Амилоидные бляшки

Амилоидные бляшки (также известные как нейритные бляшки , бета-амилоидные бляшки или старческие бляшки ) представляют собой внеклеточные отложения бета-амилоида (Aβ), белка главным образом в сером веществе головного мозга. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Дегенеративные нейрональные элементы и обилие микроглии и астроцитов могут быть связаны с амилоидными бляшками. Некоторые бляшки возникают в головном мозге в результате старения , но большое количество бляшек и нейрофибриллярных клубков являются характерными признаками болезни Альцгеймера . ^{[ 5 ]} Бляшки весьма разнообразны по форме и размеру; в срезах тканей, иммуноокрашенных на Aβ, они представляют собой логарифмически нормальную кривую распределения размеров со средней площадью бляшек 400-450 квадратных микрометров (мкм). ²). Самые мелкие бляшки (менее 200 мкм ²), которые часто состоят из диффузных отложений Aβ, ^{[ 4 ]} особенно многочисленны. ^{[ 6 ]} Бляшки образуются, когда Aβ неправильно сворачивается и агрегируется в олигомеры и более длинные полимеры , последние из которых характерны для амилоида . ^{[ 7 ]}

История

В 1892 году Поль Блок и Георге Маринеску впервые описали наличие бляшек в сером веществе. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Они назвали бляшки «узлами нейроглиального склероза». В 1898 году Эмиль Редлих сообщил о наличии бляшек у трех пациентов, у двоих из которых была клинически подтвержденная деменция . ^{[ 10 ]} Редлих использовал термин «милиарный склероз» для описания бляшек, поскольку считал, что они напоминают семена проса, и был первым, кто назвал эти поражения «бляшками». ^{[ 4 ]}

В начале 20-го века Оскар Фишер отметил их сходство с актиномицетами «Drusen» (геодоподобными поражениями), что побудило его назвать дегенеративный процесс «drusige Nekrose». ^{[ 11 ]} Алоису Альцгеймеру часто приписывают первое связывание бляшек с деменцией в презентации 1906 года (опубликованной в 1907 году). ^{[ 12 ]} но этот краткий отчет был сосредоточен главным образом на нейрофибриллярных клубках, а бляшки упоминались лишь вкратце. ^{[ 4 ]} Первое подробное описание бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера, появилось в 1911 году. ^{[ 11 ]} Напротив, Оскар Фишер опубликовал серию всесторонних исследований бляшек и деменции в 1907, 1910 и 1912 годах. ^{[ 11 ]} К 1911 году Макс Бильшовский предположил амилоидную природу отложений бляшек. Позже это было подтверждено Полем Диври, который показал, что бляшки, окрашенные красителем Congo Red, проявляют оптическое свойство двойного лучепреломления . ^{[ 13 ]} что характерно для амилоидов в целом. ^{[ 14 ]}

В 1911 году Теофил Симхович ввел термин «старческие бляшки», чтобы обозначить их частое присутствие в мозгу пожилых людей. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} В 1968 году количественный анализ подтвердил связь сенильных бляшек с деменцией . ^{[ 18 ]} Термин «невритические бляшки» был использован в 1973 году для обозначения бляшек, которые включают аномальные нейрональные отростки (невриты). ^{[ 19 ]} Достижением 1984 и 1985 годов стала идентификация Aβ как белка, образующего ядра бляшек. ^{[ 20 ]} Это открытие привело к созданию новых инструментов для изучения бляшек, в частности антител к Aβ, и стало молекулярной мишенью для разработки потенциальных методов лечения болезни Альцгеймера. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

Генерация бета-амилоида

Бета-амилоид (Aβ) представляет собой небольшой белок, чаще всего состоящий из 40 или 42 аминокислот в длину, который высвобождается из более длинного родительского белка, называемого белком-предшественником Aβ (APP). ^{[ 24 ]} АРР вырабатывается многими типами клеток организма, но особенно много его в нейронах . Это однопроходной трансмембранный белок , проходящий один раз через клеточные мембраны . ^{[ 25 ]}

Сегмент Aβ APP находится частично внутри мембраны и частично снаружи мембраны. Для высвобождения Aβ APP последовательно расщепляется двумя ферментами : во-первых, бета-секретазой (или ферментом, расщепляющим β-амилоид (BACE)) вне мембраны, и во-вторых, гамма-секретазой (γ-секретазой), ферментным комплексом внутри мембраны. . ^{[ 25 ]} Последовательное действие этих секретаз приводит к высвобождению фрагментов белка Aβ во внеклеточное пространство. ^{[ 26 ]}^{[ 25 ]} В дополнение к пептидам Aβ длиной 40 или 42 аминокислоты также образуются несколько менее распространенных фрагментов Aβ. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Aβ может быть химически модифицирован различными способами, а длина белка и химические модификации могут влиять как на его склонность к агрегации, так и на его токсичность. ^{[ 4 ]}

Идентификация

Амилоидные бляшки видны под световым микроскопом с использованием различных методов окрашивания, включая окрашивание серебром , конго красный , тиофлавин , крезил фиолетовый , PAS-реакция и люминесцентные конъюгированные олиготиофены (LCO). ^{[ 29 ]}^{[ 4 ]}^{[ 30 ]} Эти методы часто окрашивают разные компоненты бляшек и различаются по чувствительности. ^{[ 4 ]}^{[ 31 ]} Бляшки также можно визуализировать иммуногистохимически с помощью антител, направленных против Aβ или других компонентов поражений. Иммуногистохимические окраски особенно полезны, поскольку они чувствительны и специфичны в отношении антигенов , связанных с бляшками. ^{[ 32 ]}

