Ремоделирование сосудов у эмбриона

(А и Б) Сосудистая система 5-го сомита образует рыхлую, разрозненную сеть. (C) В начале кровотока (приблизительно 10 сомитов) сосудистая сеть начинает реконструироваться в более эффективную сеть. (D - F) Прогрессивные стадии ремоделирования сосудов, кульминацией которых является стереотипная система кровообращения, показанная на (F).

Ремоделирование сосудов — это процесс, который происходит, когда незрелое сердце начинает сокращаться, проталкивая жидкость через раннюю сосудистую сеть . Процесс обычно начинается на 22-й день и продолжается до десятой недели эмбриогенеза человека . Это первое прохождение жидкости инициирует сигнальный каскад и движение клеток на основе физических сигналов , включая напряжение сдвига и окружное напряжение , которое необходимо для ремоделирования сосудистой сети, артериально - венозной идентичности, ангиогенеза и регуляции генов посредством механотрансдукции . Этот эмбриональный процесс необходим для будущей стабильности зрелой сосудистой сети.

Васкулогенез — это первоначальное формирование компонентов сети кровеносных сосудов или сосудистого дерева. Это продиктовано генетическими факторами и не имеет никакой внутренней функции, кроме как заложить предварительный контур системы кровообращения . Как только поток жидкости начинается, биомеханические и гемодинамические воздействия применяются к системе, созданной васкулогенезом, и может начаться активный процесс ремоделирования.

Известно, что физические сигналы, такие как давление , скорость , характер потока и напряжение сдвига, действуют на сосудистую сеть разными способами, включая морфогенез ветвления , расширение сосудов в областях с интенсивным потоком, ангиогенез и развитие венозных клапанов. Механотрансдукция этих физических сигналов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам сосудистой стенки может также запускать активацию или подавление определенных генов, которые отвечают за вазодилатацию , выравнивание клеток и другие факторы, смягчающие сдвиговое напряжение. Эта связь между генетикой и окружающей средой не совсем понятна, но исследователи пытаются прояснить ее, комбинируя надежные генетические методы, такие как генетически удаленные модели организмов и тканей , с новыми технологиями, разработанными для измерения и отслеживания режимов потока, профилей скорости и колебаний давления. в естественных условиях .

И in vivo исследование , и моделирование являются необходимыми инструментами для понимания этого сложного процесса. Ремоделирование сосудов имеет отношение к заживлению ран и правильной интеграции трансплантации тканей и донорства органов . Содействие активному процессу ремоделирования в некоторых случаях может помочь пациентам быстрее выздороветь и сохранить функциональное использование донорских тканей. Однако, помимо заживления ран, хроническое ремоделирование сосудов у взрослых часто является симптомом сердечно -сосудистых заболеваний . Таким образом, более глубокое понимание этого биомедицинского явления может помочь в разработке терапевтических или профилактических мер для борьбы с такими заболеваниями, как атеросклероз .

Исторический взгляд

Более 100 лет назад Тома заметил, что увеличение местного кровотока приводит к увеличению диаметра сосудов , и даже предположил, что кровоток может быть ответственен за рост и развитие кровеносных сосудов. Впоследствии Чепмен в 1918 году обнаружил, что удаление сердца куриного эмбриона нарушает процесс ремоделирования, но первоначальный рисунок сосудов, заложенный васкулогенезом, остается нетронутым. Затем, в 1926 году, Мюррей предположил, что диаметр сосуда пропорционален величине напряжения сдвига на стенке сосуда; то есть сосуды активно адаптировались к моделям потока на основе физических сигналов окружающей среды, таких как напряжение сдвига.

