Эндотелиальная клетка-предшественник
Эндотелиальные клетки-предшественники (или EPC ) — это термин, который применяется к множеству различных типов клеток, которые играют роль в регенерации эндотелиальной оболочки кровеносных сосудов . Эндотелиальные клетки роста представляют собой подтип EPC, ответственный за образование эндотелиальных клеток. [1] Несмотря на историю и противоречия, EPC во всех его формах остается многообещающей целью исследований в области регенеративной медицины .
История и споры
[ редактировать ]В процессе развития эндотелий возникает в тесном контакте с кроветворной системой . Это, а также существование гемогенного эндотелия привело к убеждению и поиску взрослых гемангиобластоподобных или ангиобластоподобных клеток; клетки, которые могут дать начало функциональной сосудистой сети у взрослых. [2] Существование эндотелиальных клеток-предшественников постулировалось с середины двадцатого века, однако их существование не было подтверждено до 1990-х годов, когда Asahara et al. опубликовал открытие первого предполагаемого EPC. [3]
В последнее время разгорелись споры по поводу определения истинных эндотелиальных предшественников. [4] Хотя клетки костномозгового происхождения действительно локализуются в поврежденных сосудах и способствуют ангиогенному переключению, другие исследования показали, что эти клетки не вносят непосредственного вклада в функциональный эндотелий, а вместо этого действуют паракринными методами, обеспечивая поддержку резидентных эндотелиальных клеток. [5] [6] Хотя некоторые другие авторы оспаривали это и утверждали, что это настоящие EPC, [7] многие исследователи вместо этого начали называть эти клетки колониеобразующими клетками единичного Хилла (CFU-Hill) или циркулирующими ангиогенными клетками (CAC) (в зависимости от метода выделения), подчеркивая их роль как гемопоэтических миелоидных клеток, участвующих в стимулировании роста новых сосудов. [8] [9]
Молекулярно-генетический анализ предполагаемых популяций EPC с ранним ростом предполагает, что они действительно имеют моноцитоподобные паттерны экспрессии и подтверждают существование отдельной популяции предшественников, позднего роста или эндотелиальных колониеобразующих клеток (ECFC). [10] Кроме того, клетки раннего роста поддерживают другие функции моноцитов, такие как высокое Dil-Ac-LDL и индийских чернил поглощение , а также низкую экспрессию eNOS . Показано, что эти исходные ранние отростки, CFU-Hill или CAC экспрессируют CD14 , липополисахаридный рецептор, экспрессируемый моноцитами, но не эндотелиальными клетками. [11]
Эндотелиальные колониеобразующие клетки представляют собой отдельную популяцию, которая, как было обнаружено, обладает потенциалом дифференцироваться и способствовать восстановлению сосудов. ECFC теперь известны как тканерезидентные клетки-предшественники у взрослых, которые сохраняют некоторую васкулогенную способность. [12]
Классификации
[ редактировать ]По методу выделения и клеточной функции были описаны три основные популяции предполагаемых взрослых ЭПК. Поведение ячеек можно найти в следующей таблице. [9] [13]
| Поведение..\\..Население | Колониеобразующая единица – Холм | Циркулирующая ангиогенная клетка | Эндотелиальная колониеобразующая клетка |
|---|---|---|---|
| Клональный пролиферативный статус | - | - | + |
| Возможность замены | - | - | + |
| Формирование трубок in vitro | +/- | +/- | + |
| Формирование сосудов in vivo de novo | - | - | + |
| Возвращение к ишемическим участкам in vivo | + | + | + |
| Паракринная поддержка ангиогенеза | + | + | + |
EPC также имеют переменные фенотипические маркеры, используемые для идентификации. К сожалению, не существует уникальных маркеров эндотелиальных предшественников, которые не были бы общими с другими эндотелиальными или гемопоэтическими клетками, что способствовало историческим противоречиям в этой области. Подробный обзор текущих маркеров можно найти в следующей таблице. [2] [13]
| Маркер ..\\..Население | Колониеобразующая единица – Холм | Циркулирующая ангиогенная клетка | Эндотелиальная колониеобразующая клетка |
|---|---|---|---|
| CD34 Экспрессия | +/- | +/- | +/- |
| CD133 Экспрессия | + | + | - |
| CD45 Экспрессия | +/- | +/- | - |
| CD146 Экспрессия | +/- | +/- | + |
| VE-кадгерина Экспрессия | +/- | +/- | ++ |
| CD115 Экспрессия | + | + | - |
| CD31 Экспрессия (PECAM) | + | + | + |
| CD14 экспрессия | + | + | - |
| CD105 Экспрессия | + | + | + |
| CD117 Экспрессия (ckit) | + | + | +/- |
| VEGFR1 Экспрессия | + | + | + |
| VEGFR2 Экспрессия (KDR/Flk1) | + | + | ++ |
| TIE-2 Выражение | + | + | + |
