✖


Jump to content

СМАД (белок)

Smads (или SMADs ) включают семейство структурно сходных белков , которые являются основными преобразователями сигналов для рецепторов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-B), которые критически важны для регуляции развития и роста клеток. Аббревиатура относится к гомологиям Caenorhabditis elegans SMA («фенотип маленьких» червей) и семейства MAD генов («Матери против декапентаплегики») у дрозофилы .

Существует три различных подтипа Smads: Smads, регулируемые рецепторами ( R-Smads ), Smads с общим партнером (Co-Smads) и ингибирующие Smads ( I-Smads ). Восемь членов семьи Смад разделены на эти три группы. Тримеры двух SMAD, регулируемых рецепторами, и одного co-SMAD действуют как факторы транскрипции , которые регулируют экспрессию определенных генов. [1] [2]

Подтипы

[ редактировать ]

R-Smads состоят из Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 и Smad8/9 . [3] и участвуют в прямой передаче сигналов от рецептора TGF-B. [4]

Smad4 - единственный известный человеческий Co-Smad, и он играет роль партнера R-Smads для набора корегуляторов в комплекс. [5]

Наконец, Smad6 и Smad7 — это I-Smad, которые подавляют активность R-Smad. [6] [7] В то время как Smad7 является общим ингибитором сигнала TGF-B, Smad6 более конкретно связывается с передачей сигналов BMP. R/Co-Smads в основном расположены в цитоплазме, но после передачи сигналов TGF-β накапливаются в ядре, где они могут связываться с ДНК и регулировать транскрипцию. Однако I-Smads преимущественно обнаруживаются в ядре, где они могут действовать как прямые регуляторы транскрипции. [8]

Открытие и номенклатура

[ редактировать ]

До открытия Smads было неясно, какие нижестоящие эффекторы отвечают за передачу сигналов TGF-B. Смады были впервые обнаружены у дрозофилы , у которой они известны как матери против дпп (Безумный), [примечание 1] посредством генетического скрининга доминантных энхансеров декапентаплегики (dpp), дрозофилы . версии TGF-B у [10] Исследования показали, что нулевые мутанты Mad демонстрируют фенотипы, сходные с мутантами dpp, что позволяет предположить, что Mad играет важную роль в некоторых аспектах сигнального пути dpp. [10]

Аналогичный скрининг, проведенный в белке SMA Caenorhabditis elegans (из гена sma , отвечающего за малый размер тела), выявил три гена, Sma-2, Sma-3 и Sma-4, которые имели мутантные фенотипы, аналогичные фенотипам TGF-B-подобного рецептора. Даф-4 . [11] Человеческий гомолог Mad и Sma получил название Smad1, сочетание ранее открытых генов. Было обнаружено, что при инъекции в шляпки эмбрионов животных Xenopus Smad1 способен воспроизводить вентрализующие эффекты мезодермы, которые BMP4 , член семейства TGF-B, оказывает на эмбрионы. Кроме того, было продемонстрировано, что Smad1 обладает трансактивационной способностью, локализованной на карбокси-конце, которую можно усилить добавлением BMP4. Эти данные свидетельствуют о том, что Smad1 частично ответственен за передачу сигналов TGF-B. [12]

Белок

[ редактировать ]

Smads имеют длину примерно от 400 до 500 аминокислот и состоят из двух глобулярных областей на амино- и карбокси-концах, соединенных линкерной областью. Эти глобулярные области высококонсервативны в R-Smads и Co-Smads и называются Mad гомологией 1 (MH1) на N-конце и MH2 на C-конце. Домен MH2 также консервативен в I-Smads. Домен MH1 в первую очередь участвует в связывании ДНК, тогда как MH2 отвечает за взаимодействие с другими Smads, а также за распознавание коактиваторов и ко-репрессоров транскрипции. [13] R-Smads и Smad4 взаимодействуют с несколькими мотивами ДНК через домен MH1. Эти мотивы включают CAGAC и его вариант CAGCC, а также консенсусную последовательность длиной 5 пар оснований GGC(GC)|(CG). [14] [15] Рецепторно-фосфорилированные R-Smads могут образовывать гомотримеры, а также гетеротримеры с Smad4 in vitro посредством взаимодействий между доменами MH2. Тримеры одной молекулы Smad4 и двух рецептор- фосфорилированных молекул R-Smad считаются преобладающими эффекторами регуляции транскрипции TGF-β. [13] Линкерная область между MH1 и MH2 является не просто соединителем, но также играет роль в функции и регуляции белка. В частности, R-Smad фосфорилируются в ядре в линкерном домене с помощью CDK8 и 9, и это фосфорилирование модулирует взаимодействие белков Smad с активаторами и репрессорами транскрипции. Более того, после этого этапа фосфорилирования линкер подвергается второму раунду фосфорилирования с помощью GSK3, маркируя Smads для их распознавания убиквитинлигазами и направляя их на опосредованную протеасомами деградацию. [16] Активаторы транскрипции и убиквитинлигазы содержат пары WW-доменов . [17] Эти домены взаимодействуют с мотивом PY, присутствующим в линкере R-Smad, а также с фосфорилированными остатками, расположенными вблизи мотива. Действительно, различные паттерны фосфорилирования, генерируемые CDK8/9 и GSK3, определяют специфические взаимодействия либо с активаторами транскрипции, либо с убиквитинлигазами. [18] [19] Примечательно, что линкерная область имеет самую высокую концентрацию аминокислотных различий среди многоклеточных животных, хотя сайты фосфорилирования и мотив PY высоко консервативны.