Химические основы морфогенеза », написанная в 1952 году математиком и ученым-компьютерщиком Аланом Тьюрингом, выступала за различные биологические модели, основанные на молекулярной диффузии питательных веществ . Однако диффузная модель развития сосудов, по-видимому, не соответствует сложности капиллярного русла и переплетенной сети артерий и вен. В 2000 г. Флёри предположил, что вместо диффузионных молекул, несущих ответственность за морфогенез ветвления сосудистого дерева, морфоген может быть задействован дальнего действия. В этой модели бегущая волна давления будет воздействовать на сосудистую систему посредством напряжения сдвига, перестраивая ветви в конфигурацию с наименьшей энергией, расширяя сосуды, несущие увеличенный кровоток, и перестраивая сети после начала потока жидкости. Известно, что механические силы могут оказывать существенное влияние на морфологию и сложность сосудистого дерева. Однако эти силы сравнительно мало влияют на диффузию питательных веществ, и поэтому кажется маловероятным, что приобретение питательных веществ и кислорода играет существенную роль в ремоделировании сосудов эмбриона.

Сейчас это широко признано что ремоделирование сосудов у эмбриона представляет собой процесс, отличный от васкулогенеза; однако эти два процесса неразрывно связаны. Васкулогенез происходит до ремоделирования сосудов, но является необходимым шагом в развитии сети кровеносных сосудов и имеет значение для идентификации сосудов как артериальных или венозных. Как только начинается сокращение сердца, ремоделирование сосудов прогрессирует посредством взаимодействия сил, возникающих в результате биомеханических сигналов и динамики жидкости , которые посредством механотрансдукции преобразуются в изменения на клеточном и генетическом уровнях.

Васкулогенез

Человеческий эмбрион примерно на 30-й день, демонстрирующий развитие различных структур, включая желточный мешок . Из анатомии Грея.

Васкулогенез – это формирование ранней сосудистой сети, заложенное генетическими факторами. структуры, называемые островками образуются В мезодермальном слое желточного мешка в результате клеточной дифференцировки гемангиобластов кровяными в эндотелиальные и эритроциты . Затем формируется капиллярное сплетение , когда эндотелиальные клетки мигрируют наружу от островков крови и образуют случайную сеть непрерывных нитей. Затем эти нити подвергаются процессу, называемому люменизацией, — спонтанному перераспределению эндотелиальных клеток из твердого тяжа в полую трубку.

Внутри эмбриона формируется дорсальная аорта , которая в конечном итоге соединяет сердце с капиллярным сплетением желточного мешка. Это образует замкнутую систему жестких эндотелиальных трубок. Даже на такой ранней стадии процесса васкулогенеза, до начала кровотока, участки системы трубок могут экспрессировать эфрины или нейропилины , генетические маркеры артериальной или венозной идентичности соответственно. Эти идентичности все еще несколько гибки, но первоначальная характеристика важна для процесса эмбрионального ремоделирования.

Ангиогенез также способствует усложнению начальной сети; извергающиеся эндотелиальные зачатки формируются в результате процесса, подобного экструзии , который вызывается экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Эти эндотелиальные зачатки растут от родительского сосуда, образуя более мелкие дочерние сосуды, достигающие новой территории. Инвагинация , явление расщепления одной трубки с образованием двух ветвящихся трубок, также способствует ангиогенезу. Ангиогенез обычно отвечает за колонизацию отдельных систем органов кровеносными сосудами, тогда как васкулогенез закладывает начальные трубопроводы сети. Известно также, что ангиогенез происходит во время ремоделирования сосудов.

Артериально-венозная идентичность

На этом анатомическом изображении из «Анатомии Грея» видно, что сердечная вена развивается в непосредственной близости от артериальной сети, а у ранних эмбрионов ее участки могут менять идентичность с артериальных сосудов на венозные .

Классификация ангиобластов на артериальные или венозные клетки необходима для формирования правильной морфологии ветвления. Артериальные сегменты ранней сосудистой сети экспрессируют ephrinB2 и DLL4, тогда как венозные сегменты экспрессируют нейропилин-2 и EPHB4 ; Считается, что это помогает направлять кровоток из артериально-венозных участков петли. Однако механические сигналы, обеспечиваемые первыми сокращениями сердца, по-прежнему необходимы для полного ремоделирования.

