Меф2
В области молекулярной биологии белки -2 энхансера миоцитов ( Mef2 ) фактора представляют собой семейство факторов транскрипции , которые посредством контроля экспрессии генов являются важными регуляторами клеточной дифференциации и, следовательно, играют решающую роль в эмбриональном развитии . [1] У взрослых организмов белки Mef2 опосредуют реакцию на стресс в некоторых тканях. [1] Белки Mef2 содержат как MADS-бокс Mef2 , так и ДНК-связывающие домены .
Открытие
[ редактировать ]Первоначально Mef2 был идентифицирован как комплекс транскрипционных факторов посредством промотора анализа мышечной креатинкиназы (mck) гена для идентификации ядерных факторов, взаимодействующих с областью энхансера mck во время дифференцировки мышц. [2] Были клонированы три кодирующие последовательности мРНК человека, обозначенные как RSRF (связанные с фактором ответа сыворотки ), и было показано, что они димеризуются, связываются с консенсусной последовательностью, аналогичной той, которая присутствует в энхансерной области MCK, и управляют транскрипцией. [3] Впоследствии было продемонстрировано, что RSRF кодируют гены человека, которые теперь называются Mef2A, Mef2B и Mef2D.
Распространение видов
[ редактировать ]Ген Mef2 широко экспрессируется во всех ветвях эукариот от дрожжей до человека. Хотя у дрозофилы есть один ген Mef2, у позвоночных есть по крайней мере четыре версии гена Mef2 (человеческие версии обозначаются как MEF2A , MEF2B , MEF2C и MEF2D ), все они экспрессируются по разным, но перекрывающимся паттернам во время эмбриогенеза и во взрослом возрасте. [4]
Последовательность и структура
[ редактировать ]Все гены Mef2 млекопитающих имеют примерно 50% общей аминокислотной идентичности и около 95% сходства в высококонсервативных N-концевых доменах MADS-box и Mef2, однако их последовательности расходятся в C-концевом домене трансактивации (см. рисунок справа). ). [5]
MADS-бокс служит минимальным ДНК-связывающим доменом, однако для высокоаффинного связывания ДНК и димеризации требуется прилегающее расширение из 29 аминокислот, называемое доменом Mef2. Благодаря взаимодействию с MADS-боксом транскрипционные факторы Mef2 обладают способностью гомо- и гетеродимеризоваться. [6] а классическая последовательность ядерной локализации ( NLS ) на С-конце Mef2A, -C и –D обеспечивает ядерную локализацию белка. [7] D-Mef2 и человеческий MEF2B лишены этого консервативного NLS, но все еще обнаруживаются в ядре. [8]
Функция
[ редактировать ]Разработка
[ редактировать ]У дрозофилы Mef2 регулирует развитие мышц. [9] Mef2 млекопитающих может сотрудничать с факторами транскрипции bHLH , превращая немышечные клетки в культуре в мышечные. [10] Факторы bHLH могут активировать экспрессию Mef2c, которая затем поддерживает свою собственную экспрессию. [11]
Потеря Mef2c в клетках нервного гребня приводит к черепно-лицевым дефектам развивающегося эмбриона и неонатальной смерти, вызванной блокировкой верхних дыхательных путей. [12] [13] Mef2c усиливает экспрессию гомеодоменных факторов транскрипции DLX5 и DLX6 , двух факторов транскрипции, которые необходимы для черепно-лицевого развития. [12] [13]
Стрессовая реакция
[ редактировать ]Во взрослых тканях белки Mef2 регулируют реакцию на стресс при гипертрофии сердца. [14] и ремоделирование тканей сердечной и скелетной мускулатуры. [15]
Сердечно-сосудистая система
[ редактировать ]Mef2 является критическим регулятором развития сердца и экспрессии сердечных генов. [16] У позвоночных есть четыре гена семейства транскрипционных факторов Mef2: Mef2a, Mef2b, Mef2c и Mef2d. Каждый из них выражается в определенные моменты развития. Mef2c, первый ген, который экспрессируется в сердце, необходим для развития переднего (вторичного) поля сердца (ППП), которое помогает формировать компоненты выносящего тракта сердца и большую часть правого желудочка. [17] [18] Кроме того, гены Mef2 активируют экспрессию генов, помогая развитию ангиогенеза, образованию новых кровеносных сосудов из существующих сосудов. [19]
