Jump to content

Эндоглин

(Перенаправлено с CD105 )

RU
Идентификаторы
Псевдонимы ENG , Eng, AI528660, AI662476, CD105, Эндо, S-эндоглин, END, HHT1, ORW1, эндоглин
Внешние идентификаторы ОМИМ : 131195 ; МГИ : 95392 ; Гомологен : 92 ; GeneCards : АНГЛ ; ОМА : ENG - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_000118
НМ_001114753
НМ_001278138

НМ_001146348
НМ_001146350
НМ_007932

RefSeq (белок)

НП_000109
НП_001108225
НП_001265067
НП_001108225.1
НП_001265067.1

НП_001139820
НП_001139822
НП_031958

Местоположение (UCSC) Чр 9: 127,82 – 127,85 Мб Chr 2: 32,54 – 32,57 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Эндоглин I типа, (ENG) представляет собой мембранный гликопротеин расположенный на поверхности клеток и являющийся частью комплекса бета-рецепторов TGF . Его также часто называют CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW и ORW1. [5] Таким образом, он играет решающую роль в ангиогенезе , что делает его важным белком для роста опухоли, выживания и метастазирования раковых клеток в другие места организма.

Ген и выражение

[ редактировать ]

Ген эндоглина человека расположен на хромосоме 9 человека с расположением цитогенной полосы на участке 9q34.11. [6] [7] Гликопротеин эндоглин кодируется 39 757 п.н. и транслируется в 658 аминокислот. [5]

Экспрессия гена эндоглина обычно низкая в покоящихся эндотелиальных клетках. Однако ситуация меняется, когда начинается неоангиогенез и эндотелиальные клетки становятся активными в таких местах, как опухолевые сосуды, воспаленные ткани, кожа с псориазом, повреждение сосудов и во время эмбриогенеза. [5] Выражение сосудистой системы начинается примерно через 4 недели и продолжается после этого. [5] Другие клетки, в которых экспрессируется эндоглин, состоят из моноцитов, особенно тех, которые переходят в макрофаги, с низкой экспрессией в нормальных гладкомышечных клетках, с высокой экспрессией в гладкомышечных клетках сосудов и в тканях почек и печени, подвергающихся фиброзу. [5] [8]

Структура

[ редактировать ]

Гликопротеин состоит из гомодимера массой 180 кДа, стабилизированного межмолекулярными дисульфидными связями. [9] Он имеет большой внеклеточный домен, состоящий примерно из 561 аминокислоты, гидрофобный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический хвостовой домен, состоящий из 45 аминокислот. [9] Область из 260 аминокислот, ближайшая к внеклеточной мембране, называется доменом ZP (или, точнее, модулем ZP ). [10] [11] Самая внеклеточная область называется орфанным доменом (или, точнее, орфанной областью (OR)) и это та часть, которая связывает такие лиганды, как BMP-9 . [12] [13]

Существуют две изоформы эндоглина, созданные методом альтернативного сплайсинга: длинная изоформа (L-эндоглин) и короткая изоформа (S-эндоглин). [14] Однако L-изоформа экспрессируется в большей степени, чем S-изоформа. Растворимая форма эндоглина может быть получена путем протеолитического расщепления металлопротеиназы ММР-14 во внеклеточном домене вблизи мембраны. [5] Он был обнаружен на эндотелиальных клетках всех тканей. [9] активированные макрофаги , активированные моноциты, лимфобласты , фибробласты и гладкомышечные клетки . Эндоглин был впервые идентифицирован с использованием моноклонального антитела (мАт) 44G4, но было обнаружено больше моноклональных антител против эндоглина, что дает больше способов его идентификации в тканях. [15]

