КЛФ2
| КЛФ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | KLF2 , LKLF, Круппелеподобный фактор 2, Круппелеподобный фактор 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 602016 ; МГИ : 1342772 ; Гомологен : 133978 ; Генные карты : KLF2 ; ОМА : KLF2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Круппель-подобный фактор 2 (KLF2) , также известный как легочный Круппель-подобный фактор (LKLF) , представляет собой белок , который у человека кодируется KLF2 геном на хромосоме 19 . [5] [6] Он входит в , подобных факторам Круппеля семейство факторов транскрипции цинковых пальцев , и участвует во множестве биохимических процессов в организме человека, включая развитие легких , эмбриональный эритропоэз , эпителия целостность , жизнеспособность Т-клеток и адипогенез . [7]
Открытие
[ редактировать ]Эритроидный фактор Круппеля ( EKLF или KLF1) был первым обнаруженным фактором Круппеля. Это жизненно важно для эмбрионального эритропоэза, способствуя переключению экспрессии генов фетального гемоглобина ( гемоглобина F взрослого гемоглобина (гемоглобина А) ) на экспрессию генов путем связывания с высококонсервативными доменами CACCC. [8] EKLF Абляция у эмбрионов мышей приводит к летальному анемическому фенотипу , вызывающему смерть к 14-му эмбриональному дню, а естественные мутации приводят к β+-талассемии у людей. [9] Однако экспрессия генов эмбрионального гемоглобина и фетального гемоглобина является нормальной у мышей с дефицитом EKLF , и поскольку все гены в локусе β-глобина человека содержат элементы CACCC, исследователи начали поиск других факторов, подобных Круппелю. [10]
KLF2, первоначально названный легочным Krüppel-подобным фактором из-за его высокой экспрессии в легких взрослой мыши, был впервые выделен в 1995 году с использованием домена цинкового пальца EKLF в качестве зонда гибридизации . [11] С помощью трансактивации анализа в фибробластах мыши также было замечено, что KLF2 связывается с β-глобина промотором гена , содержащим последовательность CACCC, которая, как показано, является сайтом связывания для EKLF, что подтверждает, что KLF2 является членом семейства Krüppel-подобных факторов. [11] С тех пор было открыто множество других белков KLF.
Структура
[ редактировать ]Основной особенностью семейства KLF является наличие трех высококонсервативных Цистеин 2 / Гистидин 2 цинковых пальцев длиной либо 21, либо 23 аминокислотных остатка , расположенных на С-конце белка. Каждая из этих аминокислотных последовательностей хелатирует один ион цинка , координированный между двумя остатками цистеина и двумя гистидинами. Эти цинковые пальцы соединены консервативной последовательностью из семи аминокислот; Т Г Е К П ( Й / Ж )Х. Цинковые пальцы позволяют всем белкам KLF связываться с промоторами гена CACCC , поэтому, хотя они могут выполнять различные функции (из-за отсутствия гомологии с цинковыми пальцами), все они распознают схожие связывающие домены . [7]
KLF2 также демонстрирует эти структурные особенности. Транскрипт мРНК примерно 1,5 тыс. имеет длину оснований, а белок массой 37,7 кДа содержит 354 аминокислоты. [11] KLF2 также имеет некоторую гомологию с EKLF на N-конце с богатой пролином областью, предположительно функционирующей как домен трансактивации . [11]
Экспрессия генов
[ редактировать ]KLF2 был впервые обнаружен и высоко экспрессируется в легких взрослой мыши , но он также экспрессируется во время эмбриогенеза в эритроидных клетках , эндотелии , лимфоидных клетках , селезенке и белой жировой ткани . [7] [11] Он экспрессируется уже на 9,5 день эмбрионального развития в эндотелии.
