Локус-контрольная область

Область локус-контроля ( LCR дальнего действия ) представляет собой цис-регуляторный элемент , который усиливает экспрессию связанных генов в дистальных участках хроматина . Он функционирует в зависимости от числа копий и является тканеспецифичным, что видно по избирательной экспрессии генов β-глобина в эритроидных клетках . ^{[ 1 ]} Уровни экспрессии генов могут быть модифицированы с помощью LCR и проксимальных элементов гена, таких как промоторы , энхансеры и сайленсеры . LCR функционирует путем рекрутирования хроматин-модифицирующих , коактиваторных и транскрипционных комплексов. ^{[ 2 ]} Его последовательность консервативна у многих позвоночных, а сохранение специфических сайтов может указывать на их важность в функции. ^{[ 2 ]} Его сравнивают с суперэнхансером , поскольку оба они осуществляют долгосрочную цис- регуляцию посредством рекрутирования транскрипционного комплекса. ^{[ 3 ]}

История

LCR β-глобина был идентифицирован более 20 лет назад при исследованиях на трансгенных мышах. Эти исследования определили, что LCR необходим для нормальной регуляции экспрессии гена бета-глобина. ^{[ 4 ]} Доказательства присутствия этого дополнительного регуляторного элемента были получены от группы пациентов, у которых отсутствовала область размером 20 т.п.н. выше кластера β-глобина, которая была жизненно важна для экспрессии любого из генов β-глобина. Несмотря на то, что все сами гены и другие регуляторные элементы были интактными, без этого домена ни один из генов кластера β-глобина не экспрессировался. ^{[ 5 ]}

Примеры

Хотя название подразумевает, что LCR ограничен одной областью, это утверждение применимо только к LCR β-глобина ( HBB-LCR ). Другие исследования показали, что один LCR может быть распределен в нескольких областях вокруг и внутри генов, которые он контролирует. LCR β-глобина у мышей и людей находится на 6–22 т.п.н. выше первого гена глобина ( эпсилон ). Он контролирует следующие гены: ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

HBE1 , субъединица гемоглобина эпсилон (эмбриональная)
HBG2 , субъединица гемоглобина гамма-2 (фетальная)
HBG1 , субъединица гемоглобина гамма-1 (фетальная)
HBD , дельта-субъединица гемоглобина (взрослый)
HBB , бета-субъединица гемоглобина (взрослые)

Существует опсин LCR ( OPSIN-LCR ), контролирующий экспрессию OPN1LW и первых копий OPN1MW на Х-хромосоме человека, выше этих генов. ^{[ 6 ]} Нарушение функции LCR может привести к потере экспрессии обоих опсинов, что приводит к монохромазии синего конуса . ^{[ 7 ]} Этот LCR также сохраняется у костистых рыб, включая данио . ^{[ 8 ]}

По состоянию на 2002 год у человека известна 21 область LCR. ^{[ 1 ]} По состоянию на 2019 год в базе данных NCBI зарегистрировано 11 LCR человека. ^{[ 9 ]}

Предлагаемые модели функции LCR

Несмотря на то, что были проведены исследования с целью определить модель функционирования LCR, доказательства существования следующих моделей не получили строгой поддержки и не исключаются. ^{[ 1 ]}

Циклическая модель

Факторы транскрипции связываются с ядрами сверхчувствительных сайтов и заставляют LCR образовывать петлю, которая может взаимодействовать с промотором гена, который он регулирует. ^{[ 1 ]}

Модель отслеживания

Факторы транскрипции связываются с LCR, образуя комплекс. Комплекс движется по спирали ДНК до тех пор, пока не сможет связаться с промотором гена, который он регулирует. После связывания транскрипционный аппарат увеличивает экспрессию генов. ^{[ 1 ]}

Упрощенная модель отслеживания

Эта гипотеза объединяет модели петли и отслеживания, предполагая, что факторы транскрипции связываются с LCR, образуя петлю, которая затем ищет и связывается с промотором гена, который он регулирует. ^{[ 1 ]}

Связывающая модель

Факторы транскрипции связываются с ДНК от LCR до промотора упорядоченным образом с использованием не- ДНК-связывающих белков и модификаторов хроматина. Это изменяет конформацию хроматина, обнажая транскрипционный домен. ^{[ 1 ]}

