Синдекан

Синдекан
Структура раствора цельного цитоплазматического домена синдекана-4 в присутствии фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата.
Идентификаторы
Символ	Синдекан
Пфам	PF01034
ИнтерПро	IPR001050
PROSITE	PDOC00745
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2	1ejp / SCOPe / СУПФАМ
Суперсемейство OPM	535
белок OPM	6-е
Мембраном	18
показывать Доступные белковые структуры: Pfam   structures / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum structure summary

Синдеканы с одним трансмембранным доменом представляют собой белки , которые, как полагают, действуют как корецепторы, особенно для рецепторов, связанных с G-белком . Более конкретно, эти коровые белки несут от трех до пяти цепей гепарансульфата и хондроитинсульфата , т.е. они представляют собой протеогликаны , которые позволяют взаимодействовать с большим разнообразием лигандов, включая факторы роста фибробластов , фактор роста эндотелия сосудов , трансформирующий фактор роста -бета, фибронектин и антитромбин -1. Взаимодействия между фибронектином и некоторыми синдеканами могут модулироваться внеклеточного матрикса белком тенасцином C.

Члены семьи и структура

Семейство белков синдеканов состоит из четырех членов. Синдеканы 1 и 3 и синдеканы 2 и 4 , составляющие отдельные подсемейства, возникли в результате дупликации генов и дивергентной эволюции из одного предкового гена. Номера синдеканов отражают порядок, в котором кДНК каждого члена семьи были клонированы . Все синдеканы имеют N-концевой сигнальный пептид , эктодомен , один гидрофобный трансмембранный домен и короткий С-концевой цитоплазматический домен. Все синдеканы прикреплены к плазматической мембране посредством гидрофобного трансмембранного домена длиной 24-25 аминокислот, в отличие от другого типа протеогликанов клеточной поверхности , который прикрепляется к клеточной мембране с помощью гликозил-фосфатидил-инозитоловой связи. Наиболее очевидные различия между синдеканами включают (вместе с различиями в распространении) подклассификация семейства в зависимости от наличия связывания GAG сайты либо на обоих концах эктодомена ( синдекан-1 и - 3 ) или только в дистальной части ( синдекан-2 и -4 ) и относительно длинная область, богатая Thr-Ser-Pro, в середине синдекан- 3-й эктодомен. Эктодомены имеют наименьшую аминокислотной последовательности консервативность , не более 10–20%; напротив, трансмембранные и цитоплазматические домены имеют примерно 60–70% идентичности аминокислотных последовательностей. Трансмембранные домены содержат необычный мотив последовательности аланина/глицина , в то время как цитоплазматический домен по существу состоит из двух областей консервативной аминокислотной последовательности (C1 и C2), разделенных центральной вариабельной последовательностью аминокислот, которая различна для каждого члена семейства ( В).

В клетках млекопитающих синдеканы экспрессируются уникальными генами, расположенными на разных хромосомах. Это общее отсутствие доказательств альтернативного сплайсинга генов синдекана. Все члены семейства синдеканов имеют 5 экзонов. Различие в размерах синдеканов объясняется переменной длиной экзона 3, кодирующего спейсерный домен [1, 14]. У человека длина аминокислот синдекана 1, 2, 3 и 4 составляет 310, 201, 346 и 198 соответственно. Цепи гликозаминогликанов , входящих в группу гепарансульфата, являются важным компонентом синдекана и отвечают за разнообразный набор функций синдекана. Добавление гликозаминогликанов к синдекану контролируется серией посттрансляционных событий. Предпочтительным сайтом для добавления гликозаминогликанов является остаток серина, за которым следует остаток глицина, к которому прикрепляется линкер для удлинения гликозаминогликанов с помощью α-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы I [1]. Линкер состоит из четырех сахаридов, первый из которых — ксилоза, необычный сахар в уникальном месте, прикрепленный к серину белкового ядра, за которым последовательно следуют две галактозы и β-D-глюкуроновая кислота [1, 12].

Выражение

Синдеканы экспрессируются на клеточной поверхности клеточно-специфичным образом. Например, в клетках и тканях мыши синдекан 1 высоко экспрессируется в фибробластических и эпителиальных клетках. Он особенно высок в кератиноцитах и ​​низок в эндотелиальных и нервных клетках. К этим тканям относятся кожа, печень, почки и легкие. Синдекан 2 высоко экспрессируется в эндотелиальных, нейральных и фибробластических клетках, тогда как он имеет низкий уровень экспрессии в эпителиальных клетках. Он специфичен для таких тканей, как печень, эндотелий и фибробласты. Синдекан 3 высоко экспрессируется в нервных клетках, но имеет низкое или неопределяемое количество в эпителиальных клетках. В тканях он специфичен для головного мозга и экспрессируется на низких уровнях в печени, почках, легких и тонком кишечнике. Синдекан 4 высоко экспрессируется эпителиальными и фибробластическими клетками, но имеет низкие уровни экспрессии в нервных и эндотелиальных клетках. В тканях он преимущественно экспрессируется в печени и легких [11].

