шероховатую эндоплазматическую сеть во время синтеза.
  2. Пропептидный домен, который расщепляется для активации фермента.
  3. Каталитический домен , содержащий консервативный Zn 2+ область связывания и опосредует активность фермента
  4. Домен гемопексина , обеспечивающий субстратную специфичность.
  5. Небольшая шарнирная область, которая позволяет домену гемопексина доставлять субстрат к активному ядру каталитического домена.

Существует также подсемейство матриксных металлопротеиназ, ММП мембранного типа (МТ-ММП), которые содержат дополнительный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. После активации ММП путем удаления пропептидного домена их активность регулируется ТИМП. ТИМП специфически и обратимо ингибируют активность ММП. На данный момент идентифицировано четыре члена семейства TIMP1–4. Все ТИМП содержат двенадцать консервативных остатков цистеина, которые образуют шесть дисульфидных связей. С-концевые домены TIMP сильно вариабельны и придают им специфичность в отношении предпочтительных мишеней MMP. [ 3 ] [ 4 ]

АДАМ/АДАМС

[ редактировать ]
АДАМ17

ADAM включают семейство интегральных мембран, а также секретируемых гликопротеинов, родственных металлопротеиназам змеиного яда и ММП. Как и MMP, ADAM состоят из нескольких консервативных доменов. Они содержат пропептидные, металлопротеиназные, дезинтегриноподобные, богатые цистеином домены, подобные эпидермальному фактору роста , хотя вариации в составе доменов наблюдались у неживотных организмов. [ 5 ] Мембранно-закрепленные ADAM содержат трансмембранный и цитоплазматический домен. Домены, входящие в семейство ADAM, были охарактеризованы, раскрыты их функциональные и структурные роли. [ 6 ] ADAM содержат консенсусную последовательность, которая имеет три остатка гистидина, которые связываются с каталитически важным ионом цинка. Пропептид удаляется путем расщепления протеазой фуринового типа с образованием активного фермента. Пропептид большинства ММП расщепляется такими протеазами, как трипсин , плазмин , химотрипсин и другими ММП. [ 7 ] ADAM участвуют в широком спектре процессов ремоделирования клеточной поверхности, включая отторжение эктодоменов , регуляцию доступности факторов роста и опосредование взаимодействий клетка-матрикс. ADAM17 и ADAM15 недавно были идентифицированы в эндотелиальных клетках (ЭК). [ 8 ]

ADAMTS представляют собой подсемейство металлопротеиназ, родственных ADAM, которые содержат по крайней мере один мотив повторения последовательности тромбоспондина I типа (TSR). Это секретируемые белки; а TSR облегчает их локализацию в ECM, помещая его в непосредственной близости от их субстратов. Функционально ADAMTS можно разделить на три группы: проколлаген-аминопептидаза, аггреканаза и ADAMTS13 , расщепляющая фактор фон Виллебранда . В отличие от ММП, ТИМП более избирательны в своей способности ингибировать ADAM и ADAMTS. TIMP3 способен ингибировать ADAM17 и 12, а также ADAMTS4 и 5 . ADAM8 и ADAM9 не подвержены ингибированию TIMP.

Другие протеолитические ферменты

[ редактировать ]

Было идентифицировано множество дополнительных классов ферментов, которые облегчают ангиогенез. К ним относятся протеазы серинового, аспарагинового и цистеинового типа. Ярким примером семейства сериновых протеаз является система активатор плазминогена - плазмин , которая, как было показано, участвует в ремоделировании сосудов . Тканевой активатор плазминогена (tPA) и урокиназный активатор плазминогена (урокиназа, uPA) представляют собой сериновые протеазы, которые расщепляют и активируют плазминоген. Активированная форма плазминогена , плазмин, представляет собой протеазу широкого спектра действия, способную действовать на различные компоненты внеклеточного матрикса, включая фибрин , коллагены , ламинин , фибронектин и протеогликаны . [ 9 ] Кроме того, плазмин также способен активировать различные другие ММП.

У человека группа катепсин- цистеиновых протеаз или цистеин-катепсинов включает 11 членов семейства: катепсины B , C , F , H , L1 , L2 , K , O , S , W и X/Z . [ 10 ] Цистеиновые катепсины синтезируются в виде неактивных зимогенов и активируются путем протеолитического удаления их пропептида. Эти ферменты в основном локализованы в лизосомах и участвуют в терминальной деградации и процессинге белков. Катепсины также могут секретироваться клетками, связываться с клеточной поверхностью и разрушать ЕСМ. Исследование всех 11 членов семейства катепсинов подчеркивает их важность в онкогенезе и опухоле-ассоциированном ангиогенезе. [ 11 ] Исследование активности катепсина с помощью химических зондов и методов визуализации in vivo продемонстрировало увеличение активности катепсина в ангиогенных кровеносных сосудах и инвазивных фронтах карциномы на модели RIP-Tag2 трансгенных мышей генеза опухоли островков поджелудочной железы .

Аминопептидазы действуют как экзопептидазы , которые удаляют аминокислоты с аминоконца белков. Аминопептидаза N (CD13/APN) высоко экспрессируется на эндотелии растущих сосудов. [ 12 ] Ингибиторы CD13/APN резко замедляют рост опухоли.

Отторжение эктодоменов

[ редактировать ]
Схема эктодомена, выделяющего металлопротеиназу ADAM.