Первое событие биомеханического иерархического ремоделирования происходит сразу после начала сердечного сокращения, когда желточная артерия формируется путем слияния нескольких более мелких капилляров. Впоследствии боковые ветви могут отсоединяться от основной артерии и снова присоединяться к венозной сети, эффективно меняя свою идентичность. Это мысль Это происходит из-за высокого просветного давления в артериальных линиях, что предотвращает повторное прикрепление ветвей обратно к артериальным сосудам. Это также предотвращает образование шунтов между двумя компонентами сети. Мойон и др. показали, что артериальные эндотелиальные клетки могут стать венозными и наоборот. Они пересадили участки эндотелиальных трубок перепела , в которых ранее были экспрессированы артериальные маркеры, на вены кур (или наоборот), продемонстрировав пластичность системы. Изменение структуры кровотока в артериях и/или венах также может иметь тот же эффект, хотя неясно, связано ли это с различиями в физических или химических свойствах венозного и артериального кровотока (т.е. профиля давления и напряжения кислорода ).

Другим примером изменчивости артериально-венозной идентичности является интерсомитный сосуд. На ранних стадиях этот сосуд соединяется с аортой , делая ее частью артериальной сети. Однако отростки сердечной вены могут сливаться с интерсомитным сосудом, который медленно отделяется от аорты и становится веной. Этот процесс до конца не изучен, но может происходить из-за необходимости сбалансировать механические силы, такие как давление и перфузия .

Артериально-венозная идентичность на ранних стадиях эмбрионального ремоделирования сосудов является гибкой: артериальные сегменты часто рециркулируются в венозные линии, а физическая структура и генетические маркеры сегментов активно ремоделируются вместе с самой сетью. Это указывает на то, что система в целом демонстрирует степень пластичности, которая позволяет ей формироваться с помощью преходящих паттернов кровотока и гемодинамических сигналов, однако генетические факторы действительно играют роль в первоначальной спецификации идентичности сосудов.

Биомеханика

Как только сердце начинает биться, механические силы начинают действовать на раннюю сосудистую систему, которая быстро расширяется и реорганизуется для обеспечения тканевого метаболизма . У эмбрионов, лишенных кровотока, эндотелиальные клетки сохраняют недифференцированную морфологию, сходную с ангиобластами (по сравнению с уплощенными эпителиальными клетками, обнаруженными в зрелой сосудистой сети). Как только сердце начинает биться, морфология и поведение эндотелиальных клеток изменяются. Изменяя частоту сердечных сокращений , сердце также может контролировать перфузию или давление, воздействующее на систему, чтобы вызвать прорастание новых сосудов. В свою очередь, прорастание новых сосудов уравновешивается расширением других тканей эмбриона, которые сжимают кровеносные сосуды по мере их роста. Равновесие этих сил играет важную роль в ремоделировании сосудов, но хотя ангиогенные механизмы, необходимые для запуска прорастания новых сосудов, изучены, мало что известно о процессах ремоделирования, необходимых для сдерживания роста ненужных ветвей.

Примеры биомеханических сил, действующих на соединительную ткань . Из Анатомии Грея.

Когда кровь перфузирует систему, она оказывает на стенки сосудов силы сдвига и давления. В то же время рост тканей за пределами сердечно-сосудистой системы отталкивает наружные стенки сосудов. Эти силы должны быть сбалансированы для получения эффективного энергетического состояния для недорогой доставки питательных веществ и кислорода ко всем тканям тела эмбриона. Когда рост желточного мешка (внешней ткани) ограничен, баланс между сосудистыми и тканевыми силами смещается, и некоторые сосудистые ветви могут отсоединяться или уменьшаться во время процесса ремоделирования, поскольку они неспособны прокладывать новые пути через сжатую ткань. В общем, жесткость и сопротивление этих тканей определяют степень их деформации и способ воздействия на них биомеханических сил.