KLF2 имеет особенно интересный профиль экспрессии в эритроидных клетках. Он минимально экспрессируется в примитивных и фетальных дефинитивных эритроидных клетках, но высоко экспрессируется во взрослых дефинитивных эритроидных клетках, особенно в проэритробластах , а также в полихроматических и ортохроматических нормобластах . [12]
Нокаут мыши
[ редактировать ]Гомологичную рекомбинацию эмбриональных стволовых клеток использовали для создания мышиных эмбрионов с дефицитом KLF2 . И васкулогенез , и ангиогенез были нормальными у эмбрионов, но они погибли к 14,5-му эмбриональному дню от сильного кровоизлияния . Сосудистая сеть имела дефектную морфологию, с тонкой средней оболочкой и расширением аневризмы, что привело к разрыву. Гладкомышечные клетки аортальных сосудов не смогли организоваться в нормальную среднюю оболочку, а перицитов количество было низким. Таким образом , мыши с дефицитом KLF2 продемонстрировали важную роль KLF2 в стабилизации кровеносных сосудов во время эмбриогенеза. [13]
Из-за эмбриональной смертности у эмбрионов с дефицитом KLF2 трудно изучить роль KLF2 в нормальной постнатальной физиологии , например, в развитии и функционировании легких . [14]
Функция
[ редактировать ]Развитие легких
[ редактировать ]Зачатки легких удалены из эмбрионов мышей с дефицитом KLF2 и культивированы из нормальных трахеобронхиальных деревьев . Чтобы избежать эмбриональной летальности, обычно наблюдаемой у KLF2 эмбрионов с дефицитом по KLF2 , были сконструированы гомозиготные нулевые эмбриональные стволовые клетки мыши , которые использовались для получения химерных животных . Эти эмбриональные стволовые клетки с дефицитом KLF2 вносят значительный вклад в развитие скелетных мышц, селезенки, сердца, печени, почек, желудка, мозга, матки, яичек и кожи, но не в развитие легких. У этих эмбрионов легкие были остановлены на поздней канальцевой стадии развития легких, с нерасширенными ацинарными канальцами . Напротив, эмбрионы дикого типа рождаются на саккулярной стадии развития легких с расширенными альвеолами. Это предполагает, что KLF2 является важным фактором транскрипции, необходимым на поздних сроках беременности для развития легких. [7]
Эмбриональный эритропоэз
[ редактировать ]В настоящее время считается, что KLF2 играет важную роль в эмбриональном эритропоэзе, особенно в регуляции экспрессии генов β-подобного глобина эмбриона и плода . У мыши эмбрионов с дефицитом KLF2 экспрессия генов β-подобного глобина, обычно экспрессируемых в примитивных эритроидных клетках, была значительно снижена, хотя у взрослых не была затронута. экспрессия генов β-глобина [15]
Роль KLF2 в экспрессии гена β-подобного глобина человека была дополнительно выяснена путем трансфекции мыши эмбриона с дефицитом KLF2 локусом β-глобина человека. Было обнаружено, что KLF2 важен для экспрессии генов ε-глобина (обнаруженного в эмбриональном гемоглобине) и γ-глобина (обнаруженного в фетальном гемоглобине ). Однако, как и прежде, KLF2 не играет роли в экспрессии гена β-глобина взрослых; это регулируется EKLF. [15]
Однако было обнаружено, что KLF2 и EKLF взаимодействуют в эмбриональном эритропоэзе. Делеция как KLF2, так и EKLF у эмбрионов мышей приводит к фатальной анемии раньше, чем любая отдельная делеция на 10,5 день эмбриона. Это указывает на то, что KLF2 и EKLF взаимодействуют при экспрессии генов β-подобного глобина эмбриона и плода. [16] было показано На мышах с условным нокаутом β-подобного глобина , что как KLF2, так и EKLF напрямую связываются с промоторами . [17] Есть также данные, позволяющие предположить, что KLF2 и EKLF синергически связываются с Myc промотором , фактором транскрипции , который связан с экспрессией генов α-глобина и β-глобина в эмбриональных проэритробластах . [18]
Эндотелиальная физиология
[ редактировать ]Экспрессия KLF2 индуцируется ламинарного потока жидкости напряжением сдвига , что вызвано кровотоком в нормальном эндотелии. [19] [20]
Это активирует механочувствительные каналы , которые, в свою очередь, активируют два пути; путь MEK5 / ERK5 , который активирует MEF2 , фактор транскрипции , который усиливает KLF2 экспрессию гена ; и ингибирование PI3K , которое повышает стабильность мРНК KLF2 . Связывание цитокинов, таких как TNFα и IL-1β, с их рецепторами активирует фактор транскрипции p65 , который также индуцирует экспрессию KLF2 . KLF2 выполняет четыре ключевые функции в эндотелии:
- Ингибируя активацию р65 коактиватором транскрипции p300 , экспрессия VCAM1 и SELE подавляется, гены, которые кодируют молекулы адгезии эндотелиальных клеток , вызывают снижение лимфоцитов и лейкоцитов и, следовательно, уменьшение воспаления. активации
- Он усиливает экспрессию THBD (тромбомодулина) и NOS3 (эндотелиальной оксида азота синтазы ), оказывая антитромботическое действие .
- За счет повышения регуляции NOS3 , а также NPPC (натрийуретического пептида-предшественника C), KLF2 оказывает сосудорасширяющее действие.