Сохранение последовательности

[ редактировать ]

Компоненты пути TGF-бета и, в частности, R-Smads, Co-Smad и I-Smads, представлены в геноме всех многоклеточных животных, секвенированных на сегодняшний день. Уровень консервативности последовательностей белков Co-Smad и R-Smads у разных видов чрезвычайно высок. Такой уровень консервативности компонентов и последовательностей позволяет предположить, что общие функции пути TGF-бета с тех пор в целом остались неизменными. [20] [21] I-Smads имеют консервативные домены MH2, но разные домены MH1 по сравнению с R-Smads и Co-Smads. [22]

Роль в сигнальном пути TGF-β

[ редактировать ]

Р/Ко-Смадс

[ редактировать ]

Лиганды TGF-B связывают рецепторы, состоящие из серин/треониновых киназ типа 1 и типа 2 , которые служат для внутриклеточного распространения сигнала. Связывание лиганда стабилизирует рецепторный комплекс, состоящий из двух рецепторов 1-го типа и двух рецепторов 2-го типа. [23] Рецепторы типа 2 затем могут фосфорилировать рецепторы типа 1 в участках домена GS, расположенных на N-конце киназного домена типа 1. [23] Это событие фосфорилирования активирует рецепторы типа 1, делая их способными к дальнейшему распространению сигнала TGF-B через Smads. Рецепторы типа 1 фосфорилируют R-Smads по двум С-концевым серинам, которые расположены в виде мотива SSXS. Smads локализуются на поверхности клетки с помощью белков якоря Smad для активации рецепторов (SARA), помещая их рядом с киназами рецепторов 1 типа для облегчения фосфорилирования. [24] Фосфорилирование R-Smad приводит к его диссоциации от SARA, обнажая последовательность ядерного импорта, а также способствуя его ассоциации с Co-Smad. Этот комплекс Smad затем локализуется в ядре, где он способен связывать гены-мишени с помощью других ассоциированных белков. [25]

Я-Смадс

[ редактировать ]

I-Smads нарушают передачу сигналов TGF-B посредством различных механизмов, включая предотвращение ассоциации R-Smads с рецепторами типа 1 и Co-Smads, подавление рецепторов типа 1 и внесение транскрипционных изменений в ядре. Консервативный домен MH2 I-Smads способен связываться с рецепторами типа 1, что делает его конкурентным ингибитором связывания R-Smad. После активации R-Smad он образует гетеромерный комплекс с I-Smad, который предотвращает его ассоциацию с Co-Smad. Кроме того, I-Smad привлекает убиквитинлигазу для активации R-Smad для деградации, эффективно подавляя сигнал TGF-β. [8] I-Smads в ядре также конкурируют с комплексами R/Co-Smad за ассоциацию с ДНК-связывающими элементами. [26] Репортерные анализы показывают, что слияние I-Smads с ДНК-связывающей областью репортерных генов снижает их экспрессию, что позволяет предположить, что I-Smads действуют как репрессоры транскрипции. [27]

Роль в контроле клеточного цикла

[ редактировать ]

Во взрослых клетках TGF-β ингибирует развитие клеточного цикла, не позволяя клеткам совершать фазовый переход G1/S. [28] Это явление присутствует в эпителиальных клетках многих органов и частично регулируется сигнальным путем Smad. Точный механизм контроля немного различается в зависимости от типа клеток.