Состав

Отложения Aβ, содержащие амилоидные бляшки, различаются по размеру и внешнему виду. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Под световым микроскопом они варьируются от небольших тонких скоплений диаметром несколько микрон до гораздо более крупных плотных или диффузных масс. Так называемые «классические бляшки» состоят из компактного ядра Aβ-амилоида, окруженного коронкой из несколько менее плотно упакованного Aβ. ^{[ 4 ]} Классические бляшки также включают аномальные, опухшие нейрональные отростки ( нейриты ), происходящие из многих различных типов нейронов, а также активированные астроциты и микроглию . ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Аномальные нейриты и активированные глиальные клетки не типичны для большинства диффузных бляшек, и было высказано предположение, что диффузные отложения являются ранней стадией развития бляшек. ^{[ 33 ]}

Анатомическое распределение

Дитмар Таль и его коллеги предложили последовательность стадий образования бляшек в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} В фазе 1 в неокортексе появляются бляшки ; во второй фазе они появляются в аллокортексе , формации гиппокампа и миндалевидном теле ; в фазе 3 базальные ганглии и промежуточный мозг поражаются ; в 4 фазе бляшки появляются в среднем и продолговатом мозге ; а в фазе 5 они появляются в мосту и мозжечке . Таким образом, на терминальной стадии болезни Альцгеймера бляшки можно обнаружить в большинстве частей мозга. они встречаются редко В спинном мозге . ^{[ 4 ]}

Формирование и распространение

Нормальная функция Aβ не определена, но бляшки возникают, когда белок неправильно сворачивается и начинает накапливаться в мозге в процессе молекулярного шаблонирования («посева»). ^{[ 36 ]} Матиас Джакер и Лари Уокер сравнили этот процесс с образованием и распространением прионов при заболеваниях, известных как губчатые энцефалопатии или прионные заболевания . ^{[ 36 ]}^{[ 37 ]} Согласно прионной парадигме, некоторые белки неправильно сворачиваются в формы, богатые бета-листа вторичной структурой . ^{[ 7 ]}^{[ 38 ]}

Участие в болезни

Обильные бляшки Aβ, а также нейрофибриллярные клубки , состоящие из агрегированного тау-белка , являются двумя поражениями, которые необходимы для нейропатологического диагноза болезни Альцгеймера. ^{[ 22 ]}^{[ 39 ]} Хотя количество нейрофибриллярных клубков более сильно коррелирует со степенью деменции, чем количество бляшек, генетические и патологические данные показывают, что Aβ играет центральную роль в риске, возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера. ^{[ 21 ]}

Диагностика болезни Альцгеймера обычно требует микроскопического анализа бляшек и клубков в тканях головного мозга, обычно при аутопсии. ^{[ 40 ]} Однако бляшки Aβ (наряду с церебральной Aβ-амилоидной ангиопатией ) можно обнаружить в мозге живых субъектов путем приготовления радиоактивно меченных агентов, которые избирательно связываются с отложениями Aβ в мозге после введения в кровь. ^{[ 41 ]} Лиганды и прикрепляются к проникают через гематоэнцефалический барьер агрегированному Aβ, а их удержание в мозге оценивают с помощью позитронно-эмиссионной томографии . Кроме того, наличие бляшек и клубков можно оценить путем измерения количества белков Aβ и тау в спинномозговой жидкости . ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]}

возникновение

Вероятность наличия бляшек в головном мозге увеличивается с возрастом. ^{[ 44 ]} От возраста 60 лет (10%) до возраста 80 лет (60%) доля людей со старческими бляшками увеличивается линейно. Женщины немного чаще имеют бляшки, чем мужчины. ^{[ 45 ]}^{[ 44 ]} И бляшки, и болезнь Альцгеймера также чаще встречаются у пожилых людей с трисомией -21 ( синдром Дауна ). ^{[ 1 ]}^{[ 46 ]} Считается, что это является результатом избыточного производства Aβ, поскольку ген APP находится на хромосоме 21, которая при синдроме Дауна существует в виде трех копий . ^{[ 46 ]}

Амилоидные бляшки естественным образом возникают в стареющем мозге нечеловеческих видов, от птиц до человекообразных обезьян. ^{[ 4 ]} У приматов, которые являются ближайшими биологическими родственниками человека, бляшки были обнаружены у всех исследованных на данный момент видов. ^{[ 47 ]} Однако нейрофибриллярные клубки редки, и ни у одного вида, кроме человека, не выявлено слабоумия наряду с полной невропатологией болезни Альцгеймера. ^{[ 48 ]}

Исследовать

Как человеческие образцы, так и экспериментальные модели болезни Альцгеймера использовались для изучения биохимических , цитологических и воспалительных характеристик амилоидных бляшек. ^{[ 4 ]} Экспериментальные исследования были сосредоточены не только на определении механизмов возникновения и размножения бляшек, но и на поиске методов, с помощью которых их можно обнаружить (и потенциально предотвратить/удалить) в живом мозге. ^{[ 4 ]} Однако некоторые аспекты биологии амилоида все еще находятся на стадии изучения. Например, недавние данные показали, что образование амилоидных бляшек связано с микрососудистой травмой головного мозга. ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]} Другие исследования указывают на хроническое воспаление головного мозга и иммунную дисфункцию нервной системы . ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]}

Экологические, физиологические или генетические факторы риска образования бляшек при болезни Альцгеймера находятся на стадии предварительных исследований. ^{[ 53 ]}^{[ 54 ]}