Развитие сосудистой сети самоорганизуется в каждой точке ткани за счет баланса между сжимающими силами расширения ткани и окружным растяжением стенок сосудов. Со временем это означает, что мигрирующие линии становятся прямыми, а не изогнутыми; это похоже на представление двух движущихся границ, давящих друг на друга. Прямые сосуды обычно параллельны линиям изодавления, поскольку их границы уравновешивают градиенты давления . Кроме того, направление сосуда имеет тенденцию следовать направлению нормали к самому крутому градиенту напряжения.

Кроме того, биомеханические силы внутри эмбриональных сосудов оказывают важное ремоделирующее воздействие. Колебания давления приводят к колебаниям напряжения и напряжения, которые могут «приучить» сосуды выдерживать нагрузки на более поздних этапах развития организма. Слияние нескольких мелких сосудов также может привести к образованию крупных сосудов в тех участках сосудистого дерева, где артериальное давление и скорость кровотока выше. Закон Мюррея представляет собой соотношение между радиусом материнских сосудов и радиусом ветвей, справедливое для системы кровообращения. Это определяет баланс между наименьшим сопротивлением потоку, обусловленным размером сосудов (поскольку в сосудах большого диаметра наблюдается низкий перепад давления ) и сохранением самой крови как живой ткани, которая не может диффундировать до бесконечности . Следовательно, для снабжения кровью систем органов требуется сложное разветвление, поскольку одна только диффузия не может быть ответственна за это.

Биомеханика воздействует также на соединения сосудистой сети. Было показано, что люминальное давление направляет переработку сегментов сосудов в области высокого давления. и управляют отсоединением сегментов сосудов от артериальных линий и повторным присоединением к венозным линиям для формирования сети. Этот тип разрыва сосудов может даже быть косвенно ответственным за развитие некоторых систем органов и эволюцию более крупных организмов, поскольку без отслоения и миграции большие массы тканей эмбриона оставались бы отключенными от кровоснабжения. Как только сосуды отрываются от материнской артерии, они также могут подвергаться ангиогенезу и инфицировать ткани, дистальные по отношению к остальной части сети.

Гидродинамика

Представление ламинарного потока между двумя стенками. Градиент давления в пограничном слое жидкости (зеленый) передается стенкам за счет напряжения сдвига .

Динамика жидкости также играет важную роль в ремоделировании сосудов. Напряжение сдвига, приложенное к стенкам сосуда, пропорционально вязкости и характеру течения жидкости. Нарушенный характер потока может способствовать образованию клапанов, а повышение давления может повлиять на радиальный рост сосудов. Примитивное сердце в течение первых нескольких дней сокращения лучше всего описать как перистальтический насос , однако через три дня кровоток становится пульсирующим. Пульсирующий поток играет важную роль в ремоделировании сосудов, поскольку характер потока может влиять на механотрансдукцию стресса в эндотелиальные клетки.

Безразмерные соотношения, такие как число Рейнольдса и число Уомерсли, можно использовать для описания кровотока в ранней сосудистой сети. Низкое число Рейнольдса, присутствующее во всех ранних сосудах, означает, что поток можно считать ползучим и ламинарным . Низкое число Уомерсли означает, что вязкие эффекты доминируют в структуре потока и что пограничные слои можно считать несуществующими. Это позволяет гидродинамическим расчетам основываться на определенных предположениях , которые упрощают математику .

На первых стадиях эмбрионального ремоделирования сосудов высокоскоростной кровоток присутствует не только в сосудах большого диаметра, но это корректируется само собой благодаря эффектам ремоделирования сосудов в течение первых двух дней кровотока. Известно что эмбриональные сосуды реагируют на повышение давления увеличением диаметра сосудов. Из-за отсутствия гладкомышечных клеток и гликокаликса , обеспечивающих эластичную поддержку сосудов взрослого человека, кровеносные сосуды развивающегося эмбриона гораздо более устойчивы к кровотоку. Это означает, что на увеличение потока или давления можно ответить только быстрым, полупостоянным увеличением диаметра сосуда, а не более постепенным растяжением и расширением, наблюдаемым у взрослых кровеносных сосудов.