Предполагается, что эндоглин имеет 5 потенциальных сайтов N-связанного гликозилирования в N-концевом домене (из них N102 экспериментально наблюдался в кристаллической структуре орфанной области ( PDB : 5I04 )) и О-гликановый домен вблизи мембранного домена. богат серином и треонином. [9] Цитоплазматический хвост содержит PDZ-связывающий мотив, который позволяет ему связываться с белками, содержащими PDZ, и взаимодействовать с ними. [16] Он содержит трипептидную последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD), которая обеспечивает клеточную адгезию посредством связывания интегринов или других рецепторов, связывающих RGD, которые присутствуют во внеклеточном матриксе (ECM). [9] Эта последовательность RGD на эндоглине является первой последовательностью RGD, идентифицированной на эндотелиальной ткани. [9]

Рентгеноструктурные кристаллографические структуры человеческого эндоглина ( PDB : 5I04 , 5HZV ) и его комплекса с лигандом BMP-9 ( PDB : 5HZW ) выявили, что орфанная область белка (остатки E26-S337) состоит из двух доменов (OR1 и OR2). , соответствующие остаткам E36-T46 + T200-C330 и остаткам S47-R199 соответственно) с новой укладкой, возникающей в результате дупликации гена и кольцевой перестановки. [13] Модуль ZP (остатки P338-G581), фрагменты ZP-N и ZP-C (остатки T349-L443 и N444-S576 соответственно) плотно упакованы друг относительно друга, опосредует гомодимеризацию эндоглина путем образования межмолекулярной дисульфидной связи, которая включает цистеин 516. [13] Вместе со вторым межмолекулярным дисульфидом, включающим цистеин 582, [16] это создает молекулярный зажим, который закрепляет лиганд посредством взаимодействия двух копий OR1 с суставными областями гомодимерного BMP-9 . [13] Кристаллическая структура эндоглина не только объясняет большое количество мутаций HHT1, но и показывает, что эпитоп моноклонального антитела против ENG TRC105 перекрывается с сайтом связывания BMP-9 . [13]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что эндоглин взаимодействует с высоким сродством к бета-рецептору 3 TGF. [6] [17] и бета-рецептор TGF 1 , [16] [18] и с более низким сродством к бета-рецептору TGF 2 . [6] Он имеет высокое сходство последовательности с другим бета-связывающим белком TGF, бетагликаном, который был одним из первых признаков, указывающих на то, что эндоглин является бета-связывающим белком TGF. [19] Однако было показано, что TGF-бета связывается с высоким сродством лишь с небольшим количеством доступного эндоглина, что позволяет предположить, что существует другой фактор, регулирующий это связывание. [19]

Сам эндоглин не связывает бета-лиганды TGF, но присутствует вместе с бета-рецепторами TGF, когда лиганд связан, что указывает на важную роль эндоглина. [16] Полноразмерный эндоглин будет связываться с комплексом рецепторов TGF-бета независимо от того, связан ли TGF-бета или нет, но укороченные формы эндоглина обладают более специфичным связыванием. [16] Аминокислотная область (аа) 437–558 во внеклеточном домене эндоглина будет связываться с бета-рецептором TGF II. Рецептор I TGF бета связывается с участком 437-588 ак и с участком аа между 437 и N-концом. [16] В отличие от бета-рецептора TGF I, который может связываться с цитоплазматическим хвостом только тогда, когда его киназный домен неактивен, бета-рецептор TGF II может связывать эндоглин с неактивным и активным киназным доменом. [16] Киназа активна, когда она фосфорилирована. Более того, бета-рецептор TGF I диссоциирует от эндоглина вскоре после того, как он фосфорилирует свой цитоплазматический хвост, оставляя бета-рецептор I TGF неактивным. [16] Эндоглин конститутивно фосфорилируется по остаткам серина и треонина в цитоплазматическом домене. Высокое взаимодействие между цитоплазматическим и внеклеточным хвостом эндоглина с комплексами рецепторов бета-ТФР указывает на важную роль эндоглина в модуляции ответов бета-ТФР, таких как клеточная локализация и клеточная миграция. [16]