- KLF2 также ингибирует экспрессию VEGFR2 (рецептор VEGF 2), оказывая антиангиогенное действие . [21]
Таким образом, KLF2 играет важную роль в регуляции нормальной физиологии эндотелия. Предполагается, что миелоид -специфичный KLF2 играет защитную роль при атеросклерозе . [22] Было продемонстрировано, что изменения экспрессии генов в эндотелиальных клетках, индуцированные KLF2, оказывают атеропротекторное действие. [20]
Дифференциация Т-клеток
[ редактировать ]KLF2 выполняет важную функцию в Т-лимфоцитов дифференцировке . Т-клетки активируются и более склонны к апоптозу без KLF2, что позволяет предположить, что KLF2 регулирует состояние покоя и выживаемость Т-клеток. [7] KLF2 -дефицитные тимоциты также не экспрессируют несколько рецепторов, необходимых для эмиграции тимуса и дифференцировки в зрелые Т-клетки, таких как sphingosine-1 фосфатный рецептор 1 . [23]
Адипогенез
[ редактировать ]KLF2 является негативным регулятором адипоцитов . дифференцировки KLF2 экспрессируется в преадипоцитах , но не в зрелых адипоцитах, и он мощно ингибирует экспрессию PPAR-γ ( рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисомы ), ингибируя активность промотора . Это предотвращает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты и, таким образом, предотвращает адипогенез. [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000127528 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055148 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Козырев С.В., Хансен Л.Л., Полтараус А.Б., Домнинский Д.А., Киселев Л.Л. (июнь 1999 г.). «Структура гена человеческого CpG-островка, содержащего легочный фактор Круппеля (LKLF), и его расположение в локусе хромосомы 19p13.11-13» . ФЭБС Летт . 448 (1): 149–52. дои : 10.1016/S0014-5793(99)00348-8 . ПМИД 10217429 . S2CID 20878426 .
- ^ Вани М.А., Конкрайт, доктор медицинских наук, Джеффрис С., Хьюз М.Дж., Лингрел Дж.Б. (сентябрь 1999 г.). «Выделение кДНК, геномная структура, регуляция и хромосомная локализация круппелеподобного фактора легких человека». Геномика . 60 (1): 78–86. дои : 10.1006/geno.1999.5888 . ПМИД 10458913 .
- ^ Jump up to: а б с д и Пирсон Р; Флитвуд Дж; Итон С; Кроссли М; Бао С. (2008). «Крюппель-подобные факторы транскрипции: функциональное семейство». Int J Biochem Cell Biol . 40 (10): 1996–2001. doi : 10.1016/j.biocel.2007.07.018 . ПМИД 17904406 .
- ^ Ходж Д., Когхилл Э., Киз Дж., Магуайр Т., Хартманн Б., Макдауэлл А., Вайс М., Гриммонд С., Перкинс А. (апрель 2006 г.). «Глобальная роль EKLF в окончательном и примитивном эритропоэзе» . Кровь . 107 (8): 3359–70. дои : 10.1182/кровь-2005-07-2888 . ПМЦ 1895762 . ПМИД 16380451 .
- ^ Перкинс А.С., Шарп А.Х., Оркин С.Х. (май 1995 г.). «Летальная бета-талассемия у мышей, у которых отсутствует эритроидный фактор транскрипции CACCC EKLF». Природа . 375 (6529): 318–22. Бибкод : 1995Natur.375..318P . дои : 10.1038/375318a0 . ПМИД 7753195 . S2CID 4300395 .
- ^ Бикер Джей Джей (2005). «Неожиданный выход на глобальный рынок недвижимости» . Кровь . 106 (7): 2230–2231. дои : 10.1182/кровь-2005-07-2862 .
- ^ Jump up to: а б с д и Андерсон К.П., Керн CB, Крэйбл СК, Лингрел Дж.Б. (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинковых пальцев, гомологичный эритроидному фактору Круппеля: идентификация нового мультигенного семейства» . Мол. Клетка. Биол . 15 (11): 5957–65. дои : 10.1128/mcb.15.11.5957 . ПМК 230847 . ПМИД 7565748 .
- ^ Палис Дж., Кинглси П., Стокерт С.Дж. «Ген 16598: Klf2 (круппелеподобный фактор 2 (легкие))» . ЭритонДБ . Архивировано из оригинала 29 октября 2013 г. Проверено 28 октября 2013 г.
- ^ Куо К.Т., Веселиц М.Л., Бартон К.П., Лу М.М., Кленденин С., Лейден Дж.М. (ноябрь 1997 г.). «Фактор транскрипции LKLF необходим для нормального формирования средней оболочки и стабилизации кровеносных сосудов во время эмбриогенеза мышей» . Генс Дев . 11 (22): 2996–3006. дои : 10.1101/gad.22.11.2996 . ПМК 316695 . ПМИД 9367982 .
- ^ Вани М.А., Верт С.Е., Лингрел Дж.Б. (июль 1999 г.). «Легочный фактор Круппеля, фактор транскрипции цинковых пальцев, необходим для нормального развития легких» . Ж. Биол. Хим . 274 (30): 21180–5. дои : 10.1074/jbc.274.30.21180 . ПМИД 10409672 .
