Тромбоспондин 1
| THBS1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | THBS1 , THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1, тромбоспондин 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 188060 ; МГИ : 98737 ; Гомологен : 31142 ; Генные карты : THBS1 ; OMA : THBS1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Тромбоспондин 1 , сокращенно THBS1 , представляет собой белок , который у человека кодируется THBS1 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Тромбоспондин 1 представляет собой субъединицу гомотримерного белка, связанного дисульфидной связью. Этот белок представляет собой адгезивный гликопротеин , который обеспечивает межклеточные взаимодействия и межклеточные взаимодействия. Этот белок может связываться с фибриногеном , фибронектином , ламинином , коллагенами типов V и VII и интегринами альфа-V/бета-1. Было показано, что этот белок играет роль в агрегации тромбоцитов, ангиогенезе и онкогенезе . [ 7 ] [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Белок тромбоспондин-1 является членом семейства тромбоспондинов . Это мультидоменный матриксный гликопротеин, который, как было показано, является естественным ингибитором неоваскуляризации и онкогенеза в здоровых тканях. как положительную, так и отрицательную модуляцию адгезии, подвижности и роста эндотелиальных клеток С TSP1 связывают . Это не должно вызывать удивления, учитывая, что TSP1 взаимодействует по меньшей мере с 12 рецепторами клеточной адгезии, включая CD36 , интегрины αv , интегрины β1 , синдекан и интегрин-ассоциированный белок (IAP или CD47 ). Он также взаимодействует с многочисленными протеазами, участвующими в ангиогенезе , включая плазминоген , урокиназу , матриксную металлопротеиназу , тромбин , катепсин и эластазу .
Тромбоспондин-1 связывается с рецепторами рилина , ApoER2 и VLDLR , тем самым влияя на миграцию нейронов в ростральном миграционном потоке . [ 9 ]
Различные функции TSR объясняются несколькими мотивами узнавания. Характеристика этих мотивов привела к использованию рекомбинантных белков, содержащих эти мотивы; эти рекомбинантные белки считаются полезными при терапии рака. TSP-1 3TSR (рекомбинантная версия антиангиогенного домена THBS1, содержащая все три повтора тромбозопондина-1 типа 1) может активировать трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1) и ингибировать миграцию эндотелиальных клеток, ангиогенез и рост опухоли. [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]Активность тромбоспондина была сопоставлена с несколькими доменами, в частности с аминоконцевым гепаринсвязывающим доменом, проколлагеновым доменом, пропердинподобными повторами типа I и глобулярным карбоксиконцевым доменом. Белок также содержит повторы типа II с гомологией, подобной эпидермальному фактору роста, и повторы типа III, которые содержат последовательность RGD . [ 11 ]
N-конец
[ редактировать ]в высоких концентрациях . Было показано, что N-концевой гепаринсвязывающий домен TSP1, выделенный в виде фрагмента массой 25 кДа, является мощным индуктором миграции клеток Однако было показано, что когда гепаринсвязывающий домен TSP1 расщепляется, оставшиеся антиангиогенные домены обладают сниженной антиангиогенной активностью при низких концентрациях, когда эндотелиальных клеток происходит повышенная миграция (ЭК). Частично это можно объяснить способностью гепаринсвязывающего домена опосредовать прикрепление TSP1 к клеткам, позволяя другим доменам оказывать свое воздействие. Отдельные роли, которые гепарин-связывающая область TSP1 играет при высоких и низких концентрациях, могут быть частично ответственны за регуляцию двуличной природы TSP1 и придают ему репутацию как положительного, так и отрицательного регулятора ангиогенеза. [ 12 ]
Проколлагеновый домен