Эндоглин также может опосредовать динамику F-актина, фокальные спайки, микротрубчатые структуры, эндоцитарный везикулярный транспорт посредством взаимодействия с зиксином, ZRP-1, бета-аррестином и Tctex2beta, LK1, ALK5, бета-рецептором TGF II и GIPC. [5] В одном исследовании с фибробластами мышей сверхэкспрессия эндоглина привела к уменьшению некоторых компонентов ЕСМ, уменьшению клеточной миграции, изменению клеточной морфологии и образованию межклеточных кластеров. [20]

Было обнаружено, что эндоглин является вспомогательным рецептором комплекса рецепторов TGF-бета. [16] Таким образом, он участвует в модуляции ответа на связывание TGF-бета1 , TGF-бета3 , активина -А, BMP-2 , BMP-7 и BMP-9. Помимо передачи сигналов TGF-бета, эндоглин может выполнять и другие функции. Было высказано предположение, что эндоглин участвует в организации цитоскелета, влияя на морфологию и миграцию клеток. [21] Эндоглин играет роль в развитии сердечно-сосудистой системы и ремоделировании сосудов. Его экспрессия регулируется во время развития сердца. Экспериментальные мыши без гена эндоглина умирают из-за сердечно-сосудистых нарушений. [21]

Клиническое значение

[ редактировать ]

У людей эндоглин может быть вовлечен в аутосомно-доминантное заболевание, известное как наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT) типа 1. [9] HHT на самом деле является первым заболеванием человека, связанным с комплексом бета-рецепторов TGF. [22] Это состояние приводит к частым носовым кровотечениям, телеангиэктазам на коже и слизистых оболочках и может вызывать артериовенозные мальформации в различных органах, включая мозг, легкие и печень.

Мутации, вызывающие HHT

[ редактировать ]

Некоторые мутации, которые приводят к этому расстройству: [22]

  1. замена цитозина (C) на гуанин (G), которая превращает тирозин в стоп-кодон
  2. делеция 39 пар оснований
  3. делеция двух пар оснований, которая создает ранний стоп-кодон

Было обнаружено, что уровни эндоглина повышены у беременных женщин, у которых впоследствии развивается преэклампсия . [23]

Роль в раке

[ редактировать ]

Роль эндоглина в ангиогенезе [24] а модуляция передачи сигналов бета-рецептора TGF, которая опосредует клеточную локализацию, клеточную миграцию, клеточную морфологию, пролиферацию клеток, образование кластеров и т. д., делает эндоглин важным игроком в опухолевом росте и метастазировании. [25] [26] Возможность нацеливаться и эффективно уменьшать или останавливать неоангиогенез в опухолях предотвратила бы метастазирование первичных раковых клеток в другие области тела. [25] Также было высказано предположение, что эндоглин можно использовать для визуализации опухолей и прогнозирования. [25]

Роль эндоглина при раке иногда может быть противоречивой, поскольку он необходим для неоангиогенеза в опухолях, который необходим для роста и выживания опухоли, однако снижение экспрессии эндоглина во многих случаях рака коррелирует с отрицательным исходом этого рака. [5] Например, при раке молочной железы снижение полной формы эндоглина и увеличение растворимой формы эндоглина коррелируют с метастазированием раковых клеток. [27] Комплекс рецептор TGF бета-эндоглин также передает противоречащие сигналы от TGF бета. TGF-бета может действовать как супрессор опухоли на предраковой стадии доброкачественного новообразования, ингибируя его рост и индуцируя апоптоз. [5] Однако как только раковые клетки прошли признаки рака и потеряли ингибирующие реакции роста, TGF-бета опосредует инвазию клеток, ангиогенез (с помощью эндоглина), уклонение от иммунной системы и состав их ЕСМ, позволяя им стать злокачественными. [5]

Рак простаты и экспрессия эндоглина

[ редактировать ]