- ^ Jump up to: а б Басу П., Моррис П.Е., Хаар Дж.Л., Вани М.А., Лингрел Дж.Б., Генслер К.М., Ллойд Дж.А. (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует человеческие и мышиные эмбриональные гены бета-подобного глобина in vivo» . Кровь . 106 (7): 2566–71. дои : 10.1182/кровь-2005-02-0674 . ПМК 1895257 . ПМИД 15947087 .
- ^ Басу П., Лунг Т.К., Лемсаддек В., Сарджент Т.Г., Уильямс Д.С., Басу М., Редмонд Л.К., Лингрел Дж.Б., Хаар Дж.Л., Ллойд Дж.А. (ноябрь 2007 г.). «EKLF и KLF2 играют компенсаторную роль в экспрессии генов эмбрионального β-глобина и примитивном эритропоэзе» . Кровь . 110 (9): 3417–25. дои : 10.1182/blood-2006-11-057307 . ПМК 2200909 . ПМИД 17675555 .
- ^ Альхашем Ю.Н., Винджамур Д.С., Басу М., Клингмюллер У., Генслер К.М., Ллойд Дж.А. (июль 2011 г.). «Факторы транскрипции KLF1 и KLF2 положительно регулируют гены β-глобина эмбриона и плода посредством прямого связывания с промотором» . Ж. Биол. Хим . 286 (28): 24819–27. дои : 10.1074/jbc.M111.247536 . ПМК 3137057 . ПМИД 21610079 .
- ^ Панг С.Дж., Лемсаддек В., Альхашем Ю.Н., Бондзи С., Редмонд Л.С., Ах-Сон Н., Думур С.И., Арчер К.Дж., Хаар Дж.Л., Ллойд Дж.А., Трудель М. (июль 2012 г.). «Крупелеподобный фактор 1 (KLF1), KLF2 и Myc контролируют регуляторную сеть, необходимую для эмбрионального эритропоэза» . Мол. Клетка. Биол . 32 (13): 2628–44. дои : 10.1128/MCB.00104-12 . ПМЦ 3434496 . ПМИД 22566683 .
- ^ Деккер Р.Дж., ван Соест С., Фонтейн Р.Д., Саламанка С., де Гроот П.Г., ВанБавель Е., Паннекук Х., Хорревоец А.Дж. (сентябрь 2002 г.). «Продолжительный стресс сдвига жидкости индуцирует особый набор генов эндотелиальных клеток, в частности, фактор Круппеля легких (KLF2)» . Кровь . 100 (5): 1689–98. дои : 10.1182/кровь-2002-01-0046 . ПМИД 12176889 .
- ^ Jump up to: а б Гимброне М.А. младший, Гарсия-Карденья Г. (2013). «Сосудистый эндотелий, гемодинамика и патобиология атеросклероза» . Сердечно-сосудистая патология . 22 (1): 9–15. дои : 10.1016/j.carpath.2012.06.006 . ПМК 4564111 . ПМИД 22818581 .
- ^ Аткинс ГБ, Джайн М.К. (июнь 2007 г.). «Роль Круппелеподобных факторов транскрипции в эндотелиальной биологии» . Цирк. Рез . 100 (12): 1686–95. дои : 10.1161/01.RES.0000267856.00713.0a . ПМИД 17585076 .
- ^ Шакед И, Лей К. (май 2012 г.). «Защитная роль миелоидно-специфического KLF2 при атеросклерозе» . Цирк. Рез . 110 (10): 1266. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.112.270991 . ПМИД 22581916 .
- ^ Карлсон СМ, Эндрицци БТ, Ву Дж, Дин X, Вайнрайх М.А., Уолш Э.Р., Вани М.А., Лингрел Дж.Б., Хогквист К.А., Джеймсон СК (июль 2006 г.). «Крупелеподобный фактор 2 регулирует миграцию тимоцитов и Т-клеток» . Природа . 442 (7100): 299–302. Бибкод : 2006Natur.442..299C . дои : 10.1038/nature04882 . ПМИД 16855590 .
- ^ Банерджи С.С., Фейнберг М.В., Ватанабэ М., Грей С., Хаспел Р.Л., Денкингер Д.Д., Кавахара Р., Хаунер Х., Джайн М.К. (январь 2003 г.). «Крюппель-подобный фактор KLF2 ингибирует экспрессию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и адипогенез» . Ж. Биол. Хим . 278 (4): 2581–4. дои : 10.1074/jbc.M210859200 . ПМИД 12426306 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- KLF2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- KLF2 Расположение гена человека в браузере генома UCSC .
- Подробности о гене человека KLF2 в браузере генома UCSC .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .