Бета-субъединица гемоглобина
| ГББ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HBB , CD113t-C, бета-глобин, бета-субъединица гемоглобина, ECYT6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 141900 ; МГИ : 5474850 ; Гомологен : 68066 ; GeneCards : HBB ; ОМА : HBB – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Бета-субъединица гемоглобина ( бета-глобин , β-глобин , бета-гемоглобин , бета-гемоглобин ) — это глобина белок , кодируемый геном HBB , который вместе с альфа-глобином ( HBA ) составляет наиболее распространенную форму гемоглобина у взрослых людей, гемоглобин А (HbA). [5] Он состоит из 147 аминокислот и имеет молекулярную массу 15 867 Да . HbA нормального взрослого человека представляет собой гетеротетрамер , состоящий из двух альфа-цепей и двух бета-цепей.
HBB кодируется геном HBB на хромосоме 11 человека . Мутации в гене производят несколько вариантов белков, которые связаны с генетическими нарушениями, такими как серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия , а также с полезными свойствами, такими как генетическая устойчивость к малярии . [6] [7] Было обнаружено по меньшей мере 50 мутаций этого гена, вызывающих заболевания. [8]
Генный локус [ править ]
Белок HBB продуцируется геном HBB , который расположен в мультигенном локусе локуса β-глобина на хромосоме 11 , особенно в положении короткого плеча 15.4. Экспрессия бета-глобина и соседних глобинов в локусе β-глобина контролируется единственной областью контроля локуса (LCR), наиболее важным регуляторным элементом в локусе, расположенном выше глобиновых генов. [9] Нормальный аллельный вариант имеет длину 1600 пар оснований (п.н.) и содержит три экзона . Порядок генов в кластере бета-глобина: 5' - эпсилон – гамма-G – гамма-А – дельта – бета - 3'. [5]
Взаимодействие [ править ]
ГББ взаимодействует с гемоглобином альфа-1 (HBA1) с образованием гемоглобина А, основного гемоглобина у взрослых людей. [10] [11] Взаимодействие двоякое. Во-первых, один HBB и один HBA1 нековалентно объединяются, образуя димер. Во-вторых, два димера объединяются, образуя четырехцепочечный тетрамер, который становится функциональным гемоглобином. [12]
генетические нарушения Сопутствующие
Бета-талассемия [ править ]
Бета-талассемия представляет собой наследственную генетическую мутацию в одном (малая бета-талассемия) или обоих (большая бета-талассемия) аллелей бета-глобина на хромосоме 11. Мутантные аллели подразделяются на две группы: β0, в которых не образуется функциональный β-глобин. и β+, при котором образуется небольшое количество нормального белка β-глобина. Малая бета-талассемия возникает, когда человек наследует один нормальный бета-аллель и один аномальный бета-аллель (либо β0, либо β+). Малая бета-талассемия приводит к легкой микроцитарной анемии, которая часто протекает бессимптомно или может вызывать усталость и/или бледность кожи. Большая бета-талассемия возникает, когда человек наследует два аномальных аллеля. Это могут быть либо два аллеля β+, два аллеля β0, либо по одному каждого из них. Большая бета-талассемия является тяжелым заболеванием. Тяжелая анемия наблюдается начиная с 6-месячного возраста. Без медицинского лечения смерть часто наступает в возрасте до 12 лет. [13] Большую бета-талассемию можно лечить путем пожизненного переливания крови или трансплантации костного мозга . [14] [15]
Согласно недавнему исследованию, мутация Gln40stop в гене HBB является частой причиной аутосомно-рецессивной бета-талассемии у жителей Сардинии (почти исключительно на Сардинии). У носителей этой мутации наблюдается повышенное количество эритроцитов. Любопытно, что та же самая мутация была также связана со снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови у носителей, поэтому авторы предполагают, что это связано с потребностью холестерина в регенерации клеточных мембран. [16]
Серповидноклеточная анемия [ править ]