Было показано, что экспрессия эндоглина и секреция TGF-бета ослабляются в стромальных клетках костного мозга при их совместном культивировании с клетками рака простаты. [28] Кроме того, нижестоящий сигнальный путь TGF-бета/костного морфогенного белка (BMP), который включает Smad1 и Smad2/3, был ослаблен вместе с Smad-зависимой транскрипцией генов. [28] Другим результатом этого исследования было то, что как Smad1/5/8-зависимый ингибитор экспрессии ДНК-связывания 1, так и Smad2/3-зависимый ингибитор активатора плазминогена I имели снижение экспрессии и пролиферации клеток. [28] В конечном счете, совместно культивированные клетки рака простаты изменили передачу сигналов TGF-бета в костных стромальных клетках, что позволяет предположить, что эта модуляция является механизмом метастазов рака простаты, способствующим их росту и выживанию в реактивной костной строме. [28] Это исследование подчеркивает важность эндоглина в сигнальных путях TGF-бета в других типах клеток, помимо эндотелиальных клеток.

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

TRC105 представляет собой экспериментальное антитело, нацеленное на эндоглин, в качестве средства против ангиогенеза при саркоме мягких тканей . [29]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000106991 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026814 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Лопес-Новоа Х.М., Бернабеу К. (январь 2012 г.). «ЭНГ (эндоглин)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии .
  6. ^ Jump up to: а б с «Ген ENG - | Белок EGLN | Антитело EGLN» . Генные карты .
  7. ^ Фернандес-Руис Э., Сен-Жак С., Беллон Т., Летарт М., Бернабеу К. (1993). «Присвоение гена эндоглина человека (END) 9q34 → qter». Цитогенетика и клеточная генетика . 64 (3–4): 204–7. дои : 10.1159/000133576 . ПМИД   8404038 .
  8. ^ Родригес-Пенья А., Прието М., Дювель А., Ривас Й.В., Элено Н., Перес-Барриоканал Ф., Аревало М., Смит Дж.Д., Вари К.П., Бернабеу С., Лопес-Новоа Х.М. (2001). «Повышение уровня эндоглина, белка, связывающего TGF-бета, у крыс с экспериментальным фиброзом почек, вызванным уменьшением массы почек» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 16 (Приложение 1): 34–9. дои : 10.1093/ndt/16.suppl_1.34 . ПМИД   11369818 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г Мишель Летарт. «Структура и функция эндоглина, компонента рецептора TGF-бета и т. д.» . Университет Торонто . Проверено 28 августа 2006 г. [ мертвая ссылка ]
  10. ^ Борк П., Сандер С. (1992). «Большой домен, общий для рецепторов спермы (Zp2 и Zp3) и рецептора TGF-бета типа III». ФЭБС Летт . 300 (3): 237–40. Бибкод : 1992FEBSL.300..237B . дои : 10.1016/0014-5793(92)80853-9 . ПМИД   1313375 . S2CID   38778076 .
  11. ^ Бохове М., Йовин Л. (2018). «Структура белков модуля Zona Pellucida». Курс. Вершина. Дев. Биол . Текущие темы биологии развития. 130 : 413–442. дои : 10.1016/bs.ctdb.2018.02.007 . ISBN  9780128098028 . ПМИД   29853186 .