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Крас П; Каваи М; Лоури Д; Гонсалес-ДеВитт П; Гринберг Б; Перри Дж. (сентябрь 1991 г.). «Сенильные бляшечные нейриты при болезни Альцгеймера накапливают белок-предшественник амилоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (17): 7552–6. Бибкод : 1991PNAS...88.7552C . дои : 10.1073/pnas.88.17.7552 . ПМЦ 52339 . ПМИД 1652752 .
^ Первс, Дейл; Августин, Джордж Дж.; Фитцпатрик, Дэвид; Холл, Уильям К.; ЛаМанита, Энтони-Сэмюэл; Уайт, Леонард Э.; Муни, Ричард Д.; Платт, Майкл Л. (2012). Нейронаука (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 713. ИСБН 978-0-87893-695-3 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Диксон Д.В. (1997). «Патогенез старческих бляшек» . J Neuropathol Exp Neurol . 56 (4): 321–339. дои : 10.1097/00005072-199704000-00001 . ПМИД 9100663 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Уокер LC (2020). «Бляшки Aβ» . Бесплатная невропатология . 1 (31): 31. doi : 10.17879/freeneuropathology-2020-3025 . ПМЦ 7745791 . ПМИД 33345256 .
^ Баллард, К; Готье, С; Корбетт, А; Брэйн, К; Аарсланд, Д; Джонс, Э. (19 марта 2011 г.). «Болезнь Альцгеймера». Ланцет . 377 (9770): 1019–31. дои : 10.1016/S0140-6736(10)61349-9 . ПМИД 21371747 . S2CID 20893019 .
^ Хайман Б.Т.; Западный HL; Ребек Г.В.; Булдырев С.В.; Мантенья Р.Н.; Уклея М; Хэвлин С; Стэнли Х.Э. (1995). «Количественный анализ старческих бляшек при болезни Альцгеймера: наблюдение логарифмически нормального распределения размеров и молекулярная эпидемиология различий, связанных с генотипом аполипопротеина Е и трисомией 21 (синдром Дауна)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3586–3590. Бибкод : 1995PNAS...92.3586H . дои : 10.1073/pnas.92.8.3586 . ПМК 42212 . ПМИД 7724603 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Рёр Д., Бун Б.Д., Шулер М. и др. (декабрь 2020 г.). «Вибрационная визуализация без меток различных типов бляшек Aβ при болезни Альцгеймера выявляет последовательные события в развитии бляшек» . Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 222. дои : 10.1186/s40478-020-01091-5 . ПМЦ 7733282 . ПМИД 33308303 .
^ Блок, Пол; Маринеско, Жорж (1892). О поражении и патогенезе так называемой эссенциальной эпилепсии . стр. 445–6. OCLC 492619936 .
^ Буда О; Арсен Д; Чаушу М; Дерменджиу Д; Curca GC (январь 2009 г.). «Жорж Маринеско и ранние исследования в области невропатологии». Неврология . 72 (1): 88–91. дои : 10.1212/01.wnl.0000338626.93425.74 . ПМИД 19122036 . S2CID 45428057 .
^ Редлих Э (1898). «О милиарном склерозе коры головного мозга при старческой атрофии». Ежегодники по психиатрии и неврологии . 17 :208-216.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Гедерт М (2009). «Оскар Фишер и изучение деменции» . Мозг . 132 (4): 1102–1111. дои : 10.1093/brain/awn256 . ПМК 2668940 . ПМИД 18952676 .
^ Альцгеймер, А. (1907). «О странной болезни коры головного мозга». Общий журнал по психиатрии и психиатро-судебной медицине . 64 : 146–8.
^ Диври П. (1927). «Гистохимическое исследование старческих бляшек». Бельгийский журнал неврологии и психиатрии . 9 : 643–657.
^ Буксбаум Дж. Н.; Линке РП (2012). «Молекулярная история амилоидозов». Журнал молекулярной биологии . 421 (2–3): 142–159. дои : 10.1016/j.jmb.2012.01.024 . ПМИД 22321796 .
^ Симхович Т.: Гистологические исследования старческого слабоумия. в: Ниссль Ф., Альцгеймер А. (ред.): Гистологические и гистопатологические работы по коре головного мозга с особым вниманием к патологической анатомии психических заболеваний . Йена: Г. Фишер, 1911, с. 267-444.
^ Охри А; Буда О (2015). «Теофил Симхович (1879–1957): ученый, открывший старческие бляшки в невропатологии». Румынский журнал морфологии и эмбриологии . 56 (4): 1545–1548. ПМИД 26743308 .
^ Гжибовский А; Пьета А; Пугачевская М (2017). «Теофил Симхович (1879-1957)» . Журнал неврологии . 264 (8): 1831–1832. дои : 10.1007/s00415-017-8460-9 . ПМК 5533842 . ПМИД 28315959 .
^ Блаженный Г; Томлинсон Б.Е.; Рот М (1968). «Связь между количественными показателями деменции и старческими изменениями в сером веществе головного мозга пожилых людей». Британский журнал психиатрии . 114 (512): 797–811. дои : 10.1192/bjp.114.512.797 . ПМИД 5662937 . S2CID 42670035 .
^ Вишневский, Генрик М.; Терри, Роберт Д. (1973). «Глава 1: Повторное исследование патогенеза старческих бляшек». В Циммермане, HM (ред.). Прогресс в невропатологии, Том 2 . Грюн и Стрэттон. стр. 1–26. ISBN 978-0-808-90775-6 .