Одним из механизмов, с помощью которого Smads облегчают цитостаз, индуцированный TGF-β, является подавление Myc , который является фактором транскрипции, который способствует росту клеток. Myc также репрессирует p15(Ink4b) и p21(Cip1), которые являются ингибиторами Cdk4 и Cdk2 соответственно. [29] Когда TGF-β отсутствует, в цитоплазме существует репрессорный комплекс, состоящий из Smad3 и факторов транскрипции E2F4 и p107. Однако при наличии сигнала TGF-B этот комплекс локализуется в ядре, где он связывается с Smad4 и связывается с ингибирующим TGF-B элементом (TIE) промотора Myc, подавляя его транскрипцию. [30]

Помимо Myc, Smads также участвуют в подавлении белков-ингибиторов связывания ДНК (ID). ID представляют собой факторы транскрипции, которые регулируют гены, участвующие в дифференцировке клеток, поддерживая мультипотентность стволовых клеток и способствуя непрерывному клеточному циклу. [31] Следовательно, подавление белков ID является путем, с помощью которого передача сигналов TGF-B может остановить клеточный цикл. При скрининге ДНК-микрочипов было обнаружено, что Id2 и Id3 репрессируются TGF-B, но индуцируются передачей сигналов BMP. Нокаут генов Id2 и Id3 в эпителиальных клетках усиливает ингибирование клеточного цикла TGF-B, показывая, что они важны в обеспечении этого цитостатического эффекта. [32] Smads являются как прямым, так и косвенным ингибитором экспрессии Id. Сигнал TGF-B запускает фосфорилирование Smad3, которое, в свою очередь, активирует ATF3, фактор транскрипции, который индуцируется во время клеточного стресса. Затем Smad3 и ATF3 координируют свою деятельность, подавляя транскрипцию Id1, что приводит к ее подавлению. [33] Косвенно, снижение Id является вторичным эффектом репрессии Myc с помощью Smad3. Поскольку Myc является индуктором Id2, подавление Myc также приведет к снижению передачи сигналов Id2, что способствует остановке клеточного цикла. [31]

Исследования показывают, что Smad3, но не Smad2, является важным эффектором цитостатических эффектов TGF-B. Истощение эндогенного Smad3 посредством РНК-интерференции было достаточным, чтобы повлиять на цитостаз TGF-B. Однако истощение Smad2 аналогичным образом усиливало, а не останавливало остановку клеточного цикла, индуцированную TGF-B. Это предполагает, что, хотя Smad3 необходим для цитостатического эффекта TGF-B, соотношение Smad3 и Smad2 модулирует интенсивность ответа. Однако сверхэкспрессия Smad2 для изменения этого соотношения не влияла на цитостатический ответ. Следовательно, необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы определенно доказать, что соотношение Smad3 и Smad2 регулирует интенсивность цитостатического эффекта в ответ на TGF-B. [34]

Также было обнаружено, что белки Smad являются прямыми регуляторами транскрипции Cdk4. Репортерные анализы, в которых люцифераза была помещена под промотор Cdk4, показали повышенную экспрессию люциферазы, когда Smad4 был нацелен на siRNA . Репрессия Smad2 и 3 не имела какого-либо существенного эффекта, что позволяет предположить, что Cdk4 напрямую регулируется Smad4. [35]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Роль Смада при раке

[ редактировать ]

Дефекты передачи сигналов Smad могут привести к резистентности к TGF-B, вызывая нарушение регуляции роста клеток. Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-B связано со многими типами рака, включая рак поджелудочной железы, толстой кишки, молочной железы, легких и простаты. [36] Smad4 чаще всего мутирует при раке человека, особенно при раке поджелудочной железы и толстой кишки. Smad4 инактивируется почти в половине случаев рака поджелудочной железы. В результате после его открытия Smad4 впервые был назван удаленным в локусе 4 рака поджелудочной железы (DPC4). [37] Зародышевые мутации Smad4 частично ответственны за генетическую предрасположенность к семейному ювенильному полипозу человека , что подвергает человека высокому риску развития потенциально раковых желудочно-кишечных полипов . Экспериментальные доказательства, подтверждающие это наблюдение, получены в исследовании, показывающем, что у гетерозиготных мышей с нокаутом Smad4 (+/-) к 100 неделям равномерно развивались желудочно-кишечные полипы. [38] Многие семейные мутанты Smad4 встречаются в домене MH2, что нарушает способность белка образовывать гомо- или гетероолигомеры , тем самым нарушая передачу сигнала TGF-B. [39]

Несмотря на данные, показывающие, что Smad3 более важен, чем Smad2, в передаче сигналов TGF-B, частота мутаций Smad3 при раке ниже, чем у Smad2. [40] [41] Опухолевые клетки хориокарциномы устойчивы к передаче сигналов TGF-B, а также лишены экспрессии Smad3. Исследования показывают, что повторного введения Smad3 в клетки хориокарциномы достаточно для повышения уровня TIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеазы-1), медиатора антиинвазивного эффекта TGF-B, и, таким образом, восстановления передачи сигналов TGF-B. Однако повторного введения Smad3 было недостаточно для восстановления антиинвазивного эффекта TGF-B. Это указывает на то, что другие сигнальные механизмы, помимо Smad3, дефектны при хориокарциноме, резистентной к TGF-B. [37]

