ГДФ2
| ГДФ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GDF2 , BMP-9, BMP9, HHT5, фактор дифференциации роста 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 605120 ; МГИ : 1321394 ; Гомологен : 32299 ; Генные карты : GDF2 ; ОМА : GDF2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор дифференциации роста 2 (GDF2), также известный как костный морфогенетический белок (BMP)-9, представляет собой белок , который у человека кодируется геном GDF2 . [ 5 ] GDF2 принадлежит к суперсемейству трансформирующих факторов роста бета .
Структура
[ редактировать ]GDF2 содержит N-концевой TGF-бета-подобный пропептид (продомен) (остатки 56–257) и C-концевой домен суперсемейства бета-трансформирующего фактора роста (325–428). [ 6 ] GDF2 (BMP9) секретируется в виде прокомплекса, состоящего из димера фактора роста BMP9, нековалентно связанного с двумя молекулами продомена BMP9 в конформации с открытыми плечами. [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]GDF2 играет роль в индукции и поддержании способности эмбриональных базального переднего мозга холинергических нейронов (BFCN) реагировать на нейромедиатор , называемый ацетилхолином ; BFCN важны для процессов обучения , памяти и внимания . [ 8 ] GDF2 также важен для созревания BFCN. [ 8 ] Недавно была предложена еще одна роль GDF2. GDF2 является мощным индуктором гепсидина ( катионного пептида, обладающего противомикробными свойствами) в печени клетках ( гепатоцитах ) и может регулировать метаболизм железа . [ 9 ] Физиологическим эндотелиально рецептором GDF2 является активин-рецептор-подобная киназа 1, ALK1 (также называемая ACVRL1), - специфичный рецептор I типа из семейства рецепторов TGF-бета. [ 10 ] Эндоглин , мембранный гликопротеин I типа, который образует комплекс TGF-бета-рецептор, является корецептором ALK1 для связывания GDF2/BMP-9. Мутации в ALK1 и эндоглине вызывают наследственную геморрагическую телеангиэктазию (HHT), редкое, но опасное для жизни генетическое заболевание, которое приводит к аномальному образованию кровеносных сосудов во многих тканях и органах тела. [ 11 ]
GDF2 является одним из наиболее мощных BMP, индуцирующих формирование ортотопической кости in vivo . BMP3 , блокатор большинства BMP, похоже, не влияет на GDF2. [ 12 ]
GDF2 индуцирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в линию остеобластов. Сигнальный путь Smad вызывая GDF2 нацелен на HEY1, дифференцировку путем ее повышающей регуляции. [ 13 ] Повышенная экспрессия HEY1 увеличивает минерализацию клеток. RUNX2 — еще один фактор, который регулируется GDF2. Известно, что этот фактор важен для дифференцировки остеобластов. [ 14 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Сигнальный комплекс для костных морфогенетических белков ( BMP ) начинается со связывания лиганда с рецептором I типа с высоким сродством ( ALK1-7 ) с последующим привлечением рецептора типа II ( ActRIIA , ActRIIB , BMPRII ). Затем первый киназный домен рецептора трансфосфорилируется присоединенным, активирующим киназный домен рецептора II типа. [ 15 ] GDF2 связывает ALK1 и ActRIIB с самым высоким сродством среди BMP, он также связывается с более низким сродством с ALK2, который также известен как рецептор активина A типа I ( ACVR1 ) и другие рецепторы типа II BMPRII и ActRIIA . [ 15 ] [ 16 ] GDF2 и BMP10 — единственные лиганды из суперсемейства TGF-β , которые могут связываться с рецепторами как I, так и II типов с одинаково высоким сродством . [ 15 ] Такое недискриминационное формирование сигнального комплекса открывает возможность нового механизма. В типах клеток с низким уровнем экспрессии ActRIIB GDF2 все еще может передавать сигнал из-за его сродства к ALK1 , а затем образовывать комплекс с рецепторами типа II. [ 15 ]
Ассоциированное заболевание
[ редактировать ]Мутации в GDF2 были выявлены у пациентов с сосудистыми нарушениями, фенотипически перекрывающимися с наследственной геморрагической телеангиэктазией . [ 17 ]
Сигнализация
[ редактировать ]Как и другие BMP , связывание GDF2 с его рецепторами запускает фосфорилирование R-Smads, Smad1,5,8 . Активация этого пути была документирована во всех проанализированных на сегодняшний день типах клеток, включая гепатоциты и клетки ГЦК. [ 18 ] [ 19 ] GDF2 также запускает фосфорилирование Smad-2 / Smad-3 в различных типах эндотелиальных клеток. [ 20 ] [ 21 ]
Другой путь GDF2 — индуцированный неканонический. Мало что известно об этом типе путей в GDF2. GDF2 активирует JNK при остеогенной дифференцировке мезенхимальных клеток-предшественников (MPC). GDF2 также запускает активацию p38 и ERK , которые модулируют путь de Smad , p38 увеличивает фосфорилирование Smad 1,5,8 с помощью GDF2, тогда как ERK оказывает противоположный эффект. [ 21 ]
Активация транскрипционного фактора p38, индуцированная GDF2, была документирована в других типах клеток, таких как остеосаркомы . клетки [ 22 ] остеокласты человека, полученные из моноцитов пуповинной крови , [ 23 ] и стволовые клетки зубных фолликулов. [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000263761 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000072625 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Миллер А.Ф., Харви С.А., Тис Р.С., Олсон М.С. (июнь 2000 г.). «Костный морфогенетический белок-9. Аутокринный/паракринный цитокин печени» . Журнал биологической химии . 275 (24): 17937–45. дои : 10.1074/jbc.275.24.17937 . ПМИД 10849432 .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9UK05 на UniProt .
