Левша (белок)
| лево-правый коэффициент детерминации 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ЛЕВШИЙ1 | ||
| Альт. символы | ЛЕВТБ | ||
| ген NCBI | 10637 | ||
| HGNC | 6552 | ||
| МОЙ БОГ | 603037 | ||
| RefSeq | НМ_020997 | ||
| ЮниПрот | О75610 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 q42.1 | ||
| |||
| левый-правый коэффициент детерминации 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ЛЕВШИЙ2 | ||
| Альт. символы | ТГФБ4, ЕБАФ | ||
| ген NCBI | 7044 | ||
| HGNC | 3122 | ||
| МОЙ БОГ | 601877 | ||
| RefSeq | НМ_003240 | ||
| ЮниПрот | О00292 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 q42.1 | ||
| |||
Lefty (факторы детерминации левого-правого) представляют собой класс белков , которые являются тесно связанными членами TGF-бета суперсемейства факторов роста . Эти белки секретируются и играют роль в определении лево-правой асимметрии систем органов во время развития . [ 1 ] Мутации генов, кодирующих эти белки, связаны с пороками развития оси лево-право, особенно в сердце и легких . [ 2 ]
История
[ редактировать ]Левти, дивергентный член суперсемейства белков трансформирующего фактора роста-β ( TGF-бета ), был первоначально обнаружен в лаборатории Хамада с Университета Осаки использованием скрининга делеций библиотек кДНК в клетках эмбриональной карциномы P19 с целью обнаружения клонов, которые не дифференцировались при индуцировали дифференцировку с помощью ретиноевой кислоты. С помощью этих скринингов исследователи обнаружили один ген, который был предполагаемым членом суперсемейства TGF-бета, который преимущественно экспрессировался на левой стороне эмбриона , и метко назвали его левым. [ 3 ] Как и другие члены суперсемейства TGF-бета, lefty синтезируется в виде препропротеина , что означает, что белок протеолитически расщепляется и выводится из организма с образованием активной формы белка. Однако левша имеет лишь 20-25% сходства последовательностей с другими членами суперсемейства TGF-бета. Lefty консервативен у всех позвоночных, и многие виды имеют более одного гомолога. Например, у людей и мышей есть два гомолога, Lefty 1 и Lefty 2, чья дифференциальная экспрессия приводит к разным целям, в то время как механизм действия сохраняется. [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]
Левые белки действуют как антагонисты узлового сигнального пути. Nodal - это еще один сигнальный белок, который отвечает за гаструляцию, формирование лево-правого паттерна и индукцию примитивного узла. Когда белок NODAL диффундирует через эмбрион, он запускает передачу узловых сигналов в тканях с необходимыми рецепторами и корецепторами. Активированная узловая передача сигналов приводит к транскрипции левого гена. Затем белок экспрессируется, протеолитически расщепляется и, наконец, секретируется. Секретируемый левша связывается с белками EGF-CFC, как одноглазая булавочная головка у рыбок данио, не позволяя незаменимому кофактору связываться с комплексом NODAL /активиноподобных рецепторов. Это фактически заблокирует узловую сигнализацию . Во время индукции первичной полоски lefty ограничивает активность Nodal задним концом эмбриона, устанавливая задний сигнальный центр и индуцируя образование первичной полоски и мезодермы . [ 5 ] ( см. Узловой сигнальный путь или Путь передачи сигналов TGF бета .) Для получения дополнительной информации об узловом сигнальном пути [ 6 ]
Существует много различий между левой и правой сторонами, включая расположение сердца и легких. Мутации в этих генах вызывают неправильное расположение этих органов (например, situs inversus ), или, в случае конститутивно неактивной левой руки, эмбрион становится полностью мезодермальным и не может формировать паттерн или развиваться. Во время развития позвоночных левые белки регулируют лево-правую асимметрию, контролируя пространственно-временное влияние белка NODAL . Lefty1 в вентральной средней линии предотвращает передачу сигнала Цербера (паракринного фактора или «Каронте») на правую сторону эмбриона. [ 1 ] Такой пространственно-временной контроль достигается за счет использования двух источников выделяемой левши. Хотя lefty вырабатывается в ответ на активированную узловую сигнализацию, он также вырабатывается и секретируется в передней висцеральной энтодерме (AVE). Баланс левых сигналов от AVE и узловой передачи сигналов приводит к формированию паттерна эмбриона и асимметрии слева и справа. [ 7 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Правильное функционирование Левши имеет решающее значение для правильного развития сердца, легких, селезенки и печени. Мутации в Lefty, называемые Lefty-A, связаны с дефектами паттерна лево-право. Эта мутация может вызывать врожденные пороки сердца из-за пороков развития, прерывистой нижней полой вены и отсутствия асимметрии легких (леволегочная изомерия). [ 5 ] Lefty2 может играть роль в кровотечении из эндометрия . [ 8 ] [ 9 ]
Левша-1
[ редактировать ]Lefty-1 — регуляторный ген, который играет жизненно важную роль в определении внутренней лево-правой асимметрии, наблюдаемой у млекопитающих. Белок lefty-1 работает в тандеме с двумя другими генами: lefty-2 и nodal. Поскольку примитивный узел мигрирует к краниальному концу эмбриона во время развития, его реснички преимущественно направляются lefty-2 и узел к левой стороне эмбриона. [ 10 ] Эти два гена кодируют «левость» и инициируют формирование сердца, селезенки и других внутренних органов, которые у типичного человека расположены на левой стороне. Белок Lefty-1 можно рассматривать как барьер между левой и правой частями эмбриона, который предотвращает диффузию lefty-2 и узлового узла в правую сторону. Это гарантирует, что левоопределяющие молекулы ограничены своим правильным доменом развития. У мышей с делецией lefty-1 наблюдались различные дефекты, включая изомерию левого легкого, обратное положение и дефект межпредсердной перегородки. [2] . Высокая частота леволегочной изомерии у нокаутных мышей указывает на то, что lefty-1 сам по себе не участвует в кодировании левосторонности, а просто обеспечивает правильное компартментарирование левоопределяющих молекул. В отсутствие барьера lefty-1, lefty-2 и узловой узел могут свободно диффундировать в правую сторону и инициировать развитие левого легкого, которое должно было ограничиваться левой стороной грудной полости.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Хамада Х., Мено К., Ватанабе Д., Сайджо Ю. (февраль 2002 г.). «Установление лево-правой асимметрии позвоночных». Нат. Преподобный Жене . 3 (2): 103–13. дои : 10.1038/nrg732 . ПМИД 11836504 . S2CID 20557143 .
- ^ Мено С, Симоно А, Сайджо Й, Яширо К, Мочида К, Охиши С, Нодзи С, Кондо Х, Хамада Х (август 1998 г.). «Левша-1 необходим для определения левого-правого в качестве регулятора левши-2 и узлового » Ячейка 94 (3): 287–97. дои : 10.1016/S0092-8674(00) 81472-5 ПМИД 9708731 . S2CID 5666974 .
- ^ Мено К., Сайджо Ю., Фуджи Х., Икеда М., Ёкояма Т., Ёкояма М., Тойода Ю., Хамада Х. (май 1996 г.). «Лева-правая асимметричная экспрессия левого члена бета-семейства TGF в мышиных эмбрионах». Природа . 381 (6578): 151–5. Бибкод : 1996Natur.381..151M . дои : 10.1038/381151a0 . ПМИД 8610011 . S2CID 4345275 .
- ^ Косаки К., Басси М.Т., Косаки Р., Левин М., Бельмонт Дж., Шауэр Г., Кейси Б. (март 1999 г.). «Характеристика и анализ мутаций человеческих LEFTY A и LEFTY B, гомологов мышиных генов, участвующих в развитии оси левая-правая» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 64 (3): 712–21. дои : 10.1086/302289 . ПМЦ 1377788 . ПМИД 10053005 .
- ^ Jump up to: а б Карлсон, Брюс М. «Формирование зародышевых слоев и ранних производных». Эмбриология человека и биология развития. Филадельфия, Пенсильвания: Мосби/Эльзевир, 2009. 91–95. Распечатать.
- ^ Шир А.Ф. (ноябрь 2009 г.). «Узловые морфогены» . Колд Спринг Харб Перспектива Биол . 1 (5): а003459. doi : 10.1101/cshperspect.a003459 . ПМЦ 2773646 . ПМИД 20066122 .
- ^ Такаока К., Ямамото М., Хамада Х. (август 2007 г.). «Происхождение осей тела у эмбриона мыши». Курс. Мнение. Жене. Дев . 17 (4): 344–50. дои : 10.1016/j.где.2007.06.001 . ПМИД 17646095 .
- ^ Котхапалли Р., Буюксал И., Ву С.К., Чегини Н., Табибзаде С. (май 1997 г.). «Обнаружение ebaf, нового человеческого гена суперсемейства трансформирующего фактора роста бета, связывающего экспрессию гена с кровотечением из эндометрия» . Дж. Клин. Инвестируйте . 99 (10): 2342–50. дои : 10.1172/JCI119415 . ПМК 508072 . ПМИД 9153275 .
- ^ Табибзаде С (2005). «Роль EBAF/Lefty в имплантации и маточном кровотечении». Эрнст Шеринг Рес. Найденный. Мастерская . Семинар Исследовательского фонда Эрнста Шеринга. 52 (52): 159–89. дои : 10.1007/3-540-27147-3_8 . ISBN 978-3-540-23089-2 . ПМИД 15704472 .
- ^ Хашимото М, Шинохара К, Ван Дж, Икеучи С, Ёсиба С, Мено С, Нонака С, Такада С, Хатта К, Уиншоу-Борис А, Хамада Х (февраль 2010 г.). «Плоская поляризация узловых клеток определяет ось вращения узловых ресничек». Природная клеточная биология . 12 (2): 170–6. дои : 10.1038/ncb2020 . ПМИД 20098415 . S2CID 6379844 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Карлсон Б.М. (2014). «Формирование зародышевых листков и ранних производных». Эмбриология человека и биология развития . Филадельфия, Пенсильвания: Мосби/Эльзевир. стр. 75–91. ISBN 978-0-323-08279-2 .
- Сакума Р., Ониси Йи Й, Мено С, Фуджи Х, Хуан Х, Такеучи Дж, Огура Т, Ли Э, Миядзоно К, Хамада Х (апрель 2002 г.). «Ингибирование передачи сигналов узла Левти, опосредованное взаимодействием с общими рецепторами и эффективной диффузией» . Гены в клетках: посвящены молекулярным и клеточным механизмам . 7 (4): 401–12. дои : 10.1046/j.1365-2443.2002.00528.x . ПМИД 11952836 . S2CID 19320756 .