^ Мастера CL; Симмс Дж; Вейнман Н.А.; Мультауп Г; Макдональд Б.Л.; Бейройтер К. (1985). «Ядерный белок амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна» . Труды Национальной академии наук США . 82 (12): 4245–4249. Бибкод : 1985PNAS...82.4245M . дои : 10.1073/pnas.82.12.4245 . ПМЦ 397973 . ПМИД 3159021 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Уолш Д.М.; Селькое DJ (2020). «Бета-амилоидный белок и не только: путь вперед при болезни Альцгеймера». Современное мнение в нейробиологии . 61 : 116–124. дои : 10.1016/j.conb.2020.02.003 . ПМИД 32197217 . S2CID 214600892 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Лонг Дж.М.; Гольцман Д.М. (2019). «Болезнь Альцгеймера: обновленная информация о патобиологии и стратегиях лечения» . Клетка . 179 (2): 312–339. дои : 10.1016/j.cell.2019.09.001 . ПМК 6778042 . ПМИД 31564456 .
^ Уокер LC (2015). «Протеопатические штаммы и гетерогенность нейродегенеративных заболеваний» . Ежегодный обзор генетики . 50 : 329–346. doi : 10.1146/annurev-genet-120215-034943 . ПМК 6690197 . ПМИД 27893962 .
^ Селькое, диджей (1999). «Глава 19: Биология белка-предшественника β-амилоида и механизм болезни Альцгеймера». В Терри, РД; Кацман, Р; Бик, КЛ; Сисодия, СС (ред.). Болезнь Альцгеймера . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 293–310. ISBN 0-7817-1503-2 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хаас С; Кетер С; Тинакаран Г; Сисодия С (2012). «Транспорт и протеолитическая обработка APP» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (5:а006270): а006270. doi : 10.1101/cshperspect.a006270 . ПМЦ 3331683 . ПМИД 22553493 .
^ Су, ЮХ; Чеклер Ф (сентябрь 2002 г.). «Белок-предшественник амилоида, пресенилины и альфа-синуклеин: молекулярный патогенез и фармакологическое применение при болезни Альцгеймера». Фармакологические обзоры . 54 (3): 469–525. дои : 10.1124/пр.54.3.469 . ПМИД 12223532 . S2CID 86686003 .
^ Дунис Дж; Вальверде А; Чеклер Ф (2018). «Являются ли усеченные на N- и C-концах виды Aβ ключевыми патологическими триггерами болезни Альцгеймера?» . Журнал биологической химии . 293 (40): 15419–15428. дои : 10.1074/jbc.R118.003999 . ПМК 6177599 . ПМИД 30143530 .
^ Куммер депутат; Хенека М.Т. (2014). «Усеченные и модифицированные виды бета-амилоида» . Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 6 (3): 28. дои : 10.1186/alzrt258 . ПМК 4055046 . ПМИД 25031638 .
^ Лами С., Дуйкертс С., Делаер П. и др. (1989). «Сравнение семи методов окрашивания сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в проспективной серии из 15 пожилых пациентов». Невропатология и прикладная нейробиология . 15 (6): 563–78. дои : 10.1111/j.1365-2990.1989.tb01255.x . ПМИД 2482455 . S2CID 25220224 .
^ Клингштедт Т; Нильссон КПР (2012). «Люминесцентные конъюгированные поли- и олиготиофены: оптические лиганды для спектрального определения множества белковых агрегатов». Труды Биохимического общества . 40 (4): 704–710. дои : 10.1042/BST20120009 . ПМИД 22817720 .
^ Маврогиоргу П; Герц Х.Дж.; Ферст Р; Вольф Р; Бэр К.Дж.; Юкель Г. (декабрь 2011 г.). «Достаточно ли хороши рутинные методы для окрашивания старческих бляшек и нейрофибриллярных клубков в различных областях мозга пациентов с деменцией?» (PDF) . Психиатрия Данубина . 23 (4): 334–9. ПМИД 22075733 . Архивировано из оригинала (PDF) 11 августа 2017 г. Проверено 22 июня 2014 г.
^ Ментер, Томас; Бахманн, Матиас; Гришабер, Сюзанна; Цанков, Александр (3 августа 2016 г.). «Более точный подход к обнаружению и подтипированию амилоида: сочетание окрашивания конго красным in situ и иммуногистохимии» . Патобиология . 84 (1): 49–55. дои : 10.1159/000447304 . ISSN 1015-2008 .
^ Браак Х; Тал ДР; Гебремедин Э; Дель Тредичи К. (2011). «Стадии патологического процесса при болезни Альцгеймера: возрастные категории от 1 года до 100 лет» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 70 (11): 960–969. дои : 10.1097/NEN.0b013e318232a379 . ПМИД 22002422 .
^ Тал ДР; Руб О; Орантес М; Браак Х (2002). «Фазы отложения бета-бета в мозге человека и их значение для развития болезни Альцгеймера». Неврология . 58 (12): 1791–1800. дои : 10.1212/wnl.58.12.1791 . ПМИД 12084879 . S2CID 41133337 .
^ Тал ДР; Уолтер Дж; Сайдо ТЦ; Фендрих М (2015). «Нейропатология и биохимия Aβ и его агрегатов при болезни Альцгеймера» . Акта Нейропатологика . 129 (2): 167–182. дои : 10.1007/s00401-014-1375-y . ПМИД 25534025 . S2CID 19701015 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Джакер, М; Уокер, LC (2013). «Самовоспроизведение патогенных белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях» . Природа . 501 (7465): 45–51. Бибкод : 2013Natur.501...45J . дои : 10.1038/nature12481 . ПМЦ 3963807 . ПМИД 24005412 .