Перестановка соотношений Лапласа и Пуазейля предполагает, что радиальный рост происходит в результате окружного растяжения, а окружной рост происходит в результате напряжения сдвига. Напряжение сдвига пропорционально скорости внутри сосуда, а также перепаду давления между двумя фиксированными точками на стенке сосуда. Считается, что точный механизм ремоделирования сосудов заключается в высоком напряжении на внутренней стенке сосуда, которое может вызвать рост, ведущий к равномерному сжимающему и растягивающему напряжению по обе стороны стенки сосуда. В общем, обнаружено что окружное остаточное напряжение является сжимающим и растягивающим, что указывает на то, что внутренние слои эндотелиальной трубки растут больше, чем наружные слои.

Механотрансдукция и генетическая регуляция

Модель обратной связи генетической регуляции . В этом случае входной силой является физическая сила, а обратная связь может быть положительной или отрицательной в зависимости от значения B.

Механизм, с помощью которого разные типы паттернов кровотока и другие физические сигналы по-разному влияют на ремоделирование сосудов у эмбриона, называется механотрансдукцией. Турбулентный поток , который является обычным явлением в развивающейся сосудистой сети, играет роль в формировании сердечных клапанов, которые предотвращают обратный поток, связанный с турбулентностью. Также было показано, что гетерогенные структуры кровотока в крупных сосудах могут создавать асимметрию , возможно, за счет преимущественной активации генов, таких как PITX2, на одной стороне сосуда или, возможно, путем индукции растяжения по окружности с одной стороны, способствуя регрессии с другой стороны. Ламинарный поток также имеет генетические эффекты, такие как снижение апоптоза , ингибирование пролиферации , выравнивание клеток в направлении потока и регулирование многих клеточных сигнальных факторов. Механотрансдукция может действовать посредством петель положительной или отрицательной обратной связи , которые могут активировать или подавлять определенные гены в ответ на физический стресс или нагрузку, оказываемую на сосуд.

Клетка «считывает» структуру потока через интегрина , рецепторы которые обеспечивают механическую связь между внеклеточным матриксом и актиновым цитоскелетом . Этот механизм определяет, как клетка будет реагировать на структуру потока, и может опосредовать клеточную адгезию , что особенно важно для прорастания новых сосудов. В процессе механотрансдукции стресс сдвига может регулировать экспрессию множества различных генов. Следующие примеры были изучены в контексте ремоделирования сосудов с помощью биомеханики:

• Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) способствует однонаправленному потоку крови в начале сердечных сокращений и активируется напряжением сдвига.
• Тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) и Круппель-подобный фактор 2 (Klf-2) индуцируются сдвиговым стрессом и могут оказывать повышающее регулирующее воздействие на гены, отвечающие за реакцию эндотелия на турбулентный поток.
• Сдвиговое напряжение вызывает фосфорилирование рецепторов VEGF, которые отвечают за развитие сосудов, особенно за прорастание новых сосудов.
• Гипоксия может вызвать экспрессию фактора 1, индуцируемого гипоксией (HIF-1) или VEGF, чтобы инициировать рост новых ростков в областях эмбриона, лишенных кислорода.
• PDGF-β, VEGFR-2 и connexion43 активируются за счет аномальных паттернов кровотока.
• Напряжение сдвига активирует NF-κB , что индуцирует матриксные металлопротеиназы , вызывающие расширение кровеносных сосудов.

Различные модели потока и их продолжительность могут вызывать очень разные реакции, основанные на генах, регулируемых сдвиговым стрессом. За процесс ремоделирования сосудов эмбриона ответственны как генетическая регуляция, так и физические силы, однако эти факторы редко изучаются совместно.