- ^ Ми ЛЗ, Браун КТ, Гао Й, Тянь Й, Ле ВК, Уолц Т., Спрингер Т.А. (март 2015 г.). «Структура прокомплекса костного морфогенетического белка 9» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (12): 3710–5. Бибкод : 2015PNAS..112.3710M . дои : 10.1073/pnas.1501303112 . ПМЦ 4378411 . ПМИД 25751889 .
- ^ Jump up to: а б Лопес-Ковиелла I, Фоллетти М.Т., Меллотт Т.Дж., Ковачева В.П., Слэк Б.Е., Дизль В., Берс Б., Тиес Р.С., Блюштейн Дж.К. (май 2005 г.). «Костный морфогенетический белок 9 индуцирует транскриптом базальных холинергических нейронов переднего мозга» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (19): 6984–9. Бибкод : 2005PNAS..102.6984L . дои : 10.1073/pnas.0502097102 . ПМЦ 1088172 . ПМИД 15870197 .
- ^ Трукса Дж., Пэн Х., Ли П., Бетлер Э. (июль 2006 г.). «Костные морфогенетические белки 2, 4 и 9 стимулируют экспрессию мышиного гепсидина 1 независимо от Hfe, рецептора трансферрина 2 (Tfr2) и IL-6» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (27): 10289–93. Бибкод : 2006PNAS..10310289T . дои : 10.1073/pnas.0603124103 . ПМК 1502450 . ПМИД 16801541 .
- ^ Дэвид Л., Малле С., Мазербург С., Файги Дж. Дж., Байи С. (март 2007 г.). «Идентификация BMP9 и BMP10 как функциональных активаторов киназы 1, подобной рецептору орфанного активина (ALK1), в эндотелиальных клетках» . Кровь . 109 (5): 1953–61. дои : 10.1182/blood-2006-07-034124 . ПМИД 17068149 .
- ^ Макдональд Дж., Байрак-Тойдемир П., Пьеритц Р.Э. (июль 2011 г.). «Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: обзор диагностики, лечения и патогенеза» . Генетика в медицине . 13 (7): 607–16. дои : 10.1097/GIM.0b013e3182136d32 . ПМИД 21546842 .
- ^ Кан Ц, Сунь М.Х., Ченг Х., Пэн Ю., Монтаг А.Г., Дейруп А.Т., Цзян В., Луу Х.Х., Луо Дж., Сатковски Дж.П., Ваничакарн П., Пак Дж.Ю., Ли Ю., Хейдон Р.К., Хэ Т.С. (сентябрь 2004 г.). «Характеристика особой ортотопической костеобразующей активности 14 BMP с использованием доставки генов, опосредованной рекомбинантным аденовирусом». Генная терапия . 11 (17): 1312–20. дои : 10.1038/sj.gt.3302298 . ПМИД 15269709 . S2CID 24526533 .