^ Уокер Л.С.; Джакер М (2015). «Нейродегенеративные заболевания: расширение концепции прионов» . Ежегодный обзор неврологии . 38 : 87–103. doi : 10.1146/annurev-neuro-071714-033828 . ПМК 4803040 . ПМИД 25840008 .
^ Айзенберг Д; Джакер М (2015). «Амилоидное состояние белков при заболеваниях человека» . Клетка . 148 (6): 1188–1203. дои : 10.1016/j.cell.2012.02.022 . ПМЦ 3353745 . ПМИД 22424229 .
^ Нельсон П.Т., Алафузофф И., Биджио Э.Х. и др. (2012). «Корреляция невропатологических изменений болезни Альцгеймера с когнитивным статусом: обзор литературы» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 71 (5): 362–381. дои : 10.1097/NEN.0b013e31825018f7 . ПМК 3560290 . ПМИД 22487856 .
^ Тал Д.Р., Ронис А., Туссейн Т. и др. (2019). «Различные аспекты патологии β-амилоидного пептида, связанной с болезнью Альцгеймера, и их связь с визуализацией амилоидной позитронно-эмиссионной томографии и деменцией» . Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 178. дои : 10.1186/s40478-019-0837-9 . ПМК 6854805 . ПМИД 31727169 .
^ Матис, Калифорния; Лопрести Б.Дж.; Икономович, доктор медицинских наук; Кланк МЫ (2017). «Низкомолекулярные ПЭТ-трейсеры для визуализации протеинопатий» . Семинары по ядерной медицине . 47 (5): 553–575. doi : 10.1053/j.semnuclmed.2017.06.003 . ПМЦ 5657567 . ПМИД 28826526 .
^ Ричи С; Смайлагич Н; Ноэль-Сторр АХ; Укумунне О; Лэддс ЕС; Мартин С (2017). «Тау в СМЖ и соотношение тау/АБета в СМЖ для диагностики деменции при болезни Альцгеймера и других деменций у людей с легкими когнитивными нарушениями (MCI)» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2017 (3): CD010803. дои : 10.1002/14651858.CD010803.pub2 . ПМК 6464349 . ПМИД 28328043 .
^ Ханссон О; Леманн С; Отто М; Зеттерберг Х; Левчук П. (2019). «Преимущества и недостатки использования соотношения бета-амилоида (Абета) СМЖ 42/40 в диагностике болезни Альцгеймера» . Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 11 (1): 34. дои : 10.1186/s13195-019-0485-0 . ПМК 6477717 . ПМИД 31010420 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Стам ФК; Вигболдус Дж. М.; Смолдерс А.В. (1986). «Возрастная заболеваемость старческим амилоидозом головного мозга» (PDF) . Патология - Исследования и практика . 181 (5): 558–562. дои : 10.1016/S0344-0338(86)80149-2 . ПМИД 3786248 .
^ Франке, М. (1976). «Статистические исследования старческих друз в мозге человека / Тезисы» . Берлин, Германия: Отделение невропатологии. Архивировано из оригинала 19 июля 2011 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Глава Е; Пауэлл Д; Золотой БТ; Шмитт Ф.А. (2012). «Болезнь Альцгеймера при синдроме Дауна» . Европейский журнал нейродегенеративных заболеваний . 1 (3): 353–364. ПМК 4184282 . ПМИД 25285303 .
^ Хойер Э; Розен РФ; Цинтрон А; Уокер LC (2012). «Нечеловеческие модели приматов с альцгеймеровоподобной церебральной протеопатией» . Текущий фармацевтический дизайн . 18 (8): 1159–1169. дои : 10.2174/138161212799315885 . ПМЦ 3381739 . ПМИД 22288403 .
^ Уокер Л.С.; Джакер М (2017). «Исключительная уязвимость человека к болезни Альцгеймера» . Тенденции молекулярной медицины . 23 (6): 534–545. doi : 10.1016/j.molmed.2017.04.001 . ПМК 5521004 . ПМИД 28483344 .
^ Бу, Х.-Л.; Сян, Ю.; Джин, Вашингтон; и др. (2018). «Происходящий из крови белок амилоид-β вызывает патологии болезни Альцгеймера». Молекулярная психиатрия . 23 (9): 1948–1956. дои : 10.1038/mp.2017.204 . ISSN 1476-5578 . ПМИД 29086767 . S2CID 24165985 .
^ Фу, Хуалинь; Ли, Цзилун; Ду, Пэн; и др. (30 ноября 2022 г.). «Сенильные бляшки при болезни Альцгеймера возникают в результате просачивания смесей, обогащенных Aβ- и катепсином D, во время внутрисосудистого гемолиза и разрыва микроаневризмы» . Письма ФЭБС . 597 (7): 1007–1040. дои : 10.1002/1873-3468.14549 . ISSN 1873-3468 . PMID 36448495 . S2CID 254095098 .
^ Хеппнер Ф.Л., Рансохофф Р.М., Бехер Б. (2015). «Иммунная атака: роль воспаления при болезни Альцгеймера» . Обзоры природы Неврология . 16 (6): 358–372. дои : 10.1038/nrn3880 . ПМИД 25991443 . S2CID 6116253 .
^ Джорфи, Мехди; Маазер-Хекер, Анна; Танзи, Рудольф Э. (26 января 2023 г.). «Нейроиммунная ось болезни Альцгеймера» . Геномная медицина . 15 (1): 6. дои : 10.1186/s13073-023-01155-w . ISSN 1756-994Х . ПМЦ 9878767 . ПМИД 36703235 .
^ Де Струпер Б; Карран Э (2016). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» . Клетка . 164 (4): 603–615. дои : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . ПМИД 26871627 .
^ Убийца LOJ; Старр Дж.М.; Шиуэ И.Дж.; Русь ТК (2016). «Экологические факторы риска деменции: систематический обзор» . BMC Гериатрия . 16 (1): 175. дои : 10.1186/s12877-016-0342-y . ПМК 5059894 . ПМИД 27729011 .