В последние годы стало ясно, что выделение эктодоменов является начальным шагом для активации специфических рецепторов, таких как Notch , ErbB-4 и рецептор ангиопоэтина Tie-1. Передача сигналов Notch-1 необходима для дифференцировки эндотелия и опухолевого ангиогенеза, тогда как рецептор ангиопоэтина Tie-1 облегчает образование эмбриональных кровеносных сосудов. [ 13 ] [ 14 ] После связывания своих лигандов Notch-1 и Tie-1 подвергаются протеолитическому расщеплению эктодоменов с помощью ADAM17 и ADAM10 . Это расщепление освобождает цитоплазматический фрагмент для передачи клеточного сигнала. В случае Notch-1 он передается в ядро.

Многие цитокины и факторы роста синтезируются в виде мембраносвязанных проформ, которые подвергаются протеолитическому отщеплению для активации. Рецепторы эфринов A2 и A3 EPH выделяются ADAM10, создавая расщепленные растворимые рецепторы Eph , которые ингибируют опухолевый ангиогенез у мышей. [ 15 ] Дополнительными примерами являются протеолитическое выделение растворимого Е-селектина , [ 16 ] выделение рецептора урокиназы (uPAR) с помощью MMP-12, создавая растворимый uPAR, который обладает хемотаксическими свойствами для лейкоцитов и клеток-предшественников, а также выделение рецепторов интерлейкина-6 с помощью ADAM10 и ADAM17, что облегчает передачу сигналов интерлейкина-6 в эндотелиальных клетках. [ 17 ] Семафорин 4D отщепляется от мембраносвязанной формы с помощью MT1-MMP (MMP-14) в опухолевых клетках; затем он взаимодействует с плексином B1 на эндотелиальных клетках, способствуя проангиогенному хемотаксису. [ 18 ] Выделение мембраносвязанного цитокина или фактора роста с помощью протеиназ ADAM может иметь отношение к различным событиям передачи сигнала. Альтернативно, для диффузии лиганда к отдаленным рецепторам может потребоваться выделение. Шеддинг может потребоваться для подавления сигналов путем удаления сигнальных лигандов или расщепления и высвобождения рецепторов. Высвобождение рецептора может также генерировать растворимые рецепторы, которые действуют как ловушки за счет секвестрации лигандов. Эти данные указывают на то, что выделение эктодоменов является повсеместным процессом, способствующим широкому спектру клеточных событий, участвующих в ангиогенезе. Поскольку генерируются мощные биологические модификаторы, это, вероятно, контролируется строго регулируемым механизмом. Наряду с ADAM и MT-MMP, мембраносвязанные сериновые протеазы также могут играть роль в выделении эктодоменов.

Протеолитическая деградация внеклеточного матрикса (ECM)

[ редактировать ]
Иллюстрация, изображающая внеклеточный матрикс по отношению к эпителию , эндотелию и соединительной ткани.

Формирование капилляров из ранее существовавших кровеносных сосудов требует ремоделирования как пеикапиллярной мембраны родительской венулы , так и локального и дистального внеклеточного матрикса. В начале ангиогенеза эндотелиальные клетки (ЭК) должны реконструировать три различных барьера, чтобы мигрировать и проникать в ткань-мишень. Сначала это базальная мембрана между эндотелием и гладкомышечными клетками сосудов или перицитами , затем следует фибриновый гель, образованный из фибриногена, который вытекает из сосудистой сети, и, наконец, внеклеточный матрикс в ткани-мишени. Базальная мембрана сосудов состоит из коллагена типа IV , коллагена типа XV , коллагена типа XVIII , ламининов , энтактина , гепарансульфат- протеогликанов, перлекана и остеонектина . Все эти компоненты базальной мембраны являются, среди прочего, субстратами для MMP-2 , 3 , 7 и 9 . Ингибиторы активности ММП подчеркнули важность этих белков в контроле ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что малые интерферирующие РНК (siRNA)-опосредованная деградация целевой РНК урокиназного рецептора и MMP-9 ингибирует образование капилляроподобных структур как в in vitro , так и in vivo . моделях ангиогенеза [ 19 ] Пройдя через базальную мембрану, ЭК должны проникнуть через плотный фибриновый гель, который полимеризуется из фибриногена, полученного из сосудистого русла. [ 20 ] Считалось, что плазмин, эффективный фибринолизин, продуцируемый tPA или uPA , играет важную роль в этом процессе, но у мышей с дефицитом плазминогена не наблюдаются серьезные дефекты неоваскуляризации в тканях, богатых фибрином. [ 21 ] Эти результаты подчеркивают разнообразие количества протеолитических ферментов, которые ЭК используют для ремоделирования ЕСМ. Например, ММП-3, 7, 8 , 12 и 13 могут расщеплять фибриноген. [ 22 ]

Активность ММП является одним из самых ранних и наиболее устойчивых процессов, происходящих во время ангиогенеза. Изучая переход от аваскулярной опухоли к сосудистой, Fang et al. смогли определить ключевую роль MMP-2 в ангиогенезе. Экспрессия и активность ММП-2 были увеличены в ангиогенных опухолях по сравнению с аваскулярными опухолями, а добавление антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на ММП-2, ингибирует инициацию ангиогенеза, поддерживая аваскулярный фенотип. Эти данные наряду с другими сообщениями позволяют предположить, что активность MMP необходима для инициации самых ранних стадий ангиогенеза и развития опухоли. Создание мышей с дефицитом ММП дало важное понимание роли ММП в регуляции ангиогенеза. Например, мыши с нокаутом MMP-2 развиваются нормально, но демонстрируют значительное ингибирование ангиогенеза роговицы . [ 23 ]

Протеолитические фрагменты как регуляторы ангиогенеза

[ редактировать ]

Сообщалось, что многочисленные протеолитические фрагменты или домены белков ЕСМ оказывают положительную или отрицательную активность на ангиогенез. Нативные белки, содержащие такие домены с регуляторной активностью, обычно неактивны, скорее всего, потому, что они представляют собой загадочные сегменты, скрытые в структуре нативного белка. Ангиостатин представляет собой фрагмент плазминогена массой 38 кДа, обладающий активностью ингибитора ангиогенеза. Фрагменты ангиостатина содержат крингл-домены , которые проявляют ингибирующую активность на нескольких различных уровнях; они ингибируют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток , усиливают апоптоз и модулируют активность киназы фокальной адгезии (FAK). Эндостатин представляет собой фрагмент коллагена XVIII массой 20 кДа. Основная роль эндостатина заключается в его способности мощно ингибировать миграцию эндотелиальных клеток и индуцировать апоптоз. [ 24 ] Эти эффекты опосредованы взаимодействием и вмешательством в различные ангиогенные белки, такие как интегрины и серин/треонин-специфичные протеинкиназы . Многочисленные исследования показали, что тропоэластин , растворимый предшественник эластина , или протеолитические фрагменты эластина, обладают разнообразными биологическими свойствами. Накман и др. продемонстрировали, что генерируемые эластазой фрагменты эластина опосредуют несколько характерных особенностей аневризматического заболевания, которые коррелируют с ангиогенезом. Остеонектин представляет собой металлсвязывающий гликопротеин, продуцируемый многими типами клеток, включая ЭК. Наконец, эндорепеллин представляет собой недавно описанный ингибитор ангиогенеза, полученный из карбокси-конца перлекана. [ 25 ] Наномолярные концентрации эндорепеллина ингибируют миграцию ЭК и ангиогенез в различных моделях in vitro и in vivo, блокируя адгезию ЭК к различным субстратам, таким как фибронектин и коллаген I типа .

Доказано, что эндогенные ингибиторы или активаторы, образующиеся в результате протеолитической деградации более крупных белков, в основном из ЕСМ, способствуют регуляции роста опухоли и ангиогенеза. В этой статье упоминается лишь небольшая часть известных протеолитических фрагментов, которые изменяют поведение и функцию ЭК во время ангиогенеза. Это изобилие привлекло повышенное внимание из-за их потенциала для антиангиогенной и противораковой терапии.

Протеолитическая активация факторов роста

[ редактировать ]

Протеазы не только модулируют взаимодействия клетка-матрикс, но также могут контролировать начало и прогрессирование ангиогенеза путем активации ангиогенных факторов роста и цитокинов. Фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста, способствующий ангиогенезу, активируется фактором активации HGF , сериновой протеазой, родственной плазминогену. [ 26 ] Некоторые факторы роста, такие как основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), улавливаются в ECM различными протеогликанами. Протеолитическая деградация этих протеогликанов высвобождает факторы роста, позволяя им достигать своих рецепторов и влиять на поведение клеток. Факторы роста, которые косвенно влияют на ангиогенез, также являются мишенями протеолитической активации. Например, активаторы плазминогена стимулируют активацию латентного трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) из костного ЕСМ и, таким образом, модулируют ангиогенез в кости. [ 27 ]

Протеазы не только обладают способностью изменять доступность факторов роста, но также могут модифицировать их свойства. Эта способность была показана для VEGF 165 , который расщепляется MMP-3 или MMP-9 до молекулы меньшего размера со свойствами, подобными VEGF 121 . [ 28 ] Эти две изоформы VEGF обладают очень разными свойствами. VEGF 165 индуцирует регулярный рисунок сосудов во время неоваскуляризации опухоли. VEGF 121 и укороченный VEGF 165 , напротив, вызывают нерегулярную структуру неоваскуляризации, скорее всего, из-за их неспособности связывать гепарансульфаты, поэтому они не предоставляют никакой пространственной информации, которая скрыта в ECM. Другой важный фактор ангиогенеза, стромальноклеточный фактор-1 (SDF-1), также модифицируется аминодипептидазой дипептидилпептидазой-4 (DPP4). Расщепление SDF-1 снижает его сродство к гепарансульфату, а взаимодействие с его рецептором CXCR4 снижается. [ 29 ] Семейство протеаз ADAM привлекает повышенное внимание из-за их способности изменять баланс между про- и антиангиогенными факторами. ADAM17 способен высвобождать активный фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) из их мембраносвязанных предшественников, которые могут косвенно влиять на ангиогенез. [ 30 ]

Протеазы как ингибиторы ангиогенеза

[ редактировать ]

Протеазы не только облегчают ангиогенез, но также обладают способностью тормозить этот процесс. Одним из примеров этого является процессинг ингибиторов ангиогенеза ММП. Как описано ранее, было показано, что ММП расщепляют плазминоген и коллаген XVIII до эндогенных ингибиторов ангиогенеза ангиостатина и эндостатина. Сама ММП-2 обладает антиангиогенными свойствами, независимыми от ее каталитического домена. Взаимодействия между интегрином α v β 3 и MMP-2 на поверхности клеток EC могут быть необходимы для активности MMP-2 во время ангиогенеза. Гемопексиноподобный домен на карбокси-конце ММП-2 способен блокировать это взаимодействие активной ММП-2 и интегрина α v β 3 на поверхности ЭК, что приводит к ингибированию активности ММП-2. [ 31 ]

Во время ангиогенеза ADAM15 преимущественно экспрессируется на EC. ADAM15 способен взаимодействовать с интегринами α v β 3 и α 5 β 1 через свой дезинтегриновый домен посредством мотива RGD ( аргинин - глицин - аспарагиновая кислота ). Большинство дезинтегринов содержат этот консервативный мотив RGD, но ADAM15 — единственный член семейства ADAM, содержащий этот мотив. Рекомбинантный дезинтегриновый домен ADAM15 человека ингибирует различные функции ЭК in vitro, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и образование капилляров. [ 32 ] Сверхэкспрессия домена дезинтегрина ADAM15 приводила к ингибированию ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования. С другой стороны, не было показано, играет ли полноразмерный ADAM15 ингибирующую роль in vivo . ADAMTS1 и ADAMTS8 ингибируют ангиогенез in vitro в двух функциональных анализах ангиогенеза. Оба фермента ингибируют индуцированную bFGF васкуляризацию в анализе роговичного кармана и ингибируют индуцированный VEGF ангиогенез в анализе хориоаллантоисной мембраны . [ 33 ] В совокупности эти данные указывают на то, что протеазы могут выступать как положительными, так и отрицательными регуляторами ангиогенеза.

Протеолиз и миграция клеток

[ редактировать ]

Ангиогенез требует миграции и инвазивного роста клеток. Этому способствует сбалансированное взаимодействие между отслоением и образованием клеточных спаек, которые позволяют клетке продвигаться вперед через внеклеточный матрикс. [ 34 ] Клетка использует ограниченную протеолитическую активность в местах отдельных фокальных спаек посредством образования мультибелковых комплексов. Мультипротеиновые комплексы локализуются в липидных рафтах на поверхности клетки, куда часто включаются мембраносвязанные протеазы. Например, лейкоцитарный комплекс урокиназа (uPA), рецептор урокиназы (uPAR) и интегрины, которые участвуют в клеточной адгезии и инвазии. [ 35 ] В этих комплексах uPAR выступает в роли организующего центра, образующего нековалентные комплексы с интегринами, LRP -подобными белками и урокиназой. Подобные комплексы обнаружены и на ЭК.

Неконтролируемый протеолиз ЕСМ

[ редактировать ]

Протеолитическая активность, происходящая во время ангиогенеза, требует точной пространственной и временной регуляции. Если бы не этот контроль, чрезмерный протеолиз мог бы привести к повреждению ткани и потере точек крепления для мигрирующих клеток. Это иллюстрируется на примере мышей, у которых наблюдается дефицит ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). [ 36 ] [ 37 ] PAI-1 ингибирует активаторы плазминогена и, следовательно, активацию плазмина; поэтому можно предположить, что дефицит PAI-1 будет усиливать ангиогенез и рост опухоли. Неожиданно, когда мышам с дефицитом PAI-1 вводили раковые клетки на коллагеновом матриксе, ангиогенез и стабилизация сосудов ингибировались, что затрудняло рост опухоли. Это открытие было связано с защитными свойствами PAI-1 против чрезмерной деградации окружающего ЕСМ плазмином. Без этой защиты точки опоры, используемые эндотелиальными клетками для миграции и формирования капиллярных структур, разрушаются. Неконтролируемый протеолиз также связан с нарушением развития сосудов и преждевременной гибелью мышиных эмбрионов с дефицитом белка, богатого цистеином, индуцирующего реверсию ингибитора, с мотивами казала (RECK). Скорее всего, это связано с неконтролируемой активностью MMP, поскольку частичное спасение было получено одновременным нокаутом RECK и MMP-2. [ 38 ]

Протеазы, участвующие в рекрутировании клеток, происходящих из костного мозга, во время ангиогенеза

[ редактировать ]

Лейкоциты и эндотелиальные клетки-предшественники (ЭПК) способствуют образованию и наведению новых кровеносных сосудов. [ 39 ] Моноциты продуцируют множество проангиогенных факторов. Существует также популяция CD34- положительных клеток, которые могут экспрессировать эндотелиально-ассоциированные белки, такие как VE-кадгерин и рецептор вставочного домена киназы (KDR, рецептор VEGF 2), которые помогают влиять на прогрессирование ангиогенеза. [ 40 ] Отсутствие или дисфункция этих клеток приводит к нарушению васкуляризации у пациентов с заболеваниями сердца и диабета . [ 41 ] MMP-9 играет ключевую роль в мобилизации EPC из костного мозга. Хейссиг и др. предложили механизм того, как MMP-9 облегчает доступность EPC для ангиогенеза. Во-первых, циркулирующий VEGF индуцирует экспрессию MMP-9 в костном мозге, затем MMP-9 способна расщеплять и высвобождать лиганд c-kit . Активированный c-kit затем способен рекрутировать клетки-предшественники гемопоэтических , эндотелиальных и тучных клеток , эти клетки затем накапливаются в ангиогенной области и производят большие количества VEGF, склоняя чашу весов в пользу ангиогенеза. [ 42 ]

MMP-9 — не единственная протеаза, которая, как было показано, участвует в усилении EPC ангиогенеза. Катепсин L1 активен при нейтральном pH, связываясь с вариантом сплайсинга p41 инвариантной цепи, ассоциированной с MHC класса II, которая сильно экспрессируется в EPC. [ 43 ] Эта способность оставаться активными при нейтральном pH может способствовать инвазии EPC, ремоделированию матриксных коллагенов и желатина и неоваскуляризации. Нокаут катепсина L1 у мышей приводил к нарушению восстановления кровотока в ишемизированных конечностях, что указывает на нарушение неоваскуляризации. Неоваскуляризация также нарушается у мышей, получавших клетки костного мозга с дефицитом катепсина L1 по сравнению с клетками дикого типа. Мишень, с помощью которой катепсин L1 стимулирует ангиогенез, еще не определена.

Созревание вновь образованных кровеносных сосудов посредством протеаз

[ редактировать ]
МТ1-ММП (ММП-14)

Твердо установлено, что гладкомышечные перициты играют важную роль в стабилизации новообразованных кровеносных сосудов. Перициты, присутствующие в строме опухолей больных раком молочной железы, экспрессируют ММП-9. [ 44 ] Животные модели с дефицитом MMP-9 демонстрируют нарушение рекрутирования перицитов. [ 45 ] Неспособность рекрутировать перициты серьезно влияет на стабильность сосудов и степень васкуляризации нейробластомы . Аминопептидаза А также может участвовать в рекрутировании перицитов вследствие ее повышенной экспрессии активированными перицитами при различных патологических состояниях, связанных с ангиогенезом. [ 46 ] Механизм, с помощью которого эта протеаза способствует созреванию сосудов, еще не определен. Ангиогенез требует тонкого баланса между протеолитической активностью и ингибированием протеиназ. Перициты секретируют ТИМП-3, который ингибирует MT1-MMP-зависимую активацию MMP-2 на эндотелиальных клетках, тем самым способствуя стабилизации вновь образованных микрососудов. Совместные культуры, состоящие из перицитов и эндотелиальных клеток, индуцируют экспрессию ТИМП-3 перицитами, тогда как эндотелиальные клетки продуцируют ТИМП-2. [ 47 ] Вместе эти ингибиторы стабилизируют сосудистую систему, ингибируя различные MMP, ADAM и рецептор 2 VEGF.

Незрелые сосуды остаются зависимыми от постоянного воздействия ангиогенных факторов роста без покрытия перицитами. [ 48 ] Когда резервуар факторов роста удаляется, эндотелиальные клетки не выживают и подвергаются апоптозу, индуцированному каспазами , в то время как другие протеазы участвуют в деградации и удалении остатков клеток.

Перспектива

[ редактировать ]

Протеазы играют многочисленные роли в ангиогенезе, как в процессе развития, так и особенно в патологических состояниях. Поскольку они являются важными регуляторами деградации тканей и миграции клеток, ожидается, что их ингибирование будет полезно для ингибирования роста опухоли и васкуляризации. Многообещающие результаты наблюдались в исследованиях на животных, но клинические испытания не смогли продемонстрировать аналогичные результаты и часто сопровождались неприемлемыми побочными эффектами. [ 49 ] Это повлияло на продолжение исследований, в ходе которых были выявлены новые семейства протеаз, такие как ADAM, ADAMTS и MT-MMP. Возможно, еще более важно то, что возникла новая парадигма, согласно которой протеазы необходимы для модуляции факторов роста и цитокинов, генерации биологически активных фрагментов из матрикса, облегчения рекрутирования клеток, полученных из костного мозга, и стабилизации зрелых кровеносных сосудов. Лучшее понимание различных видов активности протеаз и их ингибиторов поможет разработать более индивидуальное лечение многочисленных заболеваний.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Хублика, О; Браун, М; Эггинтон, С. (1992). «Ангиогенез в скелетных и сердечных мышцах». Физиол. Преподобный . 72 (2): 369–417. дои : 10.1152/physrev.1992.72.2.369 . ПМИД   1372998 .
  2. ^ Ханахан, Д; Фолкман, Дж (1996). «Схемы и новые механизмы ангиогенного переключения во время онкогенеза» . Клетка . 86 (3): 353–364. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80108-7 . ПМИД   8756718 .
  3. ^ Хессинг, Б; Хаттори, К; Фридрих, М; Рафии, С; Верб, З (2003). «Ангиогенез: ремоделирование сосудов внеклеточного матрикса с участием металлопротеиназ». Курс. Мнение. Гематол . 10 (2): 136–141. дои : 10.1097/00062752-200303000-00007 . ПМИД   12579040 . S2CID   25978201 .
  4. ^ Мерфи, Дж; Уилленброк, Ф (1995). «Тканевые ингибиторы матриксных металлоэндопептидаз». Протеолитические ферменты: аспарагиновая и металлопептидазы . Методы энзимологии. Том. 248. стр. 496–510. дои : 10.1016/0076-6879(95)48032-3 . ISBN  9780121821494 . ПМИД   7674941 .
  5. ^ Соуза Х, Лисбоа А, Сантос Т, Андраде М, Невеш В, Телес-Соуза Х, Хесус Х, Безерра Т, Фалькао В, Оливейра Р, Дель-Бем Л (2020). «Эволюция семейства генов ADAM у эукариот» . Геномика . 112 (5): 3108–3116. дои : 10.1016/j.ygeno.2020.05.010 . ПМИД   32437852 . S2CID   218832838 .
  6. ^ Стоун, А; Крегер, М; Санг, QX (1999). «Структурно-функциональный анализ семейства диинтегриноподобных и металлопротеиназосодержащих белков семейства ADAM». J. Протеиновая химия . 18 (4): 447–465. дои : 10.1023/А:1020692710029 . ПМИД   10449042 . S2CID   45601048 .
  7. ^ Нагасе, Х; Весснер-младший, Дж. Ф. (1999). «Матриксные металлопротеиназы» . Ж. Биол. Хим . 274 (31): 21491–21494. дои : 10.1074/jbc.274.31.21491 . ПМИД   10419448 .
  8. ^ Херрен, Б; Рейнс, EW; Росс, Р. (1997). «Экспрессия дезинтегриноподобного белка в культивируемых сосудистых клетках человека и in vivo » . ФАСЕБ Дж . 11 (2): 173–180. дои : 10.1096/fasebj.11.2.9039960 . ПМИД   9039960 . S2CID   9206855 .
  9. ^ Саксела, О (1985). «Активация плазминогена и регуляция периклеточного протеолиза». Биохим. Биофиз. Акта . 823 (1): 35–65. дои : 10.1016/0304-419x(85)90014-9 . ПМИД   2413894 .
  10. ^ Турк, В; Терк, Б; Терк, Д. (2003). «Лизосомальные цистеиновые протеазы: факты и возможности» . ЭМБО Дж . 20 (17): 4629–4633. дои : 10.1093/emboj/20.17.4629 . ПМК   125585 . ПМИД   11532926 .
  11. ^ Джойс, Дж; Барух, А; Шехаде, К; Мейер-Морс, Н.; Жирудо, Э; Цай, ФЮ; Гринбаум, округ Колумбия; Хагер, Дж. Х.; и др. (2004). «Катепсиноцистеиновые протеазы являются эффекторами инвазивного роста и ангиогенеза во время многостадийного онкогенеза» . Раковая клетка . 5 (5): 443–453. дои : 10.1016/S1535-6108(04)00111-4 . ПМИД   15144952 .
  12. ^ Паскуалини, Р.; Койвунен, Э; Каин, Р; Ладенранта, Дж.; Сакамото, М; Стрин, А; Ашмун, РА ; Шапиро, Л.Х.; и др. (2000). «Аминопептидаза N является рецептором опухолевых пептидов и мишенью для ингибирования ангиогенеза» . Рак Рез . 60 (3): 722–727. ПМЦ   4469333 . ПМИД   10676659 .
  13. ^ Гридли, Т. (2007). «Передача сигналов Notch в развитии и физиологии сосудов» . Разработка . 134 (15): 2709–2718. дои : 10.1242/dev.004184 . ПМИД   17611219 .
  14. ^ Сато, Т; Тодзава, Ю; Дойч, У; Вольбург-Бухгольц, К; Фудзивара, Ю; Гендрон-Магуайр, М; Гридли, Т; Вольбург, Х; и др. (1995). «Различные роли рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в формировании кровеносных сосудов». Природа . 376 (6535): 70–74. Бибкод : 1995Natur.376...70S . дои : 10.1038/376070a0 . ПМИД   7596437 . S2CID   4353595 .
  15. ^ Джейнс, П; Саха, Н; Бартон, Вашингтон; Колев, М.В.; Виммер-Клейкамп, Ш.; Нивергалл, Э; Блобель, К.П.; Химанен, JP; и др. (2005). «Различные роли рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в формировании кровеносных сосудов» . Клетка . 123 (2): 291–304. дои : 10.1016/j.cell.2005.08.014 . ПМИД   16239146 .
  16. ^ Кумар, П; Амин, Массачусетс; Харлоу, Луизиана; Полверини, П.Дж.; Кох, А.Е. (2003). «Src и фосфатидилинозитол-3-киназа опосредуют ангиогенез, индуцированный растворимым E-селектином» . Кровь . 101 (10): 3960–3968. дои : 10.1182/blood-2002-04-1237 . ПМИД   12522014 .