[ редактировать ]Было показано, что как проколлагеновый домен, так и повторы типа I TSP1 ингибируют неоваскуляризацию и миграцию ЭК . Однако маловероятно, что механизмы действия этих фрагментов одинаковы. Повторы TSP1 типа I способны ингибировать ЭК миграцию в анализе в камере Бойдена после 3-4 часового воздействия, тогда как для ингибирования миграции ЭК с помощью проколлагенового домена необходим период воздействия от 36 до 48 часов. [ 12 ] Хотя анализ хориоаллантоисной мембраны (САМ) показывает, что повторы TSP1 типа I являются антиангиогенными, он также показывает, что последовательность проколлагена лишена антиангиогенной активности. Частично это может быть связано с тем, что анимо-конец TSP1 различается у разных видов больше, чем карбокси-конец, но также может указывать на разные механизмы действия. [ 13 ]
TSP1 содержит три повтора типа I, только вторые два из которых ингибируют ангиогенез . Мотив повтора типа I более эффективен, чем весь белок, в ингибировании ангиогенеза и содержит не одну, а две области активности. Аминоконец содержит богатый триптофаном мотив, который блокирует ангиогенез, управляемый фактором роста фибробластов (FGF-2 или bFGF). Также было обнаружено, что эта область предотвращает связывание ЭК FGF-2 , что позволяет предположить, что механизм ее действия может заключаться в секвестрации FGF-2. Вторая область активности, область связывания CD36 TSP1, может быть обнаружена на карбокси-концевой половине повторов типа I. [ 13 ] Было высказано предположение, что активация рецептора CD36 приводит к увеличению чувствительности ЭК к апоптотическим сигналам. [ 14 ] [ 15 ] Также было показано, что повторы типа I связываются с гепарином , фибронектином , TGF-β и другими, потенциально противодействуя воздействию этих молекул на ЭК. [ 16 ] Однако CD36 обычно считается доминантным ингибирующим сигнальным рецептором для TSP1, а экспрессия CD36 ЭК ограничена микрососудистыми ЭК.
Было показано, что растворимые повторы типа I уменьшают количество ЭК, ингибируя пролиферацию и способствуя апоптозу. Прикрепление эндотелиальных клеток к фибронектину частично обращает это явление вспять. Однако эта область не лишена своей двуличной природы. Было показано, что связанные белковые фрагменты повторов типа I служат факторами прикрепления как для ЭК , так и для клеток меланомы. [ 17 ]
C-терминал
[ редактировать ]или CD47 Считается, что карбокси-концевой домен TSP1 опосредует клеточное прикрепление и, как было обнаружено, связывается с другим важным рецептором TSP1, IAP ( ) . [ 18 ] Этот рецептор считается необходимым для стимулируемых оксидом азота TSP1-опосредованных ответов сосудистых клеток и передачи сигналов цГМФ . [ 19 ] Было показано, что различные домены и рецепторы TSP1 обладают проадгезивной и хемотаксической активностью в отношении раковых клеток, что позволяет предположить, что эта молекула может оказывать прямое влияние на биологию раковых клеток независимо от ее антиангиогенных свойств. [ 20 ] [ 21 ]
Лечение рака
[ редактировать ]Одно исследование, проведенное на мышах, показало, что, блокируя связывание TSP1 с рецептором клеточной поверхности ( CD47 ), нормальная ткань придает высокую устойчивость к лучевой терапии рака и способствует гибели опухоли . [ 22 ]
Однако большинство исследований рака с использованием моделей на мышах показывают, что TSP1 ингибирует прогрессирование опухоли путем ингибирования ангиогенеза. [ 23 ] [ 24 ] Более того, стимуляция TSP1 посредством сверхэкспрессии просапозина или обработка небольшим пептидом, производным просапозина, эффективно ингибирует и даже индуцирует регрессию существующих опухолей у мышей. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что тромбоспондин 1 взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000137801 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040152 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Вольф Ф.В., Эдди Р.Л., Показывает туберкулез, Диксит В.М. (апрель 1990 г.). «Структура и хромосомная локализация гена тромбоспондина человека» (PDF) . Геномика . 6 (4): 685–91. дои : 10.1016/0888-7543(90)90505-О . hdl : 2027.42/28657 . ПМИД 2341158 .