[Cras_Article-1] Перейти обратно: ^а ^б Крас П; Каваи М; Лоури Д; Гонсалес-ДеВитт П; Гринберг Б; Перри Дж. (сентябрь 1991 г.). «Сенильные бляшечные нейриты при болезни Альцгеймера накапливают белок-предшественник амилоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (17): 7552–6. Бибкод : 1991PNAS...88.7552C . дои : 10.1073/pnas.88.17.7552 . ПМЦ 52339 . ПМИД 1652752 .

[Purves_Book-2] Первс, Дейл; Августин, Джордж Дж.; Фитцпатрик, Дэвид; Холл, Уильям К.; ЛаМанита, Энтони-Сэмюэл; Уайт, Леонард Э.; Муни, Ричард Д.; Платт, Майкл Л. (2012). Нейронаука (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 713. ИСБН 978-0-87893-695-3 .

[Dickson_Article-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Диксон Д.В. (1997). «Патогенез старческих бляшек» . J Neuropathol Exp Neurol . 56 (4): 321–339. дои : 10.1097/00005072-199704000-00001 . ПМИД 9100663 .

[Walker_Article-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Уокер LC (2020). «Бляшки Aβ» . Бесплатная невропатология . 1 (31): 31. doi : 10.17879/freeneuropathology-2020-3025 . ПМЦ 7745791 . ПМИД 33345256 .

[Ballard-5] Баллард, К; Готье, С; Корбетт, А; Брэйн, К; Аарсланд, Д; Джонс, Э. (19 марта 2011 г.). «Болезнь Альцгеймера». Ланцет . 377 (9770): 1019–31. дои : 10.1016/S0140-6736(10)61349-9 . ПМИД 21371747 . S2CID 20893019 .

[Hyman_Article-6] Хайман Б.Т.; Западный HL; Ребек Г.В.; Булдырев С.В.; Мантенья Р.Н.; Уклея М; Хэвлин С; Стэнли Х.Э. (1995). «Количественный анализ старческих бляшек при болезни Альцгеймера: наблюдение логарифмически нормального распределения размеров и молекулярная эпидемиология различий, связанных с генотипом аполипопротеина Е и трисомией 21 (синдром Дауна)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3586–3590. Бибкод : 1995PNAS...92.3586H . дои : 10.1073/pnas.92.8.3586 . ПМК 42212 . ПМИД 7724603 .

[pmid33308303-7] Перейти обратно: ^а ^б Рёр Д., Бун Б.Д., Шулер М. и др. (декабрь 2020 г.). «Вибрационная визуализация без меток различных типов бляшек Aβ при болезни Альцгеймера выявляет последовательные события в развитии бляшек» . Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 222. дои : 10.1186/s40478-020-01091-5 . ПМЦ 7733282 . ПМИД 33308303 .

[blocq_and_marinesco-8] Блок, Пол; Маринеско, Жорж (1892). О поражении и патогенезе так называемой эссенциальной эпилепсии . стр. 445–6. OCLC 492619936 .

[marinesco_history-9] Буда О; Арсен Д; Чаушу М; Дерменджиу Д; Curca GC (январь 2009 г.). «Жорж Маринеско и ранние исследования в области невропатологии». Неврология . 72 (1): 88–91. дои : 10.1212/01.wnl.0000338626.93425.74 . ПМИД 19122036 . S2CID 45428057 .

[Redlich_Article-10] Редлих Э (1898). «О милиарном склерозе коры головного мозга при старческой атрофии». Ежегодники по психиатрии и неврологии . 17 :208-216.

[Goedert_Article-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с Гедерт М (2009). «Оскар Фишер и изучение деменции» . Мозг . 132 (4): 1102–1111. дои : 10.1093/brain/awn256 . ПМК 2668940 . ПМИД 18952676 .

[Alois_Alzheimer-12] Альцгеймер, А. (1907). «О странной болезни коры головного мозга». Общий журнал по психиатрии и психиатро-судебной медицине . 64 : 146–8.

[Divry_Article-13] Диври П. (1927). «Гистохимическое исследование старческих бляшек». Бельгийский журнал неврологии и психиатрии . 9 : 643–657.

[Buxbaum_Article-14] Буксбаум Дж. Н.; Линке РП (2012). «Молекулярная история амилоидозов». Журнал молекулярной биологии . 421 (2–3): 142–159. дои : 10.1016/j.jmb.2012.01.024 . ПМИД 22321796 .

[15] Симхович Т.: Гистологические исследования старческого слабоумия. в: Ниссль Ф., Альцгеймер А. (ред.): Гистологические и гистопатологические работы по коре головного мозга с особым вниманием к патологической анатомии психических заболеваний . Йена: Г. Фишер, 1911, с. 267-444.

[Ohry_Article-16] Охри А; Буда О (2015). «Теофил Симхович (1879–1957): ученый, открывший старческие бляшки в невропатологии». Румынский журнал морфологии и эмбриологии . 56 (4): 1545–1548. ПМИД 26743308 .

[Grzybowski_Article-17] Гжибовский А; Пьета А; Пугачевская М (2017). «Теофил Симхович (1879-1957)» . Журнал неврологии . 264 (8): 1831–1832. дои : 10.1007/s00415-017-8460-9 . ПМК 5533842 . ПМИД 28315959 .

[Blessed_Article-18] Блаженный Г; Томлинсон Б.Е.; Рот М (1968). «Связь между количественными показателями деменции и старческими изменениями в сером веществе головного мозга пожилых людей». Британский журнал психиатрии . 114 (512): 797–811. дои : 10.1192/bjp.114.512.797 . ПМИД 5662937 . S2CID 42670035 .

[Wisniewski_article-19] Вишневский, Генрик М.; Терри, Роберт Д. (1973). «Глава 1: Повторное исследование патогенеза старческих бляшек». В Циммермане, HM (ред.). Прогресс в невропатологии, Том 2 . Грюн и Стрэттон. стр. 1–26. ISBN 978-0-808-90775-6 .

[Masters_Article-20] Мастера CL; Симмс Дж; Вейнман Н.А.; Мультауп Г; Макдональд Б.Л.; Бейройтер К. (1985). «Ядерный белок амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна» . Труды Национальной академии наук США . 82 (12): 4245–4249. Бибкод : 1985PNAS...82.4245M . дои : 10.1073/pnas.82.12.4245 . ПМЦ 397973 . ПМИД 3159021 .

[Walsh_Article-21] Перейти обратно: ^а ^б Уолш Д.М.; Селькое DJ (2020). «Бета-амилоидный белок и не только: путь вперед при болезни Альцгеймера». Современное мнение в нейробиологии . 61 : 116–124. дои : 10.1016/j.conb.2020.02.003 . ПМИД 32197217 . S2CID 214600892 .