in vivo Исследование

Основная трудность в изучении эмбрионального ремоделирования сосудов in vivo заключалась в том, чтобы отделить эффекты физических сигналов от доставки питательных веществ, кислорода и других сигнальных факторов, которые могут влиять на ремоделирование сосудов. Предыдущая работа включала контроль вязкости крови на ранних стадиях сердечно-сосудистых заболеваний, например, предотвращение проникновения эритроцитов в плазму крови , тем самым снижая вязкость и связанные с ней напряжения сдвига. Крахмал также можно вводить в кровоток для увеличения вязкости и напряжения сдвига. Исследования показали, что ремоделирование сосудов у эмбриона протекает без присутствия эритроцитов , отвечающих за доставку кислорода. Следовательно, ремоделирование сосудов не зависит от присутствия кислорода и фактически происходит до того, как перфузируемые ткани потребуют доставки кислорода. Однако до сих пор неизвестно, могут ли другие питательные вещества или генетические факторы оказывать стимулирующее воздействие на ремоделирование сосудов.

Измерение профилей параболической скорости в сосудах живого эмбриона показывает, что стенки сосудов подвергаются ламинарному и сдвиговому напряжению, которое может иметь биологически активный эффект. Сдвиговое напряжение на сосудистую сеть эмбрионов мышей и кур колеблется в пределах 1–5 дин/см2. Это можно измерить, разрезав срезы кровеносных сосудов и наблюдая за углом отверстия, которое изгибается для снятия остаточного напряжения . или путем измерения гематокрита , присутствующего в кровеносных сосудах, и расчета кажущейся вязкости жидкости.

Из-за трудностей, связанных с визуализацией развития живых эмбрионов и точным измерением небольших значений вязкости, давления, скорости и направления потока, повышенное значение придается разработке точной модели этого процесса. Таким образом, может быть найден эффективный метод изучения этих эффектов in vitro .

Моделирование

Был предложен ряд моделей для описания влияния жидкости на ремоделирование сосудов у эмбриона. Один момент, который часто упускают из виду в этих аналогиях заключается тот факт, что процесс происходит внутри живой системы; Тупиковый конец может отрываться и вновь прикрепляться в другом месте, ветви закрываются и открываются в местах соединения или образуют клапаны, а сосуды чрезвычайно деформируются, способны быстро приспосабливаться к новым условиям и образовывать новые пути. Теоретически формирование сосудистого дерева можно рассматривать с точки зрения теории перколяции . Сеть трубок возникает случайным образом и в конечном итоге образует путь между двумя отдельными и несоединенными точками. Как только некоторое критическое количество отрастающих трубок мигрирует в ранее незанятую область, между этими двумя точками может быть установлен путь, называемый фракталом . Фракталы являются биологически полезными конструкциями, поскольку они основаны на бесконечном увеличении площади поверхности , что с биологической точки зрения приводит к значительному увеличению эффективности транспортировки питательных веществ и отходов. Фрактальный путь гибок; если одно соединение разрывается, создается другое для восстановления пути. Это полезная иллюстрация того, как формируется сосудистое дерево, хотя ее нельзя использовать в качестве модели.Модель агрегации, ограниченной диффузией, дала смоделированные результаты, которые наиболее близки по сравнению с сосудистыми деревьями in vivo . Эта модель предполагает, что рост сосудов происходит по градиенту напряжения сдвига на стенке сосуда, что приводит к увеличению радиусов сосудов. Агрегация, ограниченная диффузией, предполагает, что агрегат растет за счет слияния случайных блуждающих объектов, которые сами движутся по градиенту давления. Случайное блуждание — это просто вероятностная версия уравнения диффузии. Таким образом, при применении этой модели к сосудистому дереву мелкие резистентные сосуды должны быть заменены крупными проводящими сосудами, чтобы сбалансировать давление во всей системе. Эта модель дает структуру, которая более случайна на кончиках, чем на основных линиях, что связано с тем фактом, что формулы Лапласа устойчивы, когда скорость отрицательна по отношению к градиенту давления. В крупных линиях это всегда так, но в маленьких ростках скорость колеблется около 0, что приводит к нестабильному, случайному поведению.

Еще одним важным компонентом процесса ремоделирования является отсоединение разветвленных сосудов, которые затем мигрируют в дистальные области, чтобы гомогенно снабжать кровью. Было обнаружено, что морфогенез ветвления следует модели диэлектрического разрушения , при которой только сосуды с достаточным кровотоком будут расширяться, а другие закрываются. В тех местах внутри сосуда, где две трубки отделяются от одной, одно плечо разделения, скорее всего, закроется, отсоединится и переместится в сторону венозной линии, где оно снова прикрепится. Результатом закрытия ответвления является то, что поток увеличивается и становится менее турбулентным в основной линии, при этом кровь также начинает течь к участкам, которых не хватает. Какая ветвь закроется, зависит от скорости потока, направления и угла разветвления; как правило, угол разветвления 75° или более приводит к необходимости закрытия меньшего ответвления.

Таким образом, с помощью комбинированных моделей диффузионно-ограниченной агрегации и диэлектрического распада можно описать несколько важных параметров ремоделирования сосудов: вероятность закрытия ветки (пластичность расщепления сосуда), повторного соединения сосуда с венозной линией (пластичность возобновления роста проростков), сопротивление усадке кончиков прорастающих клеток (баланс между внешним сжатием и внутренним напряжением сдвига) и соотношение внешнего роста тканей и внутреннего расширения сосудов. Однако эта модель не учитывает диффузию кислорода или сигнальные факторы, которые могут играть роль в ремоделировании эмбриональных сосудов. Эти модели последовательно воспроизводят большинство аспектов сосудистой сети, наблюдаемых in vivo в нескольких различных специализированных случаях.

Применение для изучения прогрессирования заболевания

Экспрессия нейропилина 2 в (A) кровеносных сосудах, (B) ткани карциномы , (C и D) ткани карциномы молочной железы с совместным окрашиванием нейропилина 2 и CXCR4 , хемокинового рецептора. Нейропилин 2 является известным маркером венозных сосудов, указывающим на васкуляризацию опухоли.

Ремоделирование сосудов в неэмбриональных тканях считается симптомом прогрессирования заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из наиболее частых причин смерти во всем мире и часто связано с закупоркой или стенозом кровеносных сосудов, что может иметь драматические биомеханические последствия. При остром и хроническом ремоделировании увеличение напряжения сдвига из-за уменьшения диаметра заблокированного сосуда может вызвать вазодилатацию, тем самым восстанавливая типичные уровни напряжения сдвига. Однако расширение также приводит к увеличению кровотока через сосуд, что может привести к гиперемии , повлиять на физиологические регуляторные функции ниже пораженного сосуда и оказать повышенное давление на атеросклеротические бляшки, что может привести к их разрыву. Закупорку кровеносных сосудов в настоящее время лечат путем хирургической установки стентов , чтобы заставить сосуды открыться и восстановить нормальный кровоток. Понимая влияние повышенного напряжения сдвига на гомеостатические регуляторы, можно разработать альтернативные, менее инвазивные методы лечения закупорки сосудов.

Рост опухолей часто приводит к реактивации роста кровеносных сосудов и ремоделированию сосудов с целью перфузии новой ткани кровью и поддержания ее пролиферации. Было показано, что рост опухоли является самоорганизующимся и ведет себя более похоже на эмбриональные ткани, чем на ткани взрослого человека. Также рассматривается рост сосудов и динамика кровотока в опухолях. для повторения роста сосудов у развивающихся эмбрионов. В этом смысле ремоделирование эмбриональных сосудов можно рассматривать как модель тех же путей, которые активируются при росте опухоли, и более глубокое понимание этих путей может привести к разработке новых терапевтических средств, которые могут ингибировать образование опухолей.

И наоборот, ангиогенез и ремоделирование сосудов являются важным аспектом заживления ран и долгосрочной стабильности тканевых трансплантатов. Когда кровоток нарушается, ангиогенез обеспечивает прорастание сосудов, которые мигрируют в лишенные ткани и восстанавливают перфузию. Таким образом, изучение ремоделирования сосудов может также дать важное представление о разработке новых методов улучшения заживления ран и интеграции тканей трансплантатов за счет снижения частоты отторжения.