| CXCR4 Экспрессия | + | + | +/- |
| фактора фон Виллебранда Выражение | +/- | +/- | + |
| АЛДГ | Яркий | Яркий | Яркий |
| ЛПНП поглощение | + | + | + |
Колониеобразующая единица – Холм
[ редактировать ]Первоначально выделенная Асахара и др., популяция CFU-Hill представляет собой ранний отросток, образующийся путем посева мононуклеарных клеток периферической крови на чашки, покрытые фибронектином, что обеспечивает адгезию и истощение неприкрепившихся клеток, а также выделение дискретных колоний. [8] [9]
Циркулирующая ангиогенная клетка
[ редактировать ]Аналогичный метод заключается в культивировании мононуклеарной фракции периферической крови в среде для роста эндотелия с добавками, удалении неприкрепившихся клеток и выделении оставшихся. Хотя эти клетки обладают некоторыми эндотелиальными характеристиками, они не образуют колоний. [8] [9]
Эндотелиальная колониеобразующая клетка
[ редактировать ]Эндотелиальные колониеобразующие клетки представляют собой тип клеток позднего роста; то есть они выделяются только после значительно более длительного культивирования, чем клетки CFU-Hill. ECFC выделяют путем посева мононуклеарной фракции периферической крови на покрытые коллагеном пластины, удаления неприкрепившихся клеток и культивирования в течение нескольких недель до появления колоний с характерной морфологией булыжника. Эти клетки фенотипически сходны с эндотелиальными клетками и, как было показано, создают сосудоподобные структуры in vitro и in vivo. [8] [9]
Разработка
[ редактировать ]Определенные клетки развития могут быть подобны др. эндотелиальным предшественникам или такие же, как и другие эндотелиальные предшественники, хотя обычно их не называют EPCs. Гемангиобласты (или их аналоги in vitro, клетки, образующие бластные колонии) представляют собой клетки, которые, как полагают, дают начало как эндотелиальной, так и кроветворной системам на раннем этапе развития. Считается, что ангиобласты представляют собой форму ранних клеток-предшественников или стволовых клеток, которые дают начало только эндотелию. Совсем недавно было высказано предположение, что мезоангиобласты представляют собой клетки, дающие начало множественным мезодермальным тканям. [14] [15] [16]
Функция
[ редактировать ]Роль в росте опухоли
[ редактировать ]Эндотелиальные клетки-предшественники, вероятно, играют важную роль в росте опухоли и считаются критическими для метастазирования и ангиогенеза. [17] [18] [19] Было проведено большое количество исследований предполагаемых EPC, полученных из костного мозга CFU-Hill. Абляция эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге приводит к значительному замедлению роста опухоли и развития сосудистой сети. Это указывает на то, что эндотелиальные клетки-предшественники представляют собой новые терапевтические мишени. [20] Ингибитор связывания ДНК 1 ( ID1 ) использовался в качестве маркера для этих клеток; [21] это позволяет отслеживать ЭПК из костного мозга в кровь, в строму опухоли и даже включаться в сосудистую сеть опухоли.
Недавно было обнаружено, что микроРНК регулируют биологию EPC и ангиогенез опухоли. Эта работа Пламмера и др. обнаружили, что, в частности, нацеливание на микроРНК miR-10b и miR-196b приводит к значительным нарушениям ангиогенез-опосредованного роста опухоли за счет снижения мобилизации проангиогенных EPC в опухоль. Эти данные показывают, что направленное воздействие на эти микроРНК в EPC может привести к созданию новой стратегии ингибирования опухолевого ангиогенеза. [22]
Исследования показали, что ECFC и эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) обладают способностью к миграции опухоли и неоангиогенезу, даже большей, чем у других CD34+ гемопоэтических клеток при имплантации мышам с иммунодефицитом, что позволяет предположить, что эндотелиальные предшественники играют ключевую роль, но это еще раз подтверждает важность обоих типов клеток как мишеней для фармакологической терапии . [23]
Роль в сердечно-сосудистых заболеваниях
[ редактировать ]В кровотоке пациентов были обнаружены более высокие уровни циркулирующих «эндотелиальных клеток-предшественников», что предсказывало лучшие результаты, и у пациентов наблюдалось меньше повторных сердечных приступов. [24] хотя статистические корреляции между этими результатами и количеством циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников в первоначальном исследовании были скудными. Эндотелиальные клетки-предшественники мобилизуются после инфаркта миокарда и функционируют для восстановления слизистой оболочки кровеносных сосудов, поврежденных во время сердечного приступа.