[Long_Article-22] Перейти обратно: ^а ^б Лонг Дж.М.; Гольцман Д.М. (2019). «Болезнь Альцгеймера: обновленная информация о патобиологии и стратегиях лечения» . Клетка . 179 (2): 312–339. дои : 10.1016/j.cell.2019.09.001 . ПМК 6778042 . ПМИД 31564456 .

[Walker_Article_2-23] Уокер LC (2015). «Протеопатические штаммы и гетерогенность нейродегенеративных заболеваний» . Ежегодный обзор генетики . 50 : 329–346. doi : 10.1146/annurev-genet-120215-034943 . ПМК 6690197 . ПМИД 27893962 .

[Selkoe_Article_1999-24] Селькое, диджей (1999). «Глава 19: Биология белка-предшественника β-амилоида и механизм болезни Альцгеймера». В Терри, РД; Кацман, Р; Бик, КЛ; Сисодия, СС (ред.). Болезнь Альцгеймера . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 293–310. ISBN 0-7817-1503-2 .

[Haass_Article_2-25] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хаас С; Кетер С; Тинакаран Г; Сисодия С (2012). «Транспорт и протеолитическая обработка APP» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (5:а006270): а006270. doi : 10.1101/cshperspect.a006270 . ПМЦ 3331683 . ПМИД 22553493 .

[Suh_Article-26] Су, ЮХ; Чеклер Ф (сентябрь 2002 г.). «Белок-предшественник амилоида, пресенилины и альфа-синуклеин: молекулярный патогенез и фармакологическое применение при болезни Альцгеймера». Фармакологические обзоры . 54 (3): 469–525. дои : 10.1124/пр.54.3.469 . ПМИД 12223532 . S2CID 86686003 .

[Dunys_Article-27] Дунис Дж; Вальверде А; Чеклер Ф (2018). «Являются ли усеченные на N- и C-концах виды Aβ ключевыми патологическими триггерами болезни Альцгеймера?» . Журнал биологической химии . 293 (40): 15419–15428. дои : 10.1074/jbc.R118.003999 . ПМК 6177599 . ПМИД 30143530 .

[Kummer_Article-28] Куммер депутат; Хенека М.Т. (2014). «Усеченные и модифицированные виды бета-амилоида» . Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 6 (3): 28. дои : 10.1186/alzrt258 . ПМК 4055046 . ПМИД 25031638 .

[Lamy_Article-29] Лами С., Дуйкертс С., Делаер П. и др. (1989). «Сравнение семи методов окрашивания сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в проспективной серии из 15 пожилых пациентов». Невропатология и прикладная нейробиология . 15 (6): 563–78. дои : 10.1111/j.1365-2990.1989.tb01255.x . ПМИД 2482455 . S2CID 25220224 .

[Klingstedt-30] Клингштедт Т; Нильссон КПР (2012). «Люминесцентные конъюгированные поли- и олиготиофены: оптические лиганды для спектрального определения множества белковых агрегатов». Труды Биохимического общества . 40 (4): 704–710. дои : 10.1042/BST20120009 . ПМИД 22817720 .

[Mavrogiorgou_Article-31] Маврогиоргу П; Герц Х.Дж.; Ферст Р; Вольф Р; Бэр К.Дж.; Юкель Г. (декабрь 2011 г.). «Достаточно ли хороши рутинные методы для окрашивания старческих бляшек и нейрофибриллярных клубков в различных областях мозга пациентов с деменцией?» (PDF) . Психиатрия Данубина . 23 (4): 334–9. ПМИД 22075733 . Архивировано из оригинала (PDF) 11 августа 2017 г. Проверено 22 июня 2014 г.

[32] Ментер, Томас; Бахманн, Матиас; Гришабер, Сюзанна; Цанков, Александр (3 августа 2016 г.). «Более точный подход к обнаружению и подтипированию амилоида: сочетание окрашивания конго красным in situ и иммуногистохимии» . Патобиология . 84 (1): 49–55. дои : 10.1159/000447304 . ISSN 1015-2008 .

[Braak_2011-33] Браак Х; Тал ДР; Гебремедин Э; Дель Тредичи К. (2011). «Стадии патологического процесса при болезни Альцгеймера: возрастные категории от 1 года до 100 лет» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 70 (11): 960–969. дои : 10.1097/NEN.0b013e318232a379 . ПМИД 22002422 .

[Thal_2002-34] Тал ДР; Руб О; Орантес М; Браак Х (2002). «Фазы отложения бета-бета в мозге человека и их значение для развития болезни Альцгеймера». Неврология . 58 (12): 1791–1800. дои : 10.1212/wnl.58.12.1791 . ПМИД 12084879 . S2CID 41133337 .

[Thal_2015-35] Тал ДР; Уолтер Дж; Сайдо ТЦ; Фендрих М (2015). «Нейропатология и биохимия Aβ и его агрегатов при болезни Альцгеймера» . Акта Нейропатологика . 129 (2): 167–182. дои : 10.1007/s00401-014-1375-y . ПМИД 25534025 . S2CID 19701015 .

[Jucker_article-36] Перейти обратно: ^а ^б Джакер, М; Уокер, LC (2013). «Самовоспроизведение патогенных белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях» . Природа . 501 (7465): 45–51. Бибкод : 2013Natur.501...45J . дои : 10.1038/nature12481 . ПМЦ 3963807 . ПМИД 24005412 .

[Walk3-37] Уокер Л.С.; Джакер М (2015). «Нейродегенеративные заболевания: расширение концепции прионов» . Ежегодный обзор неврологии . 38 : 87–103. doi : 10.1146/annurev-neuro-071714-033828 . ПМК 4803040 . ПМИД 25840008 .

[Eisenberg-38] Айзенберг Д; Джакер М (2015). «Амилоидное состояние белков при заболеваниях человека» . Клетка . 148 (6): 1188–1203. дои : 10.1016/j.cell.2012.02.022 . ПМЦ 3353745 . ПМИД 22424229 .