  12. ^ Кастонгей Р., Вернер Э.Д., Мэтьюз Р.Г., Пресман Э., Муливор А.В., Солбан Н., Сако Д., Пирсолл Р.С., Андервуд К.В., Сира Дж., Кумар Р., Гринберг А.В. (2011). «Растворимый эндоглин специфически связывает костные морфогенетические белки 9 и 10 через свой орфанный домен, ингибирует образование кровеносных сосудов и подавляет рост опухоли» . Ж. Биол. Хим . 286 (34): 30034–46. дои : 10.1074/jbc.M111.260133 . ПМК   3191044 . ПМИД   21737454 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и Сайто Т., Бохове М., Крочи Р., Самора-Кабальеро С., Хан Л., Летарте М., де Санктис Д., Джовин Л. (май 2017 г.). «Структурная основа взаимодействия эндоглина человека с BMP9: понимание передачи сигналов BMP и HHT1» . Отчеты по ячейкам . 19 (9): 1917–1928. дои : 10.1016/j.celrep.2017.05.011 . ПМК   5464963 . ПМИД   28564608 . ПДБ : 5И04 , 5ХЗВ , 5ХЗВ , 5И05
  14. ^ Веласко С., Альварес-Муньос П., Перикачо М., Дейке П.Т., Бернабеу С., Лопес-Новоа Х.М., Родригес-Барберо А. (март 2008 г.). «L- и S-эндоглин дифференциально модулируют передачу сигналов TGFbeta1, опосредованную ALK1 и ALK5, в миобластах L6E9» . Журнал клеточной науки . 121 (Часть 6): 913–9. дои : 10.1242/jcs.023283 . hdl : 10261/49603 . ПМИД   18303046 .
  15. ^ Гугос А., Сен-Жак С., Гривз А., О'Коннелл П.Дж., д'Апис А.Дж., Бюринг Х.Дж., Бернабеу С., ван Моурик Дж.А., Летарт М. (январь 1992 г.). «Идентификация различных эпитопов эндоглина, RGD-содержащего гликопротеина эндотелиальных клеток, лейкемических клеток и синцитиотрофобластов». Международная иммунология . 4 (1): 83–92. дои : 10.1093/интимм/4.1.83 . ПМИД   1371694 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Герреро-Эстео М., Санчес-Эльснер Т., Летамендия А., Бернабеу С. (август 2002 г.). «Внеклеточные и цитоплазматические домены эндоглина взаимодействуют с рецепторами трансформирующего фактора роста-бета I и II» . Журнал биологической химии . 277 (32): 29197–209. дои : 10.1074/jbc.M111991200 . hdl : 10261/167807 . ПМИД   12015308 .
  17. ^ Альтомонте М., Монтаньнер Р., Фонсатти Э., Колицци Ф., Каттаросси И., Брасовяну Л.И., Никотра М.Р., Каттелан А., Натали П.Г., Майо М. (ноябрь 1996 г.). «Экспрессия и структурные особенности эндоглина (CD105), белка, связывающего трансформирующий фактор роста бета1 и бета3, при меланоме человека» . Британский журнал рака . 74 (10): 1586–91. дои : 10.1038/bjc.1996.593 . ПМК   2074853 . ПМИД   8932339 .
  18. ^ Барбара Н.П., Врана Дж.Л., Летарт М. (январь 1999 г.). «Эндоглин — это вспомогательный белок, который взаимодействует с сигнальным рецепторным комплексом нескольких членов суперсемейства трансформирующего фактора роста-бета» . Журнал биологической химии . 274 (2): 584–94. дои : 10.1074/jbc.274.2.584 . ПМИД   9872992 .
  19. ^ Jump up to: а б Шейфец С., Беллон Т., Калес С., Вера С., Бернабеу С., Массаге Ж., Летарте М. (сентябрь 1992 г.). «Эндоглин является компонентом системы рецепторов трансформирующего фактора роста-бета в эндотелиальных клетках человека» . Журнал биологической химии . 267 (27): 19027–30. дои : 10.1016/S0021-9258(18)41732-2 . ПМИД   1326540 .
  20. ^ Герреро-Эстео М., Балластс П., Летамендия А., Перес-Альварес М.Дж., Ланга С., Лопес Л.А., Фабра А., Гарсия-Пардо А., Вера С., Летарте М., Бернабеу С. (сентябрь 1999 г.). «Сверхэкспрессия эндоглина модулирует клеточную морфологию, миграцию и адгезию фибробластов мыши». Европейский журнал клеточной биологии . 78 (9): 614–23. дои : 10.1016/S0171-9335(99) 80046-6 hdl : 10261/279975 . ПМИД   10535303 .