более тысячи встречающихся в природе вариантов ГББ Было обнаружено . Наиболее распространенным является HbS, вызывающий серповидноклеточную анемию . HbS образуется в результате точечной мутации HBB , при которой кодон GAG заменяется на GTG. Это приводит к замене гидрофильной аминокислоты глутаминовой кислоты на гидрофобную аминокислоту валин в седьмом положении (β6Glu→Val). Эта замена создает гидрофобное пятно на внешней стороне белка, которое прилипает к гидрофобной области бета-цепи соседней молекулы гемоглобина. Это дополнительно вызывает слипание молекул HbS в жесткие волокна, вызывая «серповидность» всех эритроцитов в гомозиготном ( HbS/HbS ) состоянии. [17] Гомозиготный аллель стал одним из самых смертоносных генетических факторов. [18] тогда как люди, гетерозиготные по мутантному аллелю ( HbS/HbA ), устойчивы к малярии и у них развиваются минимальные последствия анемии. [19]
Гемоглобин С [ править ]
Серповидно-клеточная анемия тесно связана с другим мутантным гемоглобином, называемым гемоглобином C (HbC), поскольку они могут наследоваться вместе. [20] Мутация HbC находится в том же положении в HbS, но глутаминовая кислота заменена лизином (β6Glu→Lys). Мутация особенно распространена в популяциях Западной Африки. HbC обеспечивает почти полную защиту от Plasmodium falciparum у гомозиготных (CC) лиц и промежуточную защиту у гетерозиготных (AC) особей. [21] Это указывает на то, что HbC оказывает более сильное влияние, чем HbS, и, по прогнозам, заменит HbS в эндемичных по малярии регионах. [22]
Гемоглобин Е [ править ]
Другая точечная мутация HBB, при которой глутаминовая кислота заменяется лизином в положении 26 (β26Glu→Lys), приводит к образованию гемоглобина Е (HbE). [23] HbE имеет очень нестабильную ассоциацию с α- и β-глобинами. Несмотря на то, что нестабильный белок сам по себе имеет мягкий эффект, унаследованный от HbS и признаков талассемии, он превращается в опасную для жизни форму β-талассемии. Мутация возникла относительно недавно, что позволяет предположить, что она возникла в результате селективного давления против тяжелой малярии falciparum, поскольку гетерозиготный аллель предотвращает развитие малярии. [24]
Эволюция человека [ править ]
Малярия, вызываемая Plasmodium falciparum, является основным селективным фактором в эволюции человека . [7] [25] Он в различной степени повлиял на мутации ГББ, что привело к существованию многочисленных вариантов ГББ. Некоторые из этих мутаций не являются смертельными и вместо этого придают устойчивость к малярии, особенно в Африке, где малярия является эпидемией. [26] Люди африканского происхождения в результате эволюции стали иметь более высокий уровень мутантного HBB, поскольку гетерозиготные люди имеют эритроциты неправильной формы, которые предотвращают атаки малярийных паразитов. Таким образом, мутанты HBB являются источниками положительного отбора в этих регионах и важны для их долгосрочного выживания. [6] [27] Такие маркеры отбора важны для отслеживания происхождения человека и его диверсификации из Африки . [28]
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000244734 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000073940 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: гемоглобин HBB, бета» .
- ^ Перейти обратно: а б ПК Сабети (2008). «Естественный отбор: раскрытие механизмов эволюционной адаптации к инфекционным заболеваниям» . Природное образование . 1 (1): 13.
- ^ Перейти обратно: а б Квятковский Д.П. (2005). «Как малярия повлияла на геном человека и что генетика человека может рассказать нам о малярии» . Американский журнал генетики человека . 77 (2): 171–192. дои : 10.1086/432519 . ПМЦ 1224522 . ПМИД 16001361 .
- ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .
- ^ Левингс П.П., Бунгерт Дж. (2002). «Контрольная область локуса бета-глобина человека» . Евро. Дж. Биохим . 269 (6): 1589–99. дои : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . ПМИД 11895428 .