  17. ^ Роман, М; Сирони, М; Тониатти, К; Полентарутти, Н; Фрусселла, П; Гецци, П; Фаджиони, Р; Луини, В; и др. (1997). «Роль IL-6 и его растворимого рецептора в индукции хемокинов и рекрутировании лейкоцитов» . Иммунитет . 6 (3): 315–325. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80334-9 . ПМИД   9075932 .
  18. ^ Бэзил, Дж; Хольмбек, К; Багге, TH; Гуткинд, Дж. С. (2007). «MT1-MMP контролирует индуцированный опухолью ангиогенез посредством высвобождения семафоринга 4D» . Ж. Биол. Хим . 282 (9): 6899–6905. дои : 10.1074/jbc.M609570200 . ПМИД   17204469 .
  19. ^ Лакка, С; Гонди, CS; Динь, Д.Х.; Оливеро, туалет; Гуджрати, М; Рао, В.Х.; Сиока, К; Рао, Дж.С. (2005). «Специфическое вмешательство рецептора-активатора плазминогена урокиназного типа и экспрессии гена матриксной металлопротеиназы 9, индуцированное двухцепочечной РНК, приводит к снижению инвазии, роста опухоли и ангиогенеза в глиомах» . Ж. Биол. Хим . 280 (23): 21882–21892. дои : 10.1074/jbc.M408520200 . ПМИД   15824107 . (Отозвано, см. дои : 10.1074/jbc.RX120.015587 , ПМИД   32917828 . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
  20. ^ Дворжак, Х; Браун, LF; Детмар, М; Дворжак, AM (1995). «Фактор сосудистой проницаемости/фактор роста эндотелия сосудов, микрососудистая гиперпроницаемость и ангиогенез» . Являюсь. Дж. Патол . 146 (5): 1029–1039. ПМЦ   1869291 . ПМИД   7538264 .
  21. ^ Багге, Т; Комбринк, КВ; Сяо, Вопрос; Холмбек, К; Догерти, CC; Витте, Д.П.; Деген, Дж.Л. (1997). «Рост и распространение карциномы легких Льюиса у мышей с дефицитом плазминогена» . Кровь . 90 (11): 4522–4531. дои : 10.1182/blood.V90.11.4522 . ПМИД   9373263 .
  22. ^ Хиллер, О; Аллен, Э; Апель, Эй-Джей; Гетко, MR; Вайс, С.Дж. (1998). «Матричные металлопротеиназы регулируют меоваскуляризацию, действуя как перицеллюлярные фибринолизины» . Клетка . 95 (3): 365–377. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81768-7 . ПМИД   9814707 .
  23. ^ Като, Т; Куре, Т; Чанг, Дж. Х.; Габисон, Э.Э.; Ито, Т; Итохара, С; Азар, Д.Т. (2001). «Уменьшение ангиогенеза роговицы у мышей с дефицитом желатиназы А» . ФЭБС Летт . 508 (2): 187–190. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02897-6 . ПМИД   11718713 .
  24. ^ Ситири, М; Хирата, Ю (2001). «Антиангиогенезные сигналы эндостатина» . ФАСЕБ Дж . 15 (6): 1044–1053. дои : 10.1096/fj.99-1083com . ПМИД   11292666 . S2CID   18206470 .
  25. ^ Монгиат, М (2003). «Эндорепеллин, новый ингибитор ангиогенеза, полученный из карбоксильного конца перлекана» . Ж. Биол. Хим . 278 (6): 4238–4239. дои : 10.1074/jbc.M210445200 . ПМИД   12435733 .
  26. ^ Абунадер, Р; Латерра, Дж (2005). «Фактор рассеяния / фактор роста гепатоцитов при росте опухоли головного мозга и ангиогенезе» . Нейро-Онкол . 7 (4): 436–451. дои : 10.1215/S1152851705000050 . ПМЦ   1871724 . ПМИД   16212809 .
  27. ^ Да, Джей; Ян, Л; Домингес, Джей Си; Аллан, Э.Х.; Мартин, Ти Джей (1993). «Плазминоген-зависимая активация латентного трансформирующего фактора роста бета путем выращивания культур остеобластоподобных клеток». Дж. Селл. Физиол . 157 (3): 528–534. дои : 10.1002/jcp.1041570312 . ПМИД   8253864 . S2CID   22817811 .
  28. ^ Ли, С; Джилани, С.М.; Николова Г.В.; Карписо, Д; Ируэла-Ариспе, ML (2005). «Процессинг VEGF-A металлопротеиназами марикса регулирует биодоступность и формирование сосудистого рисунка в опухолях» . Дж. Клеточная Биол . 169 (4): 681–691. дои : 10.1083/jcb.200409115 . ПМК   2171712 . ПМИД   15911882 .
  29. ^ Де Ла Лус Сьерра, М; Ян, Ф; Наразаки, М; Сальвуччи, О; Дэвис, Д; Ярчоан, Р; Чжан, Х.Х.; Фалес, Х; Тосато, Дж. (2004). «Дифференциальная обработка стромального фактора-1альфа и стромального фактора-1бета объясняет функциональное разнообразие» . Кровь . 103 (7): 2452–2459. дои : 10.1182/кровь-2003-08-2857 . ПМИД   14525775 .
  30. ^ Блэк, Р. (2002). «Фактор некроза опухоли-альфа-превращающий фермент». Межд. Дж. Биохим. Клеточная Биол . 34 (1): 1–5. дои : 10.1016/S1357-2725(01)00097-8 . ПМИД   11733179 .
  31. ^ Брукс, П; Силлетти, С; Фон Шальша, ТЛ; Фридлендер, М; Череш, Д.А. (1998). «Нарушение ангиогенеза с помощью PEX, некаталитического фрагмента металлопротеиназы с активностью связывания интегрина» . Клетка . 92 (3): 391–400. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80931-9 . ПМИД   9476898 .
  32. ^ Трохан-Джозеф, В; Мартель-Ренуар, Д; Мир, ЛМ; Томаидис, А; Ополон, П; Конно, Э; Ли, Х; Грене, К; и др. (2004). «Доказательства антиангиогенной и антиметастатической активности рекомбинантного дезинтеграринового домена метаргидина» . Рак Рез . 64 (6): 2062–2069. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3272 . ПМИД   15026344 .
  33. ^ Васкес, Ф; Гастингс, Дж; Ортега, Массачусетс; Лейн, ТФ; Ойкемус, С; Ломбардо, М; Ируэла-Ариспе, ML (1999). «METH-1, человеческий ортолог ADAMTS-1 и METH-2, является членом нового семейства белков с ангиоингибирующей активностью» . Ж. Биол. Хим . 274 (33): 23349–23357. дои : 10.1074/jbc.274.33.23349 . ПМИД   10438512 .
  34. ^ Блази, Ф; Кармелиет, П. (2002). «uPAR: универсальный оркестратор сигнализации». Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 3 (12): 932–943. дои : 10.1038/nrm977 . ПМИД   12461559 . S2CID   31211771 .