Ряд небольших клинических исследований начали указывать на ЭПК как на потенциальное средство лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Например, в течение года «Трансплантация клеток-предшественников и усиление регенерации при остром инфаркте миокарда» (TOPCARE-AMI) изучался терапевтический эффект введения экс-vivo расширенных EPC костного мозга и обогащенных культурой EPC, полученных из периферической крови, 20 пациентам с острым инфарктом миокарда. инфаркт миокарда (ИМ). Через четыре месяца были обнаружены значительные улучшения фракции выброса желудочков, геометрии сердца, резерва коронарного кровотока и жизнеспособности миокарда (Шантсила, Уотсон и Лип). В аналогичном исследовании изучалось терапевтическое воздействие ЭПК на ишемию ног, вызванную тяжелым заболеванием периферических артерий. В ходе исследования образец крови, богатой ЭПК, вводился в икроножные мышцы 25 пациентов. Через 24 недели наблюдалось увеличение количества коллатеральных сосудов и улучшение восстановления перфузии крови. Также было отмечено уменьшение боли в покое и безболезненной ходьбы. [25]
Роль в заживлении ран
[ редактировать ]Роль эндотелиальных клеток-предшественников в заживлении ран остается неясной. Было замечено, что кровеносные сосуды проникают в ишемизированную ткань в процессе, вызванном механически принудительным проникновением существующих капилляров в бессосудистую область, и, что важно, вместо прорастания ангиогенеза . Эти наблюдения противоречат развитию ангиогенеза, вызванного EPCs. В сочетании с невозможностью обнаружить эндотелий, происходящий из костного мозга, в новой сосудистой сети, в настоящее время имеется мало материальных подтверждений постнатального васкулогенеза. Вместо этого ангиогенез, вероятно, обусловлен процессом физической силы. [26]
Роль в эндометриозе
[ редактировать ]При эндометриозе оказывается, что до 37% микрососудистого эндотелия эктопической ткани эндометрия происходит из эндотелиальных клеток-предшественников. [27]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Медина Р.Дж., О'Нил К.Л., Хамфрис М.В., Гардинер Т.А., Ститт А.В. (2010). «Эндотелиальные клетки роста: характеристика и их потенциал для обращения вспять ишемической ретинопатии» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 51 (11): 5906–13. дои : 10.1167/iovs.09-4951 . ПМИД 20554606 .
- ^ Перейти обратно: а б Пелоси Э., Кастелли Г., Теста У. (2014). «Эндотелиальные предшественники». Клетки крови Мол. Дис . 52 (4): 186–94. дои : 10.1016/j.bcmd.2013.11.004 . ПМИД 24332583 .
- ^ Асахара Т., Мурохара Т., Салливан А., Сильвер М., ван дер Зи Р., Ли Т., Витценбихлер Б., Шаттеман Г., Иснер Дж. М. (1997). «Выделение предполагаемых эндотелиальных клеток-предшественников для ангиогенеза». Наука . 275 (5302): 964–67. дои : 10.1126/science.275.5302.964 . ПМИД 9020076 . S2CID 44878638 .
- ^ Йодер MC, Ингрэм Д.А. (2009). «Эндотелиальные клетки-предшественники: продолжающиеся споры по поводу определения этих клеток и их роли в неоангиогенезе в мышиной системе». Курс. Мнение. Гематол . 16 (4): 269–73. doi : 10.1097/MOH.0b013e32832bbcab . ПМИД 19417649 . S2CID 24786196 .
- ^ Пурхонен С., Палм Дж., Росси Д., Каскенпяя Н., Раджантие И., Юля-Херттуала С., Алитало К., Вайсман И.Л., Салвен П. (2008). «Циркулирующие предшественники эндотелия костного мозга не вносят вклад в сосудистый эндотелий и не необходимы для роста опухоли» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (18): 6620–25. Бибкод : 2008PNAS..105.6620P . дои : 10.1073/pnas.0710516105 . ПМЦ 2365563 . ПМИД 18443294 .