- ^ Стелцль Ю, Ворм Ю, Лаловски М, Хениг К, Брембек Ф.Х., Гёлер Х, Стродике М, Ценкнер М, Шенхерр А, Кеппен С, Тимм Дж, Минцлафф С, Абрахам С, Бок Н, Китцманн С, Гёдде А, Токсёз Е , Дроге А., Кробич С., Корн Б., Бирчмайер В., Лерах Х., Ванкер Э.Э. (2005). «Сеть белок-белкового взаимодействия человека: ресурс для аннотирования протеома». Клетка . 122 (6): 957–968. дои : 10.1016/j.cell.2005.08.029 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . ПМИД 16169070 . S2CID 8235923 .
- ^ Шаанан Б. (1983). «Структура оксигемоглобина человека при разрешении 2,1 А». Дж. Мол. Биол . 171 (1). АНГЛИЯ: 31–59. дои : 10.1016/S0022-2836(83)80313-1 . ISSN 0022-2836 . ПМИД 6644819 .
- ^ «Синтез гемоглобина» . Гарвард.edu . Гарвардский университет. 2002 . Проверено 18 ноября 2014 г.
- ^ Х. Франклин Банн, Виджай Г. Шанкаран (2017). «8». Патология заболеваний крови . стр. 927–933.
- ^ Манси Х.Л., Кэмпбелл Дж. (2009). «Альфа и бета-талассемия». Американский семейный врач . 80 (4): 339–44. ПМИД 19678601 .
- ^ «Бета-талассемия» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США. 11 ноября 2014 года . Проверено 18 ноября 2014 г.
- ^ Сидоре К. и др. (2015). «Секвенирование генома проясняет генетическую архитектуру Сардинии и дополняет анализ ассоциаций липидных и воспалительных маркеров крови» . Природная генетика . 47 (11): 1272–1281. дои : 10.1038/ng.3368 . ПМК 4627508 . ПМИД 26366554 .
- ^ Том К.С., Диксон К.Ф., Гелл Д.А., Вайс М.Дж. (2013). «Варианты гемоглобина: биохимические свойства и клинические корреляты» . Колд Спринг Харб Перспектив Мед . 3 (3): а011858. doi : 10.1101/cshperspect.a011858 . ПМЦ 3579210 . ПМИД 23388674 .
- ^ Лозано Р., Нагави М., Форман К., Лим С., Сибуя К., Абойанс В., Абрахам Дж., Адэйр Т., Аггарвал Р., Ан С.Ю., Альварадо М., Андерсон Х.Р., Андерсон Л.М., Эндрюс К.Г., Аткинсон С., Баддур Л.М., Баркер- Колло С., Бартельс Д.Х., Белл М.Л., Бенджамин Э.Дж., Беннетт Д., Бхалла К., Бикбов Б., Бин Абдулхак А., Бирбек Г., Блит Ф., Боллигер И., Буфус С., Бучелло С., Берч М., Берни П., Карапетис Дж., Чен Х, Чоу Д, Чух С.С., Коффенг Л.Е., Колан С.Д., Колкухун С., Колсон К.Е., Кондон Дж., Коннор М.Д., Купер Л.Т., Коррьер М., Кортиновис М., де Ваккаро К.С., Каузер В., Коуи Б.С., Крики М.Х., Кросс М. , Дабхадкар К.С., Даходвала Н., Де Лео Д., Дегенхардт Л., Делосантос А., Дененберг Дж., Дес Жарле Д.С., Дхармаратне С.Д., Дорси Э.Р., Дрисколл Т., Дубер Х., Эбель Б., Эрвин П.Дж., Эспиндола П., Эззати М., Фейгин В. , Флаксман А.Д., Форузанфар М.Х., Фаукс Ф.Г., Франклин Р., Франсен М., Фриман М.К., Габриэль С.Е., Гакиду Э, Гаспари Ф, Гиллум РФ, Гонсалес-Медина Д., Халаса Ю.