  35. ^ Чепмен, Х; Вэй, Ю (2001). «Взаимодействие протеаз с интегринами: парадигма рецептора урокиназы». Тромб. Гемост . 86 (1): 124–129. дои : 10.1055/s-0037-1616208 . ПМИД   11486997 .
  36. ^ Бажу, К; Ноэль, А; Джерард, доктор медицинских наук; Массон, В.; Бруннер, Н.; Хольст-Хансен, К; Скобе, М; Фюзениг, штат Небраска; и др. (1998). «Отсутствие ингибитора активатора плазминогена 1 у хозяина предотвращает инвазию рака и васкуляризацию» . Нат. Мед . 4 (8): 923–928. дои : 10.1038/nm0898-923 . ПМИД   9701244 . S2CID   36918177 .
  37. ^ Бажу, К; Массон, В.; Джерард, доктор медицинских наук; Шмитт, премьер-министр; Альберт, В; Праус, М; Лунд, LR; Франдсен, ТЛ; и др. (2001). «Ингибитор активатора плазминогена PAI-1 контролирует васкуляризацию опухоли in vivo путем взаимодействия с протеазами, а не с витронектином» . Дж. Клеточная Биол . 152 (4): 777–784. дои : 10.1083/jcb.152.4.777 . ПМК   2195770 . PMID   11266468 .
  38. ^ О, Джей; Такахаши, Р; Кондо, С; Мидзогучи, А; Адачи, Э; Сасахара, РМ; Нисимура, С; Имамура, Ю; и др. (2001). «Мембранный ингибитор MMP RECK является ключевым регулятором целостности внеклеточного матрикса и ангиогенеза». Клетка . 107 (6): 789–800. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00597-9 . hdl : 2433/149674 . ПМИД   11747814 . S2CID   17290828 .
  39. ^ Полверини, П. (1997). «Роль макрофагов в ангиогенез-зависимых заболеваниях». Регуляция ангиогенеза . Дополнительный опыт. Том. 79. стр. 11–28. дои : 10.1007/978-3-0348-9006-9_2 . ISBN  978-3-0348-9864-5 . ПМИД   9002218 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  40. ^ Рафии, С; Лайден, Д. (2003). «Терапевтическая трансплантация стволовых клеток и клеток-предшественников для васкуляризации и регенерации органов». Нат. Мед . 9 (6): 702–712. дои : 10.1038/nm0603-702 . ПМИД   12778169 . S2CID   10294635 .
  41. ^ Хилл, Дж; Косиол, С; Шигль, Т; Алерс, П; Валента, К; Линк, А; Бём, М; Никениг, Г. (2003). «Кровообращение эндотелиальных клеток-предшественников, сосудистая функция и сердечно-сосудистый риск» . Н. англ. Дж. Мед . 353 (10): 999–1007. doi : 10.1056/NEJMoa043814 . ПМИД   16148285 .
  42. ^ Хейсиг, Б; Рафии, С; Акияма, Х; Оки, Ю; Сато, Ю; Рафаэль, Т; Чжу, З; Хиклин, диджей; и др. (2005). «Облучение низкими дозами способствует реваскуляризации тканей за счет высвобождения VEGF из тучных клеток и мобилизации клеток-предшественников, опосредованной MMP-9» . Дж. Эксп. Мед . 202 (6): 739–750. дои : 10.1084/jem.20050959 . ПМК   2212942 . ПМИД   16157686 .
  43. ^ Урбич, С; Хишен, К; Айхер, А; Сасаки, К; Брюль, Т; Фархади, MR; Вайкочи, П; Хофманн, ВК; и др. (2005). «Катепсин L1 необходим для неоваскуляризации, индуцированной эндотелиальными клетками-предшественниками» . Нат. Мед . 11 (2): 206–213. дои : 10.1038/nm1182 . ПМИД   15665831 . S2CID   20806219 .
  44. ^ Нильсен, Б; Сехестед, М; Кьельдсен, Л; Боррегор, Н.; Райгаард, Дж; Дано, К. (1997). «Экспрессия матриксных металлопротеаз-9 в сосудистых перицитах при раке молочной железы человека». Лаб. Инвестируйте . 77 (4): 345–355. ПМИД   9354769 .
  45. ^ Шантрен, К; Симада, Х; Джодель, С; Грошен, С; Да, В; Шалинский, Д.Р.; Верб, З; Куссенс, Л.М.; Деклерк, Ю.А. (2004). «Стромальная матриксная металлопротеиназа-9 регулирует сосудистую архитектуру нейробластомы, способствуя рекрутированию перицитов» . Рак Рез . 64 (5): 1675–1686. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-0160 . ПМИД   14996727 .
  46. ^ Шлингеманн, Р; Остервейк, Э; Весселинг, П; Ритвельд, Ф.Дж.; Руитер, диджей (1996). «Стромальная матриксная металлопротеиназа-9 регулирует сосудистую архитектуру нейробластомы, способствуя рекрутированию перицитов». Дж. Патол . 179 (4): 436–442. doi : 10.1002/(SICI)1096-9896(199608)179:4<436::AID-PATH611>3.0.CO;2-A . hdl : 2066/22707 . ПМИД   8869294 .
  47. ^ Сондерс, В; Бонсак, БЛ; Фаске, Дж.Б.; Антис, Нью-Джерси; Бэйлесс, Кей Джей; Хирши, К.К.; Дэвис, GE (2006). «Совместная регуляция стабилизации сосудистой трубки эндотелиальными клетками ТИМП-2 и перицитами ТИМП-3» . Дж. Клеточная Биол . 175 (1): 179–191. дои : 10.1083/jcb.200603176 . ПМК   2064509 . ПМИД   17030988 .
  48. ^ Бергерс, Г; Песня, С; Мейер-Морс, Н.; Бергсланд, Э; Ханахан, Д. (2003). «Преимущества воздействия ингибиторов киназ на перициты и эндотелиальные клетки сосудистой сети опухоли» . Дж. Клин. Инвестируйте . 111 (9): 1287–1295. дои : 10.1172/JCI17929 . ПМК   154450 . ПМИД   12727920 .
  49. ^ Куссенс, Л; Финглтон, Б; Матрисиан, Л.М. (2002). «Ингибиторы матриксных металлопротеиназ и рак: испытания и невзгоды». Наука . 295 (5564): 2387–2392. Бибкод : 2002Sci...295.2387C . дои : 10.1126/science.1067100 . ПМИД   11923519 . S2CID   19944201 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteases_in_angiogenesis&oldid=1230316446"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0165be3e23584e7c1f151a98d82fe93c__1719007380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/01/3c/0165be3e23584e7c1f151a98d82fe93c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Proteases in angiogenesis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)