- ^ Шарфф К.А., Сун WX, Луо X, Тан Н, Луо Дж, Чен Дж, Би Ю, Хэ BC, Хуан Дж, Ли Х, Цзян В, Чжу ГХ, Су Ю, Хэ Ю, Шен Дж, Ван Ю, Чен Л. , Цзо Г.В., Лю Б., Пан X, Рид Р.Р., Луу Х.Х., Хейдон Р.К., Хэ TC (январь 2009 г.). «Основной белок спираль-петля-спираль Hey1 играет важную роль в обеспечении BMP9-индуцированной остеогенной дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников» . Журнал биологической химии . 284 (1): 649–59. дои : 10.1074/jbc.M806389200 . ПМК 2610517 . ПМИД 18986983 .
- ^ Грин Р.Э., Краузе Дж., Бриггс А.В., Маричич Т., Стензель У., Кирхер М. и др. (май 2010 г.). «Проект последовательности генома неандертальца» . Наука . 328 (5979): 710–22. Бибкод : 2010Sci...328..710G . дои : 10.1126/science.1188021 . ПМК 5100745 . ПМИД 20448178 .
- ^ Jump up to: а б с д Таунсон С.А., Мартинес-Хакерт Э., Греппи С., Лоуден П., Сако Д., Лю Дж., Укран Дж.А., Лихарска К., Андервуд К.В., Сира Дж., Кумар Р., Гринберг А.В. (август 2012 г.). «Специфичность и структура высокоаффинного сигнального комплекса киназы 1, подобного рецептору активина (ALK1)» . Журнал биологической химии . 287 (33): 27313–25. дои : 10.1074/jbc.M112.377960 . ПМЦ 3431715 . ПМИД 22718755 .
- ^ Браун М.А., Чжао К., Бейкер К.А., Найк С., Чен С., Пукач Л., Сингх М., Царева Т., Парис Ю., Махони А., Рошке В., Саньял И., Чой С. (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура BMP-9 и функциональные взаимодействия с прообластью и рецепторами» . Журнал биологической химии . 280 (26): 25111–8. дои : 10.1074/jbc.M503328200 . ПМИД 15851468 .
- ^ Вудерчак-Донахью В.Л., Макдональд Дж., О'Фаллон Б., Аптон П.Д., Ли В., Роман Б.Л., Янг С., Плант П., Фюлёп Г.Т., Ланга С., Моррелл Н.В., Ботелла Л.М., Бернабеу С., Стивенсон Д.А., Руно Дж.Р., Байрак -Тойдемир П. (сентябрь 2013 г.). «Мутации BMP9 вызывают синдром сосудистых аномалий с фенотипическим совпадением с наследственной геморрагической телеангиэктазией» . Американский журнал генетики человека . 93 (3): 530–7. дои : 10.1016/j.ajhg.2013.07.004 . ПМЦ 3769931 . ПМИД 23972370 .
- ^ Ли Кью, Гу С, Вёльфль С, Дули С, Брейткопф-Хайнлайн К (март 2013 г.). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в клетках гепатоцеллюлярной карциномы» . Раковая наука . 104 (3): 398–408. дои : 10.1111/cas.12093 . ПМЦ 7657113 . ПМИД 23281849 . S2CID 9890953 .
- ^ Эррера Б., Гарсиа-Альваро М., Круз С., Уолш П., Фернандес М., Ронсеро С., Фабрегат И., Санчес А., Инман Г.Дж. (июль 2013 г.). «BMP9 является фактором пролиферации и выживания клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): e69535. Бибкод : 2013PLoSO...869535H . дои : 10.1371/journal.pone.0069535 . ПМК 3720667 . ПМИД 23936038 .
- ^ Шарпфенекер М., ван Динтер М., Лю З., ван Безойен Р.Л., Чжао К., Пукач Л., Лёвик К.В., тен Дейке П. (март 2007 г.). «BMP-9 передает сигналы через ALK1 и ингибирует bFGF-индуцированную пролиферацию эндотелиальных клеток и VEGF-стимулированный ангиогенез». Журнал клеточной науки . 120 (Часть 6): 964–72. дои : 10.1242/jcs.002949 . ПМИД 17311849 . S2CID 37306105 .
- ^ Jump up to: а б Чжао Ю.Ф., Сюй Дж., Ван В.Дж., Ван Дж., Хэ Дж.В., Ли Л., Донг Q, Сяо Ю., Дуань XL, Ян Х, Лян Ю.В., Сонг Т., Тан М., Чжао Д., Ло Цзюй (август 2013 г.). «Активация JNK необходима для BMP9-индуцированной остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток» . Отчеты БМБ . 46 (8): 422–7. дои : 10.5483/BMBRep.2013.46.8.266 . ПМЦ 4133909 . ПМИД 23977991 .
- ^ Парк Х., Древель О., Давио А., Сента Х., Бержерон Э., Фошо Н. (март 2013 г.). «Предотвращение активации MEK1 влияет на реакцию клеток остеосаркомы человека на костные морфогенетические белки 2 и 9». Противораковые препараты . 24 (3): 278–90. doi : 10.1097/CAD.0b013e32835cbde7 . ПМИД 23262982 . S2CID 29663731 .
- ^ Фонг Д., Биссон М., Лаберж Г., Макманус С., Гренье Г., Фошо Н., Ру С. (апрель 2013 г.). «Костный морфогенетический белок-9 активирует пути Smad и ERK и поддерживает функцию остеокластов человека и выживаемость in vitro». Сотовая сигнализация . 25 (4): 717–28. дои : 10.1016/j.cellsig.2012.12.003 . ПМИД 23313128 .
- ^ Ли С, Ян X, Хэ Y, Е G, Ли X, Чжан X, Чжоу Л, Дэн Ф (2012). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует остеогенную дифференцировку стволовых клеток зубных фолликулов крысы P38 и ERK1/2 MAPK-зависимым образом» . Международный журнал медицинских наук . 9 (10): 862–71. дои : 10.7150/ijms.5027 . ПМЦ 3498751 . ПМИД 23155360 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Давила С., Фрёлинг Ф.Е., Тан А., Боннард С., Боланд Г.Дж., Сниппе Х., Хибберд М.Л., Зейлстад М. (апрель 2010 г.). «Новые генетические ассоциации, обнаруженные в исследовании реакции хозяина на вакцину против гепатита B». Гены и иммунитет . 11 (3): 232–8. дои : 10.1038/gen.2010.1 . ПМИД 20237496 . S2CID 11183658 .
- Дэвид Л., Малле С., Керамидас М., Ламанде Н., Гаск Ж.М., Дюпюи-Жирод С., Плашу Х., Файги Дж.Дж., Байи С. (апрель 2008 г.). «Костный морфогенетический белок-9 является фактором покоя циркулирующих сосудов» . Исследование кровообращения . 102 (8): 914–22. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.107.165530 . ПМК 2561062 . ПМИД 18309101 .
- Эррера Б., ван Динтер М., Тен Дейке П., Инман Г.Дж. (декабрь 2009 г.). «Аутокринный костный морфогенетический белок-9 передает сигналы через активин-рецептор-подобную киназу-2/Smad1/Smad4, способствуя пролиферации клеток рака яичников» . Исследования рака . 69 (24): 9254–62. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2912 . ПМЦ 2892305 . ПМИД 19996292 .
- Аптон П.Д., Дэвис Р.Дж., Трембат Р.К., Моррелл Н.В. (июнь 2009 г.). «Костный морфогенетический белок (BMP) и рецепторы активина типа II уравновешивают сигналы BMP9, опосредованные рецептороподобной киназой-1 в эндотелиальных клетках легочной артерии человека» . Журнал биологической химии . 284 (23): 15794–804. дои : 10.1074/jbc.M109.002881 . ПМЦ 2708876 . ПМИД 19366699 .
- Группа А, Ли Ю, Роуланд С, Новотны П., Хинрихс А.Л., Смемо С., Кауве Дж.С., Максвелл Т.Дж., Черный С., Дойл Л., Тейси К., ван Люшен Р., Майерс А., Ваврант-Де Вриз Ф., Калим М., Холлингворт П., Джеху Л., Фой С., Арчер Н., Хэмилтон Дж., Холманс П., Моррис СМ, Катанезе Дж., Снински Дж., Уайт Т.Дж., Пауэлл Дж., Харди Дж., О'Донован М., Лавстон С., Джонс Л., Моррис Дж.К., Тал Л., Оуэн М., Уильямс Дж., Гоут А (январь 2006 г.). «Сканирование хромосомы 10 идентифицирует новый локус, показывающий сильную связь с болезнью Альцгеймера с поздним началом» . Американский журнал генетики человека . 78 (1): 78–88. дои : 10.1086/498851 . ПМК 1380225 . ПМИД 16385451 .
- Браун М.А., Чжао К., Бейкер К.А., Найк С., Чен С., Пукач Л., Сингх М., Царева Т., Парис Ю., Махони А., Рошке В., Саньял И., Чой С. (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура BMP-9 и функциональные взаимодействия с прообластью и рецепторами» . Журнал биологической химии . 280 (26): 25111–8. дои : 10.1074/jbc.M503328200 . ПМИД 15851468 .