А., Харинг Д., Харрисон Дж.Э., Хавмеллер Р., Хэй Р.Дж. , Хоэн Б., Хотез П.Дж., Хой Д., Якобсен К.Х., Джеймс С.Л., Джасрасария Р., Джаяраман С., Джонс Н., Картикеян Г., Кассебаум Н., Керен А., Ху Дж.П., Ноултон Л.М., Кобусингье О., Корантенг А., Кришнамурти Р., Липник М, Липшульц С.Э., Оно С.Л., Мабвейхано Дж., Макинтайр М.Ф., Маллинджер Л., Марч Л., Маркс ГБ, Маркс Р., Мацумори А., Мацопулос Р., Майоси Б.М., Маканульти Дж.Х., Макдермотт М.М., МакГрат Дж., Менса Г.А., Мерриман Т.Р., Мишо С., Миллер М., Миллер Т.Р., Мок С., Мокумби А.О., Мокдад А.А., Моран А., Малхолланд К., Наир М.Н., Налди Л., Нараян К.М., Нассери К., Норман П., О'Доннелл М., Омер С.Б., Ортблад К., Осборн Р., Озгедиз Д., Пахари Б., Пандиан Дж.Д., Риверо А.П., Падилья Р.П., Перес-Руис Ф., Перико Н., Филлипс Д., Пирс К., Поуп К.А., Поррини Е., Пурмалек Ф., Раджу М., Ранганатан Д., Рем Дж.Т., Рейн Д.Б., Ремуцци Дж., Ривара Ф.П., Робертс Т., Де Леон Ф.Р., Розенфельд Л.К., Раштон Л., Сакко Р.Л., Саломон Дж.А., Сэмпсон Ю., Санман Э., Швебель Д.С., Сеги-Гомес М., Шепард Д.С., Сингх Д., Синглтон Дж. , Слива К., Смит Э., Стир А., Тейлор Дж.А., Томас Б., Тлейджех И.М., Таубин Дж.А., Труелсен Т., Ундуррага Э.А., Венкетасубраманиан Н., Виджаякумар Л., Вос Т., Вагнер Г.Р., Ван М., Ван В., Уотт К., Вайнсток М.А., Вайнтрауб Р., Уилкинсон Дж.Д., Вульф А.Д., Вульф С., Йе П.Х., Йип П., Забетиан А., Чжэн З.Дж., Лопес А.Д., Мюррей С.Дж., АльМазроа М.А., Мемиш З.А. (2012). «Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти в 20 возрастных группах в 1990 и 2010 годах: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010 года» . Ланцет . 380 (9859): 2095–128. дои : 10.1016/S0140-6736(12)61728-0 . hdl : 10536/DRO/DU:30050819 . ПМЦ 10790329 . ПМИД 23245604 . S2CID 1541253 .
- ^ Луццато Л (2012). «Серповидноклеточная анемия и малярия» . Mediterr J Hematol Infect Dis . 4 (1): e2012065. дои : 10.4084/MJHID.2012.065 . ПМК 3499995 . ПМИД 23170194 .
- ^ Пил Ф.Б., Хоуз Р.Э., Патил А.П., Ньянгири О.А., Гетинг П.В., Бхатт С., Уильямс Т.Н., Weatherall DJ, Хэй С.И. (2013). «Распределение гемоглобина С и его распространенность у новорожденных в Африке» . Научные отчеты . 3 (1671): 1671. Бибкод : 2013NatSR...3E1671P . дои : 10.1038/srep01671 . ПМЦ 3628164 . ПМИД 23591685 .
- ^ Модиано Д., Луони Дж., Сирима Б.С., Симпоре Дж., Верра Ф., Конате А., Растрелли Е., Оливьери А., Калиссано С., Паганотти Г.М., Д'Урбано Л., Сану И., Савадого А., Модиано Г., Колуцци М. (2001). «Гемоглобин C защищает от клинической малярии Plasmodium falciparum». Природы . 414 (6861): 305–308. Бибкод : 2001Natur.414..305M . дои : 10.1038/35104556 . ПМИД 11713529 . S2CID 4360808 .