Функции

Функциональность синдекана обеспечивают гликозаминогликаны, которые помогают во взаимодействии с различными внеклеточными лигандами. В зависимости от клеточной локализации синдекана гликозаминогликаны имеют различную структуру, отвечающую функциональным потребностям региона. Известно, что синдеканы образуют гомологичные олигомеры, которые могут иметь важное значение для выполнения их функций.

Функции синдекана можно разделить на четыре категории. Во-первых, это активация рецептора фактора роста. Гликозаминогликаны, прикрепленные к синдекану, помогают связывать различные факторы роста для активации важных механизмов клеточной передачи сигналов. такие факторы роста, как FGF2 , HGF С синдеканами взаимодействуют , EGF, VEGF, нейрегулин и другие [1, 2, 8]. Например, в месте повреждения ткани растворимые эктодомены синдекана-1 расщепляются гепараназами, образуя гепариноподобные фрагменты, которые активируют bFGF [13]. В то время как большинство факторов роста взаимодействуют с синдеканами через цепи гепарансульфата, просекреторный митоген лакритин требует , чтобы гепараназа как экспонировала, так и создавала сайт связывания на N-конце синдекана 1.

Во-вторых, это адгезия матрицы. Синдеканы связываются со структурными молекулами внеклеточного матрикса, такими как коллагены I, III, V, фибронектин, тромбоспондин и тенасцин, обеспечивая структурную поддержку адгезии [1, 2].

Третья функция – межклеточная адгезия. Доказательства роли синдекана в межклеточной адгезии получены на клеточной линии миеломы человека. Эти клетки миеломы имели дефицит способности прикрепляться друг к другу в матрице агрегации, опосредованной вращением. Этот дефицит объясняется отсутствием экспрессии синдекана 1. Синдекан 4 также взаимодействует с белками- интегринами , обеспечивая межклеточную адгезию [1, 2, 12].

Последняя роль заключается в подавлении и прогрессировании опухоли. Синдеканы действуют как ингибиторы опухоли, предотвращая клеточную пролиферацию линий опухолевых клеток. Например, в линии опухолевых клеток эпителиального происхождения S115 эктодомен синдекана 1 подавляет рост клеток S115, не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток [7]. Однако экспрессия синдекана 1 также играет роль в прогрессировании опухоли при миеломе и других видах рака [5, 6, 9, 15]. Он связывается с внутриклеточным актиновым цитоскелетом и помогает поддерживать нормальную морфологию листа эпителия.

Белковые домены

Белки синдекана могут содержать следующие белковые домены:

• Сигнальная последовательность;
• Внеклеточный домен (эктодомен) переменной длины, последовательность которого эволюционно не консервативна в различных формах синдеканов. Эктодомен содержит места прикрепления боковых цепей гепарансульфатгликозаминогликанов;
• Трансмембранная область;
• Высококонсервативный цитоплазматический домен, содержащий от 30 до 35 остатков, который может взаимодействовать с белками цитоскелета.

Клиническое значение

Эндометриоз

Активация синдекана-4 повышается при эндометриозе , а ингибирование синдекана-4 в эндометриотических клетках человека приводит к снижению инвазивного роста in vitro и изменениям экспрессии матриксных металлопротеиназ .

Остеоартрит

Активация синдекана-4 повышается при остеоартрите , а ингибирование синдекана-4 уменьшает разрушение хряща на мышиных моделях ОА.

Метаболическая регуляция и состав тела

Гомолог дрозофилы dSdc и SDC4 человека участвуют в энергетическом гомеостазе.

Множественная миелома

Синдекан1 активируется при множественной миеломе . Высокие уровни выделенного синдекана-1 в сыворотке пациента обычно коррелируют с плохим прогнозом.

Синдекан 1 является наиболее изученным из всех синдеканов в исследованиях рака. Многие исследования показали, что синдекан 1 играет важную роль в прогрессировании рака, а также может использоваться в качестве биомаркера рака. Например, экспрессия синдекана 1 выше в костном мозге пациентов, страдающих множественной миеломой [9]. В одном опубликованном исследовании клетки, экспрессирующие растворимый эктодомен синдекана 1, способствуют росту и метастазированию B-лимфоидных опухолей в большей степени, чем клетки, несущие на поверхности синдекан 1 или не имеющие экспрессии синдекана 1 [16]. Аналогично, экспрессия синдекана 1 связана с низкой дифференцировкой при плоскоклеточном раке головы и шеи [15].

Синдекан 1 также связан с прогрессированием рака, опосредуя влияние факторов роста на клетки. Например, экспрессия синдекана 1 увеличивается при протоковой карциноме молочной железы и связана с факторами ангио- и лимфангиогенеза [5]. Исследования пациентов, страдающих раком эндометрия, показали, что у этих пациентов повышена экспрессия синдекана 1, а также что экспрессия этого белка положительно регулирует гиперплазию эндометрия, которая может прогрессировать до рака эндометрия [6].