Роль Смада при болезни Альцгеймера

[ редактировать ]

У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются повышенные уровни TGF-B и фосфорилированного Smad2 в нейронах гиппокампа . [42] Это открытие кажется парадоксальным, поскольку ранее было показано, что TGF-B оказывает нейропротекторное действие на пациентов с болезнью Альцгеймера. Это предполагает, что какой-то аспект передачи сигналов TGF-B является дефектным, в результате чего TGF-B теряет свои нейропротекторные эффекты. Исследования показали, что фосфорилированный Smad2 эктопически локализуется в цитоплазматических гранулах, а не в ядре, в нейронах гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, эктопически расположенные фосфорилированные Smad2 были обнаружены внутри амилоидных бляшек и прикреплены к нейрофибриллярным клубкам . Эти данные позволяют предположить, что Smad2 участвует в развитии болезни Альцгеймера. [43] Недавние исследования показывают, что пептидил-пролил-цис-транс-изомераза, взаимодействующая с NIMA 1 (PIN1), участвует в стимулировании аномальной локализации Smad2. Было обнаружено, что Pin1 совместно локализуется с Smad2/3 и фосфорилированными тау-белками внутри цитоплазматических гранул, что указывает на возможное взаимодействие. Трансфекция клеток, экспрессирующих Smad2, с помощью Pin1 вызывает опосредованную протеасомами деградацию Smad2, а также повышенную ассоциацию Smad2 с фосфорилированным тау. Эта петля обратной связи является двунаправленной; Smad2 также способен увеличивать синтез мРНК Pin1. Таким образом, два белка могут попасть в «порочный круг» регуляции. Pin1 заставляет себя и Smad2 связываться в нерастворимые нейрофибриллярные клубки, что приводит к низким уровням обоих растворимых белков. Затем Smad2 стимулирует синтез РНК Pin1, пытаясь компенсировать это, что только приводит к еще большей деградации Smad2 и ассоциации с нейрофибриллярными клубками. [44]

Передача сигналов TGF-β/Smad при заболевании почек

[ редактировать ]

Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-B/Smad является возможным патогенным механизмом хронического заболевания почек . В почках TGF-B1 способствует накоплению внеклеточного матрикса (ECM), увеличивая его выработку и ингибируя его деградацию, что характерно для почечного фиброза . [45] Сигнал TGF-B1 передается R-Smads Smad2 и Smad3, оба из которых, как обнаружено, сверхэкспрессируются в больных почках. [46] У мышей с нокаутом Smad3 наблюдается замедление прогрессирования фиброза почек, что указывает на его важность в регуляции заболевания. [47] И наоборот, ингибирование Smad2 в клетках почек (полный нокаут Smad2 является летальным для эмбриона) на самом деле приводит к более тяжелому фиброзу, что позволяет предположить, что Smad2 действует антагонистически по отношению к Smad3 при прогрессировании почечного фиброза. [48] В отличие от R-Smads, белок Smad7 обычно недостаточно экспрессируется в больных клетках почек. Эта потеря ингибирования TGF-B приводит к увеличению количества активного Smad2/3, что способствует прогрессированию фиброза почек, как описано выше. [49]

Примечания

[ редактировать ]
  1. ^ Безумные мутации можно поместить в аллельный ряд на основе относительной тяжести усиления материнского эффекта слабых аллелей dpp, что объясняет название «матери против dpp». [9]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Деринк Р., Чжан Ю, Фэн XH (декабрь 1998 г.). «Smads: транскрипционные активаторы ответов TGF-бета» . Клетка . 95 (6): 737–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . ПМИД   9865691 . S2CID   17711163 .
  2. ^ Массаге Дж., Соан Дж., Уоттон Д. (декабрь 2005 г.). «Smad факторы транскрипции» . Гены и развитие . 19 (23): 2783–810. дои : 10.1101/gad.1350705 . ПМИД   16322555 .
  3. ^ Ву Дж.В., Ху М., Чай Дж., Сеоан Дж., Хьюз М., Ли С., Риготти DJ, Кин С., Мьюир Т.В., Фэрман Р., Массаге Дж., Ши Й. (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура фосфорилированного Smad2. Распознавание фосфосерина доменом MH2 и понимание функции Smad в передаче сигналов TGF-бета» . Молекулярная клетка . 8 (6): 1277–89. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00421-X . ПМИД   11779503 .
  4. ^ Массаге Ж (октябрь 2012 г.). «Передача сигналов TGFβ в контексте» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 13 (10): 616–30. дои : 10.1038/nrm3434 . ПМК   4027049 . ПМИД   22992590 .
  5. ^ Ши Ю, Хата А, Ло Р.С., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (июль 1997 г.). «Структурная основа мутационной инактивации супрессора опухоли Smad4» . Природа . 388 (6637): 87–93. Бибкод : 1997Natur.388R..87S . дои : 10.1038/40431 . ПМИД   9214508 . S2CID   4424997 .
  6. ^ Масиас М.Ю., Мартин-Мальпартида П., Массаге Дж. (июнь 2015 г.). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β» . Тенденции биохимических наук . 40 (6): 296–308. дои : 10.1016/j.tibs.2015.03.012 . ПМЦ   4485443 . ПМИД   25935112 .
  7. ^ Ито Ф., Асао Х., Сугамура К., Хелдин Ч., тен Дейке П., Ито С. (август 2001 г.). «Стимулирование передачи сигналов костных морфогенетических белков посредством негативной регуляции ингибирующих Smads» . Журнал ЭМБО . 20 (15): 4132–42. дои : 10.1093/emboj/20.15.4132 . ПМК   149146 . ПМИД   11483516 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Ян X, Ляо Х, Ченг М, Ши X, Линь X, Фэн XH, Чэнь ЮГ (январь 2016 г.). «Белок Smad7 взаимодействует с Smads, регулируемыми рецепторами (R-Smads), ингибируя передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGF-β)/Smad» . Журнал биологической химии . 291 (1): 382–92. дои : 10.1074/jbc.M115.694281 . ПМЦ   4697173 . ПМИД   26555259 .
  9. ^ «Имя гена – Матери против дпп» . Интерактивная муха, дрозофила . Общество биологии развития.
  10. ^ Перейти обратно: а б Секельски Дж. Дж., Ньюфельд С. Дж., Рафтери Л. А., Чартофф Э. Х., Гелбарт В. М. (март 1995 г.). «Генетическая характеристика и клонирование матерей против dpp, гена, необходимого для декапентаплегической функции у Drosophila melanogaster» . Генетика . 139 (3): 1347–58. дои : 10.1093/генетика/139.3.1347 . ПМК   1206461 . PMID   7768443 .
  11. ^ Сэвидж С., Дас П., Финелли А.Л., Таунсенд С.Р., Сан С.И., Бэрд С.Е., Пэджетт Р.В. (январь 1996 г.). «Гены Caenorhabditis elegans sma-2, sma-3 и sma-4 определяют консервативное семейство компонентов бета-пути трансформирующего фактора роста» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (2): 790–4. Бибкод : 1996PNAS...93..790S . дои : 10.1073/pnas.93.2.790 . ПМК   40134 . ПМИД   8570636 .
  12. ^ Лю Ф., Хата А., Бейкер Дж.С., Дуди Дж., Каркамо Дж., Харланд Р.М., Массаге Дж. (июнь 1996 г.). «Человеческий белок Mad, действующий как активатор транскрипции, регулируемый BMP». Природа . 381 (6583): 620–3. Бибкод : 1996Natur.381..620L . дои : 10.1038/381620a0 . ПМИД   8637600 . S2CID   4367462 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Ши Ю, Массаге Дж (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-β от клеточной мембраны к ядру» . Клетка . 113 (6): 685–700. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . ПМИД   12809600 . S2CID   16860578 .
  14. ^ Масиас М.Ю., Мартин-Мальпартида П., Массаге Дж. (июнь 2015 г.). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β» . Тенденции биохимических наук . 40 (6): 296–308. дои : 10.1016/j.tibs.2015.03.012 . ПМЦ   4485443 . ПМИД   25935112 .
  15. ^ Мартин-Мальпартида П., Батет М., Качмарска З., Фрейер Р., Гомеш Т., Арагон Э., Зоу Ю., Ван К., Си К., Руис Л., Веа А., Маркес Х.А., Массаге Х., Масиас М.Дж. (декабрь 2017 г.). «Структурная основа полногеномного распознавания мотивов GC длиной 5 п.н. факторами транскрипции SMAD» . Природные коммуникации . 8 (1): 2070. Бибкод : 2017NatCo...8.2070M . дои : 10.1038/s41467-017-02054-6 . ПМЦ   5727232 . ПМИД   29234012 .
  16. ^ Аларкон С., Заромитиду А.И., Си Q, Гао С., Ю Дж., Фуджисава С., Барлас А., Миллер А.Н., Манова-Тодорова К., Масиас М.Дж., Сапкота Г., Пан Д., Массаге Дж. (ноябрь 2009 г.). «Ядерные CDK управляют активацией транскрипции Smad и оборотом путей BMP и TGF-бета» . Клетка . 139 (4): 757–69. дои : 10.1016/j.cell.2009.09.035 . ПМК   2818353 . ПМИД   19914168 .
  17. ^ Масиас М.Дж., Виснер С., Судол М. (февраль 2002 г.). «Домены WW и SH3 — два разных каркаса для распознавания лигандов, богатых пролином» . Письма ФЭБС . 513 (1): 30–7. дои : 10.1016/S0014-5793(01)03290-2 . ПМИД   11911877 . S2CID   8224830 .
  18. ^ Арагон Э., Гернер Н., Заромитиду А.И., Си Кью, Эскобедо А., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (июнь 2011 г.). «Переключатель оборота действия Smad, управляемый считывателями домена WW фосфосеринового кода» . Гены и развитие . 25 (12): 1275–88. дои : 10.1101/gad.2060811 . ПМК   3127429 . ПМИД   21685363 . .
  19. ^ Арагон Э., Гернер Н., Си Кью, Гомеш Т., Гао С., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (октябрь 2012 г.). «Структурная основа разносторонних взаимодействий Smad7 с регуляторными доменами WW в путях TGF-β» . Структура . 20 (10): 1726–36. дои : 10.1016/j.str.2012.07.014 . ПМЦ   3472128 . ПМИД   22921829 .
  20. ^ Гуминецкий Л., Голдовский Л., Фрейлих С., Мустакас А., Узунис С., Хелдин CH (февраль 2009 г.). «Появление, развитие и диверсификация сигнального пути TGF-бета в животном мире» . Эволюционная биология BMC . 9:28 . дои : 10.1186/1471-2148-9-28 . ПМК   2657120 . ПМИД   19192293 .
  21. ^ Ричардс Г.С., Дегнан Б.М. (2009). «Рассвет передачи сигналов развития у многоклеточных животных» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 74 : 81–90. дои : 10.1101/sqb.2009.74.028 . ПМИД   19903747 .
  22. ^ Сушельницкий С., Накаяма Т., Накао А., Морен А., Хелдин Ч., Кристиан Дж.Л., тен Дийке П. (сентябрь 1998 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие мыши и Xenopus Smad7 с рецепторами костных морфогенетических белков и рецепторами трансформирующего фактора роста-бета» . Журнал биологической химии . 273 (39): 25364–70. дои : 10.1074/jbc.273.39.25364 . ПМИД   9738003 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Ши Ю, Массаге Дж (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру» . Клетка . 113 (6): 685–700. дои : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . ПМИД   12809600 . S2CID   16860578 .
  24. ^ Цинь Б.И., Чако Б.М., Лам С.С., член парламента де Кестекер, Коррейя Дж.Дж., Лин К. (декабрь 2001 г.). «Структурная основа активации Smad1 путем фосфорилирования киназы рецептора» . Молекулярная клетка . 8 (6): 1303–12. дои : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8 . ПМИД   11779505 .
  25. ^ Сюй Л, Кан Ю, Кол С, Массаге Дж (август 2002 г.). «Нуклеоцитоплазматическое перемещение Smad2 с помощью нуклеопоринов CAN/Nup214 и Nup153 питает сигнальные комплексы TGFbeta в цитоплазме и ядре» . Молекулярная клетка . 10 (2): 271–82. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5 . ПМИД   12191473 .
  26. ^ Чжан С., Фей Т., Чжан Л., Чжан Р., Чен Ф., Нин Ю., Хань Ю., Фэн С.Х., Мэн А., Чен Ю.Г. (июнь 2007 г.). «Smad7 противодействует передаче сигналов трансформирующего фактора роста бета в ядре, препятствуя образованию функционального комплекса Smad-ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (12): 4488–99. дои : 10.1128/MCB.01636-06 . ПМК   1900056 . ПМИД   17438144 .
  27. ^ Пуласки Л., Ландстрем М., Хелдин Ч., Сушельницкий С. (апрель 2001 г.). «Фосфорилирование Smad7 по Ser-249 не мешает его ингибирующей роли в трансформации бета-зависимой передачи сигналов от фактора роста, но влияет на Smad7-зависимую активацию транскрипции» . Журнал биологической химии . 276 (17): 14344–9. дои : 10.1074/jbc.M011019200 . ПМИД   11278814 .
  28. ^ Сигел П.М., Массаге Дж. (ноябрь 2003 г.). «Цитостатическое и апоптотическое действие TGF-бета на гомеостаз и рак». Обзоры природы. Рак . 3 (11): 807–21. дои : 10.1038/nrc1208 . ПМИД   14557817 . S2CID   22700076 .
  29. ^ Уорнер Б.Дж., Блейн С.В., Соан Дж., Массаге Дж. (сентябрь 1999 г.). «Подавление Myc за счет трансформирующего фактора роста бета, необходимого для активации пути ареста p15 (Ink4b) G (1)» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (9): 5913–22. дои : 10.1128/mcb.19.9.5913 . ПМК   84444 . ПМИД   10454538 .
  30. ^ Чен ЧР, Кан Ю, Сигел ПМ, Массаге Дж (июль 2002 г.). «E2F4/5 и p107 как кофакторы Smad, связывающие рецептор TGFbeta с репрессией c-myc» . Клетка . 110 (1): 19–32. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00801-2 . ПМИД   12150994 . S2CID   8945574 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Ласорелла А., Бенезра Р., Иавароне А. (февраль 2014 г.). «Белки ID: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухоли». Обзоры природы. Рак . 14 (2): 77–91. дои : 10.1038/nrc3638 . ПМИД   24442143 . S2CID   31055227 .
  32. ^ Кованец М., Валькур У., Бергстрём Р., Хелдин Ч., Мустакас А. (май 2004 г.). «Id2 и Id3 определяют эффективность реакций пролиферации и дифференцировки клеток на трансформирующий фактор роста бета и костный морфогенетический белок» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (10): 4241–54. дои : 10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004 . ПМК   400464 . ПМИД   15121845 .
  33. ^ Кан Ю, Чен ЧР, Массаге Дж (апрель 2003 г.). «Самовключающийся ответ TGFbeta, связанный с передачей сигналов стресса: Smad задействует фактор ответа на стресс ATF3 для репрессии Id1 в эпителиальных клетках» . Молекулярная клетка . 11 (4): 915–26. дои : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6 . ПМИД   12718878 .
  34. ^ Ким С.Г., Ким Ха, Чон Х.С., Пак Дж.Х., Ким НК, Хонг Ш., Ким Тай, Бан Ю.Дж. (октябрь 2005 г.). «Эндогенное соотношение Smad2 и Smad3 влияет на цитостатическую функцию Smad3» . Молекулярная биология клетки . 16 (10): 4672–83. doi : 10.1091/mbc.E05-01-0054 . ПМК   1237073 . ПМИД   16093355 .
  35. ^ Юберхам Ю, Хилбрих И, Юберхам Э, Рон С, Глёкнер П, Дитрих К, Брюкнер М.К., Арендт Т (декабрь 2012 г.). «Транскрипционный контроль зависимой от клеточного цикла киназы 4 с помощью белков Smad - последствия болезни Альцгеймера». Нейробиология старения . 33 (12): 2827–40. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2012.01.013 . ПМИД   22418736 . S2CID   5853206 .
  36. ^ Саманта Д., Датта ПК (январь 2012 г.). «Изменения в пути Smad при раке человека» . Границы бионауки . 17 (4): 1281–93. дои : 10.2741/3986 . ПМЦ   4281477 . ПМИД   22201803 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Хан С.А., Шутте М., Хок А.Т., Москалюк К.А., да Коста Л.Т., Розенблюм Э., Вайнштейн К.Л., Фишер А., Йео К.Дж., Хрубан Р.Х., Керн С.Е. (январь 1996 г.). «DPC4, ген-кандидат-супрессор опухоли на хромосоме 18q21.1 человека». Наука . 271 (5247): 350–3. Бибкод : 1996Sci...271..350H . дои : 10.1126/science.271.5247.350 . ПМИД   8553070 . S2CID   37694954 .
  38. ^ Такаку К., Миёси Х., Мацунага А., Осима М., Сасаки Н., Такето М.М. (декабрь 1999 г.). «Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки у мышей с нокаутом Smad4 (Dpc4)». Исследования рака . 59 (24): 6113–7. ПМИД   10626800 .