- Лопес-Ковиелла И., Берсе Б., Краусс Р., Тис Р.С., Блюштейн Дж.К. (июль 2000 г.). «Индукция и поддержание нейронального холинергического фенотипа в центральной нервной системе с помощью BMP-9». Наука . 289 (5477): 313–6. Бибкод : 2000Sci...289..313L . дои : 10.1126/science.289.5477.313 . ПМИД 10894782 .
- Шарфф К.А., Сун WX, Луо X, Тан Н, Луо Дж, Чен Дж, Би Ю, Хэ BC, Хуан Дж, Ли Х, Цзян В, Чжу ГХ, Су Ю, Хэ Ю, Шен Дж, Ван Ю, Чен Л. , Цзо Г.В., Лю Б., Пан X, Рид Р.Р., Луу Х.Х., Хейдон Р.К., Хэ TC (январь 2009 г.). «Основной белок спираль-петля-спираль Hey1 играет важную роль в обеспечении BMP9-индуцированной остеогенной дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников» . Журнал биологической химии . 284 (1): 649–59. дои : 10.1074/jbc.M806389200 . ПМК 2610517 . ПМИД 18986983 .
- Гратакос М, Костас Х, де Сид Р, Байес М, Гонсалес ХР, Бака-Гарсия Э, де Диего Ю, Фернандес-Аранда Ф, Фернандес-Пикерас Х, Гитар М, Мартин-Сантос Р, Марторелл Л, Менчон ХМ, Рока М, Саис-Руис Х, Санхуан Х, Торренс М, Урретавиская М, Валеро Дж., Вилелла Э., Эстивилл Х., Карраседо А. (сентябрь 2009 г.). «Идентификация новых предполагаемых генов предрасположенности к нескольким психическим расстройствам путем анализа ассоциации регуляторных и несинонимичных SNP 306 генов, участвующих в нейротрансмиссии и развитии нервной системы». Американский журнал медицинской генетики, часть B. 150Б (6): 808–16. дои : 10.1002/ajmg.b.30902 . ПМИД 19086053 . S2CID 44524739 .
- Йе Л., Кинастон Х., Цзян В.Г. (октябрь 2008 г.). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует апоптоз в клетках рака простаты, роль реакции апоптоза простаты-4» . Молекулярные исследования рака . 6 (10): 1594–606. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0171 . ПМИД 18922975 .
- Маджумдар М.К., Ван Э., Моррис Э.А. (декабрь 2001 г.). «BMP-2 и BMP-9 способствуют хондрогенной дифференцировке мультипотенциальных мезенхимальных клеток человека и преодолевают ингибирующее действие IL-1». Журнал клеточной физиологии . 189 (3): 275–84. дои : 10.1002/jcp.10025 . ПМИД 11748585 . S2CID 19584714 .
- Робертс К.Э., Кавут С.М., Кроука М.Дж., Браун Р.С., Троттер Дж.Ф., Шах В., Питер I, Тигиуарт Х., Митра Н., Хандорф Э., Ноулз Дж.А., Закс С., Фэллон М.Б. (июль 2010 г.). «Генетические факторы риска гепатопульмонального синдрома у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени» . Гастроэнтерология . 139 (1): 130–9.e24. дои : 10.1053/j.gastro.2010.03.044 . ПМЦ 2908261 . ПМИД 20346360 .
- Такахаши Т., Моррис Э.А., Триппель С.Б. (июль 2007 г.). «Костный морфогенетический белок-2 и -9 регулирует взаимодействие инсулиноподобного фактора роста-I с хондроцитами пластинки роста» . Международный журнал молекулярной медицины . 20 (1): 53–7. дои : 10.3892/ijmm.20.1.53 . ПМИД 17549388 .
- Шарпфенекер М., ван Динтер М., Лю З., ван Безойен Р.Л., Чжао К., Пукач Л., Лёвик К.В., тен Дейке П. (март 2007 г.). «BMP-9 передает сигналы через ALK1 и ингибирует bFGF-индуцированную пролиферацию эндотелиальных клеток и VEGF-стимулированный ангиогенез». Журнал клеточной науки . 120 (Часть 6): 964–72. дои : 10.1242/jcs.002949 . ПМИД 17311849 . S2CID 37306105 .