Ссылки

• Гетте, Мартин; Керстинг, Кристиан; Радке, Изабель; Кизель, Людвиг; Вюльфинг, Пиа (2007). «Экспрессия синдекана-1 (CD138), E-кадгерина и c-met связана с факторами ангиогенеза и лимфангиогенеза при протоковой карциноме молочной железы in situ» . Исследование рака молочной железы . 9 (1): С8. дои : 10.1186/bcr1641 . ПМЦ   1851383 . ПМИД   17244359 .
• Ким, Х; Чой, Д.С.; Чанг, С.Дж.; Хан, Дж. Х.; Мин, СК; Чанг, К.Х.; Рю, HS (2010). «Экспрессия синдекана-1 связана с риском прогрессирования гиперплазии эндометрия в карциному эндометрия» . Журнал гинекологической онкологии . 21 (1): 50–55. дои : 10.3802/jgo.2010.21.1.50 . ПМЦ   2849949 . ПМИД   20379448 .
• Мали, М; Андтфолк, Х; Миеттинен, Х.М.; Ялканен, М (1994). «Подавление роста опухолевых клеток эктодоменом синдекана-1» . Журнал биологической химии . 269 ​​(45): 27795–27798. дои : 10.1016/S0021-9258(18)46853-6 . ПМИД   7961703 .
• Рапрегер AC (2000). «Передача сигналов рецепторами, регулируемыми синдеканом» . Журнал клеточной биологии . 149 (5): 995–998. дои : 10.1083/jcb.149.5.995 . ПМК   2174822 . ПМИД   10831602 .
• Зейдель, К; Борсет, М; Хьертнер, О; Цао, Д; Абильдгаард, Н; Йорт-Хансен, Х; Сандерсон, РД; Вааге, А; Сундан, А. (2000). «Высокие уровни растворимого синдекана-1 в костном мозге миеломного происхождения: модуляция активности фактора роста гепатоцитов». Кровь . 96 (9): 3139–3146. дои : 10.1182/blood.V96.9.3139 . ПМИД   11049995 .
• Стэнфорд, Кентукки; Бишоп-младший; Фоли, Э.М.; Гонсалес, Дж. К.; Нисман, ИК; Витцтум, Дж. Л.; Эско, доктор юридических наук (2009). «Синдекан-1 представляет собой первичный протеогликан гепарансульфата, опосредующий печеночный клиренс липопротеинов, богатых триглицеридами, у мышей» . Журнал клинических исследований . 119 (11): 3236–3245. дои : 10.1172/JCI38251 . ПМК   2769193 . ПМИД   19805913 .
• Ким, CW; Гольдбергер, ОА; Галло, РЛ; Бернфилд, М. (1994). «Члены семейства синдеканов протеогликанов сульфата гепаран экспрессируются по различным паттернам, специфичным для клеток, тканей и развития» . Молекулярная биология клетки . 5 (7): 797–805. дои : 10.1091/mbc.5.7.797 . ПМК   301097 . ПМИД   7812048 .
• Шин, Дж; Ли, В; Ли, Д; Ку, БК; Хан, я; Лим, Ю; Вудс, А; Коучман, младший; О, ЭС (2001). «Структура раствора димерного цитоплазматического домена синдекана-4». Биохимия . 40 (29): 8471–8478. дои : 10.1021/bi002750r . ПМИД   11456484 .
• Като, М; Ван, Х; Кайнулайнен, В; Фицджеральд, ML; Ледбеттер, С; Орниц, DM; Бернфилд, М. (1998). «Физиологическая деградация превращает растворимый эктодомен синдекана-1 из ингибитора в мощный активатор FGF-2». Природная медицина . 4 (6): 691–697. дои : 10.1038/nm0698-691 . ПМИД   9623978 . S2CID   10148022 .
• Сондерс, С; Ялканен, М; О'Фаррелл, С; Бернфилд, М. (1989). «Молекулярное клонирование синдекана, интегрального мембранного протеогликана» . Журнал клеточной биологии . 108 (4): 1547–1556. дои : 10.1083/jcb.108.4.1547 . ПМК   2115498 . ПМИД   2494194 .
• Анттонен, А; Каянти, М; Хейккиля, П; Ялканен, М; Йоэнсуу, Х (1999). «Экспрессия синдекана-1 имеет прогностическое значение при карциноме головы и шеи» . Британский журнал рака . 79 (3–4): 558–564. дои : 10.1038/sj.bjc.6690088 . ПМК   2362450 . ПМИД   10027330 .
• Ян, Ю; Яккоби, С; Лю, В; Лэнгфорд, Дж. К.; Памфри, Калифорния; Теус, А; Эпштейн, Дж; Сандерсон, Р.Д. (2002). «Растворимый синдекан-1 способствует росту опухолей миеломы in vivo» . Кровь . 100 (2): 610–617. дои : 10.1182/blood.V100.2.610 . ПМИД   12091355 .

Внешние ссылки

• MBInfo: Синдеканы