- ^ Верра Ф, Банконе Дж, Авеллино П, Блот И, Симпоре Дж, Модиано Д (2007). «Гемоглобин C и S в естественном отборе против малярии Plasmodium falciparum: множество или единый общий адаптивный механизм?». Паразитология . 49 (4): 209–13. ПМИД 18689228 .
- ^ Оливьери Н.Ф., Пакбаз З., Вичинский Э. (2011). «Hb E/бета-талассемия: распространенное и клинически разнообразное заболевание» . Индийский журнал медицинских исследований . 134 (4): 522–531. ПМК 3237252 . ПМИД 22089616 .
- ^ Чотиванич К., Удомсангпетч Р., Паттанапаньясат К., Чиеракул В., Симпсон Дж., Луарисуван С., Уайт Н. (2002). «Гемоглобин Е: сбалансированный полиморфизм, защищающий от высокой паразитемии и, следовательно, от тяжелой вызванной P falciparum малярии, » . Кровь . 100 (4): 1172–1176. doi : 10.1182/blood.V100.4.1172.h81602001172_1172_1176 . ПМИД 12149194 .
- ^ Верра Ф, Мангано В.Д., Модиано Д. (2009). «Генетика восприимчивости к Plasmodium falciparum: от классических генов устойчивости к малярии к полногеномным исследованиям ассоциаций». Иммунология паразитов . 31 (5): 234–53. дои : 10.1111/j.1365-3024.2009.01106.x . ПМИД 19388945 . S2CID 23734166 .
- ^ Тишкофф С.А., Уильямс С.М. (2002). «Генетический анализ африканского населения: эволюция человека и сложные заболевания». Обзоры природы Генетика . 3 (8): 611–21. дои : 10.1038/nrg865 . ПМИД 12154384 . S2CID 7801737 .
- ^ Экскофье Л. (2002). «Демографическая история человечества: уточнение недавней модели африканского происхождения». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (6): 675–682. дои : 10.1016/S0959-437X(02)00350-7 . ПМИД 12433581 .
- ^ Рид Ф.А., Тишкофф С.А. (2006). «Африканское человеческое разнообразие, происхождение и миграция». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (6): 597–605. дои : 10.1016/j.где.2006.10.008 . ПМИД 17056248 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Хиггс Д.Р., Викерс М.А., Уилки А.О., Преториус И.М., Джарман А.П., Weatherall DJ (1989). «Обзор молекулярной генетики кластера генов альфа-глобина человека» . Кровь . 73 (5): 1081–104. дои : 10.1182/blood.V73.5.1081.1081 . ПМИД 2649166 .
- Джардина Б., Мессана И., Скатена Р., Кастаньола М. (1995). «Множественные функции гемоглобина». Крит. Преподобный Биохим. Мол. Биол . 30 (3): 165–96. дои : 10.3109/10409239509085142 . ПМИД 7555018 .
- Сальзано А.М., Карбоне В., Пагано Л., Буффарди С., Де РК, Пуччи П. (2002). «Hb Vila Real [beta36(C2)Pro→His] в Италии: характеристика аминокислотной замены и мутации ДНК». Гемоглобин . 26 (1): 21–31. дои : 10.1081/HEM-120002937 . ПМИД 11939509 . S2CID 40757080 .
- Фришкнехт Х, Дутли Ф (2007). «Дупликация/вставка длиной 65 п.н. в экзон II гена бета-глобина, вызывающая бета0-талассемию» . Гематологическая . 92 (3): 423–4. дои : 10.3324/гематол.10785 . ПМИД 17339197 .
Внешние ссылки [ править ]
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P68871 (бета-субъединица гемоглобина человека) на PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P02088 (субъединица бета-1 мышиного гемоглобина) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
![1rvw: R STATE HUMAN HEMOGLOBIN [ALPHA V96W], CARBONMONOXY](/wiki/File:PDB_1rvw_EBI.jpg)
![1vwt: T STATE HUMAN HEMOGLOBIN [ALPHA V96W], ALPHA AQUOMET, BETA DEOXY](/wiki/File:PDB_1vwt_EBI.jpg)