[Nelson-39] Нельсон П.Т., Алафузофф И., Биджио Э.Х. и др. (2012). «Корреляция невропатологических изменений болезни Альцгеймера с когнитивным статусом: обзор литературы» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 71 (5): 362–381. дои : 10.1097/NEN.0b013e31825018f7 . ПМК 3560290 . ПМИД 22487856 .

[Thal_2019-40] Тал Д.Р., Ронис А., Туссейн Т. и др. (2019). «Различные аспекты патологии β-амилоидного пептида, связанной с болезнью Альцгеймера, и их связь с визуализацией амилоидной позитронно-эмиссионной томографии и деменцией» . Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 178. дои : 10.1186/s40478-019-0837-9 . ПМК 6854805 . ПМИД 31727169 .

[Mathis-41] Матис, Калифорния; Лопрести Б.Дж.; Икономович, доктор медицинских наук; Кланк МЫ (2017). «Низкомолекулярные ПЭТ-трейсеры для визуализации протеинопатий» . Семинары по ядерной медицине . 47 (5): 553–575. doi : 10.1053/j.semnuclmed.2017.06.003 . ПМЦ 5657567 . ПМИД 28826526 .

[Ritchie-42] Ричи С; Смайлагич Н; Ноэль-Сторр АХ; Укумунне О; Лэддс ЕС; Мартин С (2017). «Тау в СМЖ и соотношение тау/АБета в СМЖ для диагностики деменции при болезни Альцгеймера и других деменций у людей с легкими когнитивными нарушениями (MCI)» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2017 (3): CD010803. дои : 10.1002/14651858.CD010803.pub2 . ПМК 6464349 . ПМИД 28328043 .

[Hansson-43] Ханссон О; Леманн С; Отто М; Зеттерберг Х; Левчук П. (2019). «Преимущества и недостатки использования соотношения бета-амилоида (Абета) СМЖ 42/40 в диагностике болезни Альцгеймера» . Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 11 (1): 34. дои : 10.1186/s13195-019-0485-0 . ПМК 6477717 . ПМИД 31010420 .

[Stam-44] Перейти обратно: ^а ^б Стам ФК; Вигболдус Дж. М.; Смолдерс А.В. (1986). «Возрастная заболеваемость старческим амилоидозом головного мозга» (PDF) . Патология - Исследования и практика . 181 (5): 558–562. дои : 10.1016/S0344-0338(86)80149-2 . ПМИД 3786248 .

[Franke_Dissertation-45] Франке, М. (1976). «Статистические исследования старческих друз в мозге человека / Тезисы» . Берлин, Германия: Отделение невропатологии. Архивировано из оригинала 19 июля 2011 г.

[Head-46] Перейти обратно: ^а ^б Глава Е; Пауэлл Д; Золотой БТ; Шмитт Ф.А. (2012). «Болезнь Альцгеймера при синдроме Дауна» . Европейский журнал нейродегенеративных заболеваний . 1 (3): 353–364. ПМК 4184282 . ПМИД 25285303 .

[Heuer-47] Хойер Э; Розен РФ; Цинтрон А; Уокер LC (2012). «Нечеловеческие модели приматов с альцгеймеровоподобной церебральной протеопатией» . Текущий фармацевтический дизайн . 18 (8): 1159–1169. дои : 10.2174/138161212799315885 . ПМЦ 3381739 . ПМИД 22288403 .

[Walk_2017-48] Уокер Л.С.; Джакер М (2017). «Исключительная уязвимость человека к болезни Альцгеймера» . Тенденции молекулярной медицины . 23 (6): 534–545. doi : 10.1016/j.molmed.2017.04.001 . ПМК 5521004 . ПМИД 28483344 .

[49] Бу, Х.-Л.; Сян, Ю.; Джин, Вашингтон; и др. (2018). «Происходящий из крови белок амилоид-β вызывает патологии болезни Альцгеймера». Молекулярная психиатрия . 23 (9): 1948–1956. дои : 10.1038/mp.2017.204 . ISSN 1476-5578 . ПМИД 29086767 . S2CID 24165985 .

[50] Фу, Хуалинь; Ли, Цзилун; Ду, Пэн; и др. (30 ноября 2022 г.). «Сенильные бляшки при болезни Альцгеймера возникают в результате просачивания смесей, обогащенных Aβ- и катепсином D, во время внутрисосудистого гемолиза и разрыва микроаневризмы» . Письма ФЭБС . 597 (7): 1007–1040. дои : 10.1002/1873-3468.14549 . ISSN 1873-3468 . PMID 36448495 . S2CID 254095098 .

[Hepp_2015-51] Хеппнер Ф.Л., Рансохофф Р.М., Бехер Б. (2015). «Иммунная атака: роль воспаления при болезни Альцгеймера» . Обзоры природы Неврология . 16 (6): 358–372. дои : 10.1038/nrn3880 . ПМИД 25991443 . S2CID 6116253 .

[52] Джорфи, Мехди; Маазер-Хекер, Анна; Танзи, Рудольф Э. (26 января 2023 г.). «Нейроиммунная ось болезни Альцгеймера» . Геномная медицина . 15 (1): 6. дои : 10.1186/s13073-023-01155-w . ISSN 1756-994Х . ПМЦ 9878767 . ПМИД 36703235 .

[De_Stroop_2016-53] Де Струпер Б; Карран Э (2016). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» . Клетка . 164 (4): 603–615. дои : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . ПМИД 26871627 .

[Killin_2016-54] Убийца LOJ; Старр Дж.М.; Шиуэ И.Дж.; Русь ТК (2016). «Экологические факторы риска деменции: систематический обзор» . BMC Гериатрия . 16 (1): 175. дои : 10.1186/s12877-016-0342-y . ПМК 5059894 . ПМИД 27729011 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]