  39. ^ Вудфорд-Риченс К.Л., Роуэн А.Дж., Горман П., Хэлфорд С., Бикнелл Д.С., Васан Х.С., Ройланс Р.Р., Бодмер В.Ф., Томлинсон И.П. (август 2001 г.). «Мутации SMAD4 при колоректальном раке, вероятно, возникают до хромосомной нестабильности, но после расхождения пути микросателлитной нестабильности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9719–23. Бибкод : 2001PNAS...98.9719W . дои : 10.1073/pnas.171321498 . ПМК   55519 . ПМИД   11481457 .
  40. ^ Леви Л., Hill CS (февраль 2006 г.). «Изменения в компонентах сигнальных путей суперсемейства TGF-бета при раке человека». Обзоры цитокинов и факторов роста . 17 (1–2): 41–58. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.09.009 . ПМИД   16310402 .
  41. ^ Сьёблом Т., Джонс С., Вуд Л.Д., Парсонс Д.В., Лин Дж., Барбер Т.Д., Манделкер Д., Лири Р.Дж., Птак Дж., Силлиман Н., Сабо С., Бакхолтс П., Фаррелл С., Мих П., Марковиц С.Д., Уиллис Дж., Доусон Д. , Уилсон Дж.К., Газдар А.Ф., Хартиган Дж., Ву Л., Лю С., Пармиджани Дж., Парк Б.Х., Бахман К.Э., Пападопулос Н., Фогельштейн Б., Кинцлер К.В., Велкулеску В.Е. (октябрь 2006 г.). «Консенсусные кодирующие последовательности рака молочной железы и колоректального рака человека». Наука . 314 (5797): 268–74. Бибкод : 2006Sci...314..268S . дои : 10.1126/science.1133427 . ПМИД   16959974 . S2CID   10805017 .
  42. ^ Ли Х.Г., Уэда М., Чжу Икс, Перри Дж., Смит М.А. (декабрь 2006 г.). «Эктопическая экспрессия фосфо-Smad2 при болезни Альцгеймера: разобщение пути трансформирующего фактора роста-бета?». Журнал нейробиологических исследований . 84 (8): 1856–61. дои : 10.1002/jnr.21072 . ПМИД   16998902 . S2CID   19941825 .
  43. ^ Юберхам Ю, Юберхам Э, Грушка Х, Арендт Т (октябрь 2006 г.). «Измененное субклеточное расположение фосфорилированных Smads при болезни Альцгеймера» . Европейский журнал неврологии . 24 (8): 2327–34. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.05109.x . ПМИД   17074053 . S2CID   21442932 .
  44. ^ Ли Ю, Ли ZX, Цзинь Т, Ван Цзы, Чжао П (2017). «Тау-патология способствует реорганизации внеклеточного матрикса и ингибирует образование перинейрональных сетей путем регулирования экспрессии и распределения синтаз гиалуроновой кислоты» . Журнал болезни Альцгеймера . 57 (2): 395–409. дои : 10.3233/JAD-160804 . ПМК   5366250 . ПМИД   28234253 .
  45. ^ Эдди А.А., Нилсон Э.Г. (ноябрь 2006 г.). «Прогрессирование хронической болезни почек» . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (11): 2964–6. дои : 10.1681/ASN.2006070704 . ПМИД   17035605 .
  46. ^ Хуан XR, Чунг AC, Ван XJ, Лай К.Н., Лан HY (июль 2008 г.). «Мыши со сверхэкспрессией латентного TGF-бета1 защищены от фиброза почек при обструктивной болезни почек» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 295 (1): F118–27. дои : 10.1152/ajprenal.00021.2008 . ПМК   2494503 . ПМИД   18448597 .
  47. ^ Нилисетти С., Алфорд С., Рейнольдс К., Вудбери Л., Нланду-Ходо С., Ян Х., Фого А.Б., Хао К.М., Харрис Р.К., Зент Р., Гевин Л. (сентябрь 2015 г.). «Фиброз почек не уменьшается за счет блокирования передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β в интерстициальных клетках, продуцирующих матрикс» . Почки Интернешнл . 88 (3): 503–14. дои : 10.1038/ki.2015.51 . ПМЦ   4556568 . ПМИД   25760325 .
  48. ^ Юань В., Варга Дж. (октябрь 2001 г.). «Репрессия трансформирующего фактора роста-бета матриксной металлопротеиназы-1 в дермальных фибробластах включает Smad3» . Журнал биологической химии . 276 (42): 38502–10. дои : 10.1074/jbc.M107081200 . ПМИД   11502752 .
  49. ^ Бёттингер Э.П., Битцер М. (октябрь 2002 г.). «Передача сигналов TGF-бета при заболеваниях почек» . Журнал Американского общества нефрологов . 13 (10): 2600–10. doi : 10.1097/01.asn.0000033611.79556.ae . ПМИД   12239251 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SMAD_(protein)&oldid=1233576649"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 339ce3012b3bf2b2dfcc33752ce54588__1720546020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/33/88/339ce3012b3bf2b2dfcc33752ce54588.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
SMAD (protein) - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)