  21. ^ Jump up to: а б Санс-Родригес Ф, Герреро-Эстео М, Ботелла Л.М., Банвиль Д., Вари К.П., Бернабеу К. (июль 2004 г.). «Эндоглин регулирует организацию цитоскелета посредством связывания с ZRP-1, членом семейства белков Lim» . Журнал биологической химии . 279 (31): 32858–68. дои : 10.1074/jbc.M400843200 . hdl : 10261/73323 . ПМИД   15148318 .
  22. ^ Jump up to: а б Макаллистер К.А., Грогг К.М., Джонсон Д.В., Галлионе С.Дж., Болдуин М.А., Джексон С.Э., Хелмболд Э.А., Маркел Д.С., Маккиннон У.К., Мюррел Дж. (декабрь 1994 г.). «Эндоглин, TGF-бета-связывающий белок эндотелиальных клеток, является геном наследственной геморрагической телеангиэктазии типа 1» (PDF) . Природная генетика . 8 (4): 345–51. дои : 10.1038/ng1294-345 . hdl : 1765/57953 . ПМИД   7894484 . S2CID   21623340 .
  23. ^ Венкатеша С., Топорсян М., Лам С., Ханаи Дж., Маммото Т., Ким Ю.М., Бдола Ю., Лим К.Х., Юань Х.Т., Либерманн Т.А., Стиллман И.Е., Робертс Д., Д'Амор П.А., Эпштейн Ф.Х., Селлке Ф.В., Ромеро Р., Вице-президент Сухатме, М. Летарте, С.А. Каруманчи (июнь 2006 г.). «Растворимый эндоглин способствует патогенезу преэклампсии». Природная медицина . 12 (6): 642–9. дои : 10.1038/nm1429 . ПМИД   16751767 . S2CID   23471093 .
  24. ^ Ли Д.И., Соренсен Л.К., Брук Б.С., Урнесс Л.Д., Дэвис Э.К., Тейлор Д.Г., Боак Б.Б., Вендел Д.П. (май 1999 г.). «Дефектный ангиогенез у мышей, лишенных эндоглина». Наука . 284 (5419): 1534–7. Бибкод : 1999Sci...284.1534L . дои : 10.1126/science.284.5419.1534 . ПМИД   10348742 .
  25. ^ Jump up to: а б с Дафф С.Э., Ли С., Гарланд Дж.М., Кумар С. (июнь 2003 г.). «CD105 важен для ангиогенеза: доказательства и потенциальное применение» . Журнал ФАСЭБ . 17 (9): 984–92. CiteSeerX   10.1.1.319.4509 . doi : 10.1096/fj.02-0634rev . ПМИД   12773481 . S2CID   16282675 .
  26. ^ Такахаши Н., Хаба А., Мацуно Ф., Сон Б.К. (ноябрь 2001 г.). «Антиангиогенная терапия установленных опухолей в коже человека / химеры мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом с помощью моноклональных антител против эндоглина (CD105) и синергизм между антителом против эндоглина и циклофосфамидом». Исследования рака . 61 (21): 7846–54. ПМИД   11691802 .
  27. ^ Ли С., Го Б., Уилсон П.Б., Стюарт А., Бирн Г., Бундред Н., Кумар С. (март 2000 г.). «Уровни растворимого CD105 в плазме коррелируют с метастазами у пациентов с раком молочной железы» . Международный журнал рака . 89 (2): 122–6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(20000320)89:2<122::AID-IJC4>3.0.CO;2-M . ПМИД   10754488 . S2CID   24538739 .
  28. ^ Jump up to: а б с д О'Коннор Джей Си, Фарах-Карсон MC , Шнайдер Си Джей, Карсон Д. Д. (июнь 2007 г.). «Совместное культивирование с клетками рака простаты изменяет экспрессию эндоглина и ослабляет передачу сигналов трансформирующего фактора роста-бета в реактивных стромальных клетках костного мозга» . Молекулярные исследования рака . 5 (6): 585–603. дои : 10.1158/1541-7786.mcr-06-0408 . ПМИД   17579118 .
  29. ^ «TRC105 получил статус орфанного препарата для лечения саркомы мягких тканей. Февраль 2016 г.» . www.cancernetwork.com . 04 февраля 2016 г. Проверено 8 января 2019 г.
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3d74aea89d289fca2f92341ca34c24c8__1714602600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/3d/c8/3d74aea89d289fca2f92341ca34c24c8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Endoglin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)