- ^ Сальвен, П.; Пухонен, С.; Росси, Д.; Юла-Херттуала, С.; Алитало, К.; Вайсман, Иллинойс (2008). «Ответ Кербелу и др.: EPC снова считаются важными и в других моделях, несмотря на невоспроизводимость оригинальных экспериментов, в которых они вводились» . Труды Национальной академии наук . 105 (34): Е55. Бибкод : 2008PNAS..105E..55S . дои : 10.1073/pnas.0805971105 . ISSN 0027-8424 . ПМК 2527967 .
- ^ Кербел Р.С., Бенезра Р., Лайден Д.С., Хаттори К., Хейссиг Б., Нолан DJ, Миттал В., Шакед Ю., Диас С., Бертолини Ф., Рафии С. (2008). «Эндотелиальные клетки-предшественники представляют собой клеточные центры, необходимые для неоангиогенеза некоторых агрессивных аденокарцином и метастатического перехода, но не аденом» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (34): E54, ответ автора E55. Бибкод : 2008PNAS..105E..54K . дои : 10.1073/pnas.0804876105 . ПМК 2527966 . ПМИД 18715995 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Пратер Д.Н., Кейс Дж., Ингрэм Д.А., Йодер М.К. (2007). «Рабочая гипотеза по новому определению эндотелиальных клеток-предшественников» . Лейкемия . 21 (6): 1141–49. дои : 10.1038/sj.leu.2404676 . ПМИД 17392816 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Базиль Д.П., Йодер MC (2014). «Циркулирующие и тканерезидентные эндотелиальные клетки-предшественники» . Дж. Селл. Физиол . 229 (1): 10–16. дои : 10.1002/jcp.24423 . ПМЦ 3908443 . ПМИД 23794280 .
- ^ Медина Р.Дж., О'Нил К.Л., Суини М., Гудурик-Фукс Дж., Гардинер Т.А., Симпсон Д.А., Ститт А.В. (2010). «Молекулярный анализ подтипов эндотелиальных клеток-предшественников (EPC) выявляет две отдельные популяции клеток с разной идентичностью» . БМК Мед. Геном . 3:18 . дои : 10.1186/1755-8794-3-18 . ПМЦ 2881111 . ПМИД 20465783 .
- ^ Чжан С.Дж., Чжан Х., Вэй Ю.Дж., Су В.Дж., Ляо З.К., Хоу М., Чжоу Цз.Ю., Ху СС (2006). «Взрослые эндотелиальные клетки-предшественники из периферической крови человека поддерживают функцию моноцитов/макрофагов на протяжении всей культуры in vitro» . Сотовый Res . 16 (6): 577–84. дои : 10.1038/sj.cr.7310075 . ПМИД 16775629 .
- ^ Ингрэм Д.А., Мид Л.Е., Танака Х., Мид В., Фенолио А., Мортелл К., Поллок К., Феркович М.Дж., Гилли Д., Йодер М.К. (2004). «Идентификация новой иерархии эндотелиальных клеток-предшественников с использованием периферической и пуповинной крови человека» . Кровь . 104 (9): 2752–60. дои : 10.1182/blood-2004-04-1396 . ПМИД 15226175 .
- ^ Перейти обратно: а б Пархэм, Кейт А.; Питсон, Стюарт М.; Бондер, Клодин С. (2014). «Регуляция EPC: путь к формированию кровеносных сосудов» . Новый научный журнал . 2014 : 1–16. дои : 10.1155/2014/972043 . ISSN 2356-7740 .
- ^ Ковачич Дж.К. , Мур Дж., Герберт А., Ма Д., Бём М., Грэм Р.М. (2008). «Эндотелиальные клетки-предшественники, ангиобласты и ангиогенез - старые термины, пересмотренные с современной точки зрения». Тенденции Кардиоваск. Мед . 18 (2): 45–51. дои : 10.1016/j.tcm.2007.12.002 . ПМИД 18308194 .
- ^ Тиммерманс Ф., Плам Дж., Йодер М.К., Ингрэм Д.А., Вандекеркхове Б., Дело J (2009). «Эндотелиальные клетки-предшественники: идентичность определена?» . Дж. Селл. Мол. Мед . 13 (1): 87–102. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00598.x . ПМЦ 3823038 . ПМИД 19067770 .
- ^ Коссу Дж., Бьянко П. (2003). «Мезоангиобласты - сосудистые предшественники внесосудистых мезодермальных тканей». Курс. Мнение. Жене. Дев . 13 (5): 537–42. дои : 10.1016/j.где.2003.08.001 . ПМИД 14550421 .