- ^ Яффе Э., Борнштейн П., Дистече С.М. (май 1990 г.). «Картирование гена тромбоспондина с хромосомой 15 человека и хромосомой 2 мыши путем гибридизации in situ». Геномика . 7 (1): 123–6. дои : 10.1016/0888-7543(90)90528-3 . ПМИД 2335352 .
- ^ «Ген Энтрез: тромбоспондин 1 THBS1» .
- ^ Атанасова В.С., Рассел Р.Дж., Вебстер Т.Г., Као К., Агарвал П., Лим Ю.З., Кришнан С., Фуэнтес И., Гуттманн-Грубер С., МакГрат Дж.А., Салас-Аланис Дж.К., Фертала А., South AP (июль 2019 г.). «Тромбоспондин-1 является основным активатором передачи сигналов TGF-β в фибробластах рецессивного дистрофического дистрофического эпидермолиза» . Журнал исследовательской дерматологии . 139 (7): 1497–1505.e5. дои : 10.1016/j.jid.2019.01.011 . PMID 30684555 .
- ^ Блейк С.М., Штрассер В., Андраде Н., Дуит С., Хофбауэр Р., Шнайдер В.Дж., Нимпф Дж. (ноябрь 2008 г.). «Тромбоспондин-1 связывается с рецептором ApoER2 и VLDL и участвует в постнатальной миграции нейронов» . Журнал ЭМБО . 27 (22): 3069–80. дои : 10.1038/emboj.2008.223 . ПМК 2585172 . ПМИД 18946489 .
- ^ Лопес-Ди З.П., Читтур С.В., Патель Б., Стэнтон Р., Уэйкли М., Липперт Б., Менакер А., Эйхе Б., Терри Р., Гутьеррес Л.С. (2012). «Повторы тромбоспондина-1 типа 1 на модели воспалительного заболевания кишечника: профиль транскриптов и терапевтические эффекты» . ПЛОС ОДИН . 7 (4): e34590. Бибкод : 2012PLoSO...734590L . дои : 10.1371/journal.pone.0034590 . ПМК 3318003 . ПМИД 22509329 .
- ^ Форслов А., Лю З., Сундквист К.Г. (январь 2007 г.). «Рецепторная связь внутри плазматической мембраны лимфоцитов: роль матриклеточных белков семейства тромбоспондинов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (1): 66–76. дои : 10.1007/s00018-006-6255-8 . ПМЦ 11136314 . ПМИД 17160353 . S2CID 1394973 .
- ^ Jump up to: а б Толсма С.С., Вольперт О.В., Good DJ, Фрейзер В.А., Полверини П.Дж., Бук Н. (июль 1993 г.). «Пептиды, полученные из двух отдельных доменов матриксного белка тромбоспондина-1, обладают антиангиогенной активностью» . Журнал клеточной биологии . 122 (2): 497–511. дои : 10.1083/jcb.122.2.497 . ПМК 2119646 . ПМИД 7686555 .
- ^ Jump up to: а б Ируэла-Ариспе М.Л., Ломбардо М., Крутч Х.К., Лоулер Дж., Робертс Д.Д. (сентябрь 1999 г.). «Ингибирование ангиогенеза тромбоспондином-1 опосредовано двумя независимыми участками внутри повторов типа 1» . Тираж . 100 (13): 1423–31. дои : 10.1161/01.cir.100.13.1423 . ПМИД 10500044 .
- ^ Го Н., Крутч Х.К., Инман Дж.К., Робертс Д.Д. (май 1997 г.). «Тромбоспондин 1 и повторяющиеся пептиды тромбоспондина 1 типа I специфически индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток» . Исследования рака . 57 (9): 1735–42. ПМИД 9135017 .