Заболевания, связанные с LCR

Исследования на трансгенных мышах показали, что удаление LCR β-глобина приводит к конденсации участка хромосомы в гетерохроматическое состояние. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Это приводит к снижению экспрессии генов β-глобина, что может вызывать β-талассемию у людей и мышей.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Ли Кью, Петерсон К.Р., Фанг Икс, Стаматояннопулос Г (ноябрь 2002 г.). «Регионы локус-контроля» . Кровь . 100 (9): 3077–86. дои : 10.1182/кровь-2002-04-1104 . ПМЦ 2811695 . ПМИД 12384402 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Левингс П.П., Бунгерт Дж. (март 2002 г.). «Контрольная область локуса бета-глобина человека» . Европейский журнал биохимии . 269 (6): 1589–99. дои : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . ПМИД 11895428 .
^ Гурумурти А., Шен Ю., Ганн Э.М., Бунгерт Дж. (январь 2019 г.). «Фазовое разделение и регуляция транскрипции: являются ли суперэнхансеры и области локус-контроля основными местами сборки транскрипционного комплекса?» . Биоэссе . 41 (1): e1800164. doi : 10.1002/bies.201800164 . ПМК 6484441 . ПМИД 30500078 .
^ Герштейн М.Б., Брюс С., Розовский Дж.С., Чжэн Д., Ду Дж., Корбель Дж.О. и др. (июнь 2007 г.). «Что такое ген пост-КОДИРОВАНИЕ? История и обновленное определение» . Геномные исследования . 17 (6): 669–81. дои : 10.1101/гр.6339607 . ПМИД 17567988 .
^ Нуссбаум Р., Макиннес Р., Уиллард Х. (2016). Томпсон и Томпсон Генетика в медицине (Восьмое изд.). Филадельфия: Эльзевир. п. 200.
^ Диб СС (июнь 2006 г.). «Генетика изменений цветового зрения человека и мозаика колбочек сетчатки». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (3): 301–7. дои : 10.1016/j.где.2006.04.002 . ПМИД 16647849 .
^ Кэрролл Дж., Росси Э.А., Портер Дж., Нейтц Дж., Рурда А., Уильямс Д.Р., Нейтц М. (сентябрь 2010 г.). «Удаление X-связанной области контроля локуса массива генов опсина (LCR) приводит к нарушению мозаики колбочек» . Исследование зрения . 50 (19): 1989–99. дои : 10.1016/j.visres.2010.07.009 . ПМК 3005209 . ПМИД 20638402 .
^ Тэм К.Дж., Уотсон К.Т., Масса С., Колибаба А.М., Бреден Ф., Префонтейн Г.Г., Beischlag TV (ноябрь 2011 г.). «Регуляторная функция консервативных последовательностей выше генов длинноволнового чувствительного опсина у костистых рыб» . Исследование зрения . 51 (21–22): 2295–303. дои : 10.1016/j.visres.2011.09.010 . ПМИД 21971525 .
^ «Поиск: «регион локус-контроля»[название] И «Homo sapiens»[поргн] И живой[реквизит]» . NCBI Ген . Проверено 20 августа 2019 г.

[Li2002-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Ли Кью, Петерсон К.Р., Фанг Икс, Стаматояннопулос Г (ноябрь 2002 г.). «Регионы локус-контроля» . Кровь . 100 (9): 3077–86. дои : 10.1182/кровь-2002-04-1104 . ПМЦ 2811695 . ПМИД 12384402 .

[Levings2002-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Левингс П.П., Бунгерт Дж. (март 2002 г.). «Контрольная область локуса бета-глобина человека» . Европейский журнал биохимии . 269 (6): 1589–99. дои : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . ПМИД 11895428 .

[pmid30500078-3] Гурумурти А., Шен Ю., Ганн Э.М., Бунгерт Дж. (январь 2019 г.). «Фазовое разделение и регуляция транскрипции: являются ли суперэнхансеры и области локус-контроля основными местами сборки транскрипционного комплекса?» . Биоэссе . 41 (1): e1800164. doi : 10.1002/bies.201800164 . ПМК 6484441 . ПМИД 30500078 .

[Gerstein2007-4] Герштейн М.Б., Брюс С., Розовский Дж.С., Чжэн Д., Ду Дж., Корбель Дж.О. и др. (июнь 2007 г.). «Что такое ген пост-КОДИРОВАНИЕ? История и обновленное определение» . Геномные исследования . 17 (6): 669–81. дои : 10.1101/гр.6339607 . ПМИД 17567988 .

[T&T-5] Нуссбаум Р., Макиннес Р., Уиллард Х. (2016). Томпсон и Томпсон Генетика в медицине (Восьмое изд.). Филадельфия: Эльзевир. п. 200.

[Deeb_2006-6] Диб СС (июнь 2006 г.). «Генетика изменений цветового зрения человека и мозаика колбочек сетчатки». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (3): 301–7. дои : 10.1016/j.где.2006.04.002 . ПМИД 16647849 .

[7] Кэрролл Дж., Росси Э.А., Портер Дж., Нейтц Дж., Рурда А., Уильямс Д.Р., Нейтц М. (сентябрь 2010 г.). «Удаление X-связанной области контроля локуса массива генов опсина (LCR) приводит к нарушению мозаики колбочек» . Исследование зрения . 50 (19): 1989–99. дои : 10.1016/j.visres.2010.07.009 . ПМК 3005209 . ПМИД 20638402 .

[8] Тэм К.Дж., Уотсон К.Т., Масса С., Колибаба А.М., Бреден Ф., Префонтейн Г.Г., Beischlag TV (ноябрь 2011 г.). «Регуляторная функция консервативных последовательностей выше генов длинноволнового чувствительного опсина у костистых рыб» . Исследование зрения . 51 (21–22): 2295–303. дои : 10.1016/j.visres.2011.09.010 . ПМИД 21971525 .

[9] «Поиск: «регион локус-контроля»[название] И «Homo sapiens»[поргн] И живой[реквизит]» . NCBI Ген . Проверено 20 августа 2019 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]