- ^ Гао Д; и др. (2008). «Эндотелиальные клетки-предшественники контролируют ангиогенный переключатель при метастазах в легкие у мышей». Наука . 319 (5860): 195–98. Бибкод : 2008Sci...319..195G . дои : 10.1126/science.1150224 . ПМИД 18187653 . S2CID 12577022 .
- ^ Нолан диджей; и др. (2007). «Эндотелиальные клетки-предшественники костномозгового происхождения являются основным фактором, определяющим неоваскуляризацию зарождающейся опухоли» . Гены и развитие . 21 (12): 1546–58. дои : 10.1101/gad.436307 . ЧВК 1891431 . ПМИД 17575055 .
- ^ Милошевич, Владан; Эдельманн, Рейданн Дж.; Фосс, Джоанна Хол; Остман, Арне; Акслен, Ларс А. (2022), Акслен, Ларс А.; Уотник, Рэндольф С. (ред.), «Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток в злокачественных опухолях» , «Биомаркеры микроокружения опухоли » , Cham: Springer International Publishing, стр. 31–52, номер документа : 10.1007/978-3-030-98950 -7_3 , ISBN 978-3-030-98950-7 , получено 13 июля 2022 г.
- ^ Меллик Ас; Пламмер ПН; и др. (2010). «Использование ингибитора фактора транскрипции ДНК-связывания 1 для избирательного воздействия на эндотелиальные клетки-предшественники предлагает новые стратегии ингибирования опухолевого ангиогенеза и роста» . Исследования рака . 70 (18): 7273–82. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1142 . ПМК 3058751 . ПМИД 20807818 .
- ^ Лайден, Д.; Хаттори, К.; Диас, С.; Коста, К.; Блейки, П.; Бутрос, Л.; Чадберн, А.; Хейссиг, Б.; Маркс, В.; Витте, Л.; Ву, Ю.; Хиклин, Д.; Чжу, З.; Хакетт, Северная Каролина; Кристалл, РГ; Мур, Массачусетс; Хаджар, Калифорния; Манова, К.; Бенезра, Р.; Рафии, С. (2001). «Нарушение рекрутирования эндотелиальных и гемопоэтических клеток-предшественников костномозгового происхождения блокирует ангиогенез и рост опухоли». Природная медицина . 7 (11): 1194–201. дои : 10.1038/nm1101-1194 . ПМИД 11689883 . S2CID 12961562 .
- ^ Пламмер ПН; и др. (2012). «МикроРНК регулируют опухолевый ангиогенез, модулируемый эндотелиальными клетками-предшественниками» . Исследования рака . 73 (1): 341–52. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-0271 . hdl : 10536/DRO/DU:30063097 . ПМИД 22836757 .
- ^ Бибек К., Винчи М., Элверс-Хорнунг С., Бартол А., Гло Т., Чабанка М., Клютер Х., Августин Х., Вайкочи П. (2013). «Привлечение эндотелиальных колониеобразующих клеток, полученных из пуповинной крови человека, к участкам опухолевого ангиогенеза». Цитотерапия . 15 (6): 726–39. дои : 10.1016/j.jcyt.2013.01.215 . ПМИД 23491253 .
- ^ Вернер Н; и др. (2005). «Циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники и сердечно-сосудистые исходы» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (10): 999–1007. doi : 10.1056/NEJMoa043814 . ПМИД 16148285 .
- ^ Шанцила Э; и др. (2007). «Эндотелиальные клетки-предшественники при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 49 (7): 741–52. дои : 10.1016/j.jacc.2006.09.050 . ПМИД 17306702 .
- ^ Киларский В.В.; и др. (2009). «Биомеханическая регуляция роста кровеносных сосудов при васкуляризации тканей». Природная медицина . 15 (6): 657–64. дои : 10.1038/нм.1985 . ПМИД 19483693 . S2CID 13354598 .
- ^ Лашке, М.В.; Гибельс, К.; Менгер, доктор медицины (2011). «Васкулогенез: новая часть головоломки эндометриоза» . Обновление репродукции человека . 17 (5): 628–36. дои : 10.1093/humupd/dmr023 . ПМИД 21586449 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Эйрд, Уильям К. «Эндотелиальные клетки крови» в эндотелиальных клетках в здоровье и болезни . Бока-Ратон: Тейлор и Фрэнсис, 2005.
- Милошевич В., Эдельманн Р.Дж., Фосс Дж.Х., Остман А., Акслен Л.А. (2022). Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток злокачественных опухолей. В: Акслен Л.А., Уотник Р.С. (ред.) Биомаркеры микроокружения опухоли . Спрингер, Чам. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3