- ^ Сид Б., Сартеле Х., Беллон Дж., Эль Бтаури Х., Рат Дж., Делорм Н., Хэй Б., Мартини Л. (март 2004 г.). «Тромбоспондин 1: многофункциональный белок, участвующий в регуляции роста опухоли». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 49 (3): 245–58. дои : 10.1016/j.critrevonc.2003.09.009 . ПМИД 15036264 .
- ^ Го Н., Забренецки В.С., Чандрасекаран Л., Сайпс Дж.М., Лоулер Дж., Крутч Х.К., Робертс Д.Д. (июль 1998 г.). «Дифференциальная роль протеинкиназы C и G-связывающих белков, чувствительных к коклюшному токсину, в модуляции пролиферации и подвижности клеток меланомы тромбоспондином 1» . Исследования рака . 58 (14): 3154–62. ПМИД 9679984 .
- ^ Пратер К.А., Плоткин Дж., Джей Д., Фрейзер В.А. (март 1991 г.). «Пропердин-подобные повторы тромбоспондина человека I типа содержат сайт прикрепления клеток» . Журнал клеточной биологии . 112 (5): 1031–40. дои : 10.1083/jcb.112.5.1031 . ПМК 2288870 . ПМИД 1999454 .
- ^ Косфельд, доктор медицинских наук, Фрейзер В.А. (август 1992 г.). «Идентификация активных пептидных последовательностей в карбоксильно-концевом клеточно-связывающем домене тромбоспондина-1 человека» . Журнал биологической химии . 267 (23): 16230–6. дои : 10.1016/S0021-9258(18)41990-4 . ПМИД 1644809 .
- ^ Айзенберг Дж.С., Риднур Л.А., Дмитрий Дж., Фрейзер В.А., Винк Д.А., Робертс Д.Д. (сентябрь 2006 г.). «CD47 необходим для ингибирования стимулированных оксидом азота реакций сосудистых клеток тромбоспондином-1» . Журнал биологической химии . 281 (36): 26069–80. дои : 10.1074/jbc.M605040200 . ПМИД 16835222 .
- ^ Чандрасекаран С., Го Н.Х., Родригес Р.Г., Кайзер Дж., Робертс Д.Д. (апрель 1999 г.). «Проадгезивная и хемотаксическая активность тромбоспондина-1 в отношении клеток карциномы молочной железы опосредуется интегрином альфа3бета1 и регулируется инсулиноподобным фактором роста-1 и CD98» . Журнал биологической химии . 274 (16): 11408–16. дои : 10.1074/jbc.274.16.11408 . ПМИД 10196234 .
- ^ Тараболетти Дж., Робертс Д.Д., Лиотта Л.А. (ноябрь 1987 г.). «Миграция опухолевых клеток, индуцированная тромбоспондином: гаптотаксис и хемотаксис опосредуются различными молекулярными доменами» . Журнал клеточной биологии . 105 (5): 2409–15. дои : 10.1083/jcb.105.5.2409 . ПМК 2114831 . ПМИД 3680388 .
- ^ Максимер Дж.Б., Сото-Пантоха Д.Р., Риднур Л.А., Ши Х.Б., Деграфф В.Г., Цокос М., Винк Д.А., Изенберг Дж.С., Робертс Д.Д. (октябрь 2009 г.). «Радиозащита в нормальных тканях и задержка роста опухоли путем блокады передачи сигналов CD47» . Наука трансляционной медицины . 1 (3):3ра7. doi : 10.1126/scitranslmed.3000139 . ПМЦ 2811586 . ПМИД 20161613 . *Поместить резюме в: « Святой Грааль» терапии рака: исследователи нашли способ защитить здоровые клетки от радиационного повреждения» . sciencedaily.com . 21 октября 2009 г.
- ^ Вайнштат-Саслоу Д (15 декабря 1994 г.). «Трансфекция комплементарной ДНК тромбоспондина 1 в линию клеток карциномы молочной железы человека снижает рост первичной опухоли, метастатический потенциал и ангиогенез». Исследования рака . 54 (24): 6504–6511. ПМИД 7527299 .
- ^ Сюй С. (15 декабря 1996 г.). «Ингибирование ангиогенеза в глиобластомах человека путем индукции тромбоспондина-1 на хромосоме 10». Исследования рака . 56 (24): 5684–5691. ПМИД 8971176 .
- ^ Кан С.Ю. (21 июля 2009 г.). «Просапозин ингибирует метастазирование опухоли посредством паракринной и эндокринной стимуляции стромального р53 и Tsp-1» . ПНАС . 106 (29): 12115–12120. дои : 10.1073/pnas.0903120106 . ПМК 2715504 . ПМИД 19581582 .
- ^ Катена Р. (май 2013 г.). «Клетки Gr1+, полученные из костного мозга, могут создавать устойчивое к метастазам микроокружение посредством индуцированной секреции тромбоспондина-1» . Открытие рака . 3 (5): 578–589. дои : 10.1158/2159-8290.CD-12-0476 . ПМК 3672408 . ПМИД 23633432 .
- ^ Ван С. (9 марта 2016 г.). «Разработка терапевтического циклического пептида на основе просапозина, который воздействует на рак яичников через микроокружение опухоли» . Наука трансляционной медицины . 8 (329): 329. doi : 10.1126/scitranslmed.aad5653 . ПМК 6261358 . ПМИД 26962158 .
- ^ Ван С., Херндон М.Э., Ранганатан С., Година С., Лоулер Дж., Аргрейвс В.С., Лиау Дж. (март 2004 г.). «Интернализация, но не связывание тромбоспондина-1 с белком-1, родственным рецептору липопротеинов низкой плотности, требует протеогликанов гепарансульфата». Журнал клеточной биохимии . 91 (4): 766–76. дои : 10.1002/jcb.10781 . ПМИД 14991768 . S2CID 12198474 .
- ^ Михайленко И., Крылов Д., Аргрейвс К.М., Робертс Д.Д., Лиау Г., Стрикленд Д.К. (март 1997 г.). «Клеточная интернализация и деградация тромбоспондина-1 опосредованы аминоконцевым гепаринсвязывающим доменом (HBD). Высокоаффинное взаимодействие димерного HBD с белком, родственным рецептору липопротеина низкой плотности» . Журнал биологической химии . 272 (10): 6784–91. дои : 10.1074/jbc.272.10.6784 . ПМИД 9045712 .
- ^ Година С., Лиау Г., Попа И., Стефанссон С., Аргрейвс В.С. (июнь 1995 г.). «Идентификация белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP), как эндоцитарного рецептора тромбоспондина-1» . Журнал клеточной биологии . 129 (5): 1403–10. дои : 10.1083/jcb.129.5.1403 . ПМК 2120467 . ПМИД 7775583 .
- ^ Бейн К., Саймонс М. (октябрь 2000 г.). «Повторы тромбоспондина 1 типа взаимодействуют с матриксной металлопротеиназой 2. Регуляция активности металлопротеиназы» . Журнал биологической химии . 275 (41): 32167–73. дои : 10.1074/jbc.M003834200 . ПМИД 10900205 .
- ^ Сильверстайн Р.Л., Люнг Л.Л., Харпель П.К., Нахман Р.Л. (ноябрь 1984 г.). «Комплексное образование тромбоцитарного тромбоспондина с плазминогеном. Модуляция активации тканевым активатором» . Журнал клинических исследований . 74 (5): 1625–33. дои : 10.1172/JCI111578 . ПМЦ 425339 . ПМИД 6438154 .
- ^ ДеПоли П., Бэкон-Багули Т., Кендра-Франчак С., Седерхольм М.Т., Уолц Д.А. (март 1989 г.). «Взаимодействие тромбоспондина с плазминогеном. Доказательства связывания с определенной областью крингл-структуры плазминогена» . Кровь . 73 (4): 976–82. дои : 10.1182/blood.V73.4.976.976 . ПМИД 2522013 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Тромбоспондин + 1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