Нокаут-исследования
[ редактировать ]Исследования нокаута Mef2c на мышах продемонстрировали ту решающую роль, которую он играет в развитии сердца. Мыши без Mef2c умирают на 9,5–10-й день эмбрионального развития с серьезными пороками сердца, включая неправильное формирование петель, аномалии выносящего тракта и полное отсутствие правого желудочка. [16] Это указывает на неправильную дифференцировку передних полей сердца. Когда Mef2c нокаутируется именно в AHF, мыши умирают при рождении с рядом дефектов выносящего тракта и тяжелым цианозом. Т.о., Mef2 необходим для многих аспектов развития сердца, в частности, для регуляции передних полей сердца. [20]
Дополнительная информация
[ редактировать ]MEF2, фактор-энхансер миоцитов 2, представляет собой фактор транскрипции с четырьмя конкретными номерами, такими как MEF2A, B, C и D. Каждый ген MEF2 расположен на определенной хромосоме. Известно, что MEF2 участвует в развитии и петлеобразовании сердца (Чен). MEF2 необходим для дифференцировки миоцитов и активации генов (Блэк). Обе роли вносят вклад в структуру сердца, и если происходит нарушение MEF2 в эмбриональном развитии, это может привести к двум фенотипическим проблемам (Karamboulas). Фенотип типа I может вызывать серьезные пороки развития сердца, а фенотип типа II, хотя и выглядит нормально, имеет тонкостенный миокард, что может вызвать сердечную недостаточность.Другая проблема, которая может возникнуть, связана с нокаутом гена MEF2C. Известно, что MEF2C напрямую связан с врожденным пороком сердца, когда он связан с Tdgf1 (фактор роста 1, полученный из тератокарциномы). Если MEF2C неправильно регулирует Tdgf1, возникают дефекты развития, особенно в эмбриональном развитии сердца. (Чен). Способ взаимодействия MEF2C с белком Tdgf1 осуществляется через сигнальный путь 〖Ca〗^(2+), который необходим для регуляции различных механизмов. МикроРНК, немалые кодирующие РНК, также играют специфическую роль в регуляции MEF2C. Экспрессия врожденных пороков сердца усиливается за счет снижения экспрессии микроРНК миР-29C (Чен). Несколько других известных заболеваний, связанных с семейством MEF2, — это фиброз печени, рак и нейродегенеративные заболевания (Чен).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Поттофф М.Дж., Олсон Э.Н. (декабрь 2007 г.). «MEF2: центральный регулятор разнообразных программ развития». Разработка . 134 (23): 4131–40. дои : 10.1242/dev.008367 . ПМИД 17959722 . S2CID 27125540 .
- ^ Госсетт Л.А., Кельвин Д.Д., Штернберг Э.А., Олсон Э.Н. (1 ноября 1989 г.). «Новый специфичный для миоцитов фактор связывания энхансера, который распознает консервативный элемент, связанный с множеством специфичных для мышц генов» . Мол. Клетка. Биол . 9 (11): 5022–33. дои : 10.1128/MCB.9.11.5022 . ПМЦ 363654 . ПМИД 2601707 .
- ^ Поллок Р., Трейсман Р. (1991). «Белки, родственные SRF человека: ДНК-связывающие свойства и потенциальные регуляторные мишени» . Генс Дев . 5 (12а): 2327–41. дои : 10.1101/gad.5.12a.2327 . ПМИД 1748287 .
- ^ McKinsey Т.А., Чжан К.Л., Олсон Э.Н. (2002). «MEF2: кальций-зависимый регулятор деления, дифференцировки и гибели клеток». Тенденции биохимии. Наука . 27 (1): 40–7. дои : 10.1016/S0968-0004(01)02031-X . ПМИД 11796223 .
- ^ Блэк Б.Л., Олсон Э.Н. (1998). «Транскрипционный контроль развития мышц с помощью белков фактора-2 усилителя миоцитов (MEF2)». Annu Rev Cell Dev Biol . 14 : 167–96. дои : 10.1146/annurev.cellbio.14.1.167 . ПМИД 9891782 .
- ^ Молкентин Дж. Д., Олсон Э. Н. (1996). «Комбинаторный контроль развития мышц с помощью основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль и MADS-бокс» . Proc Natl Acad Sci США . 93 (18): 9366–73. Бибкод : 1996PNAS...93.9366M . дои : 10.1073/pnas.93.18.9366 . ПМЦ 38433 . ПМИД 8790335 .
- ^ Борги С., Молинари С., Раззини Дж., Паризе Ф., Баттини Р., Феррари С. (2001). «Домен ядерной локализации семейства транскрипционных факторов Mef2 демонстрирует специфичные для его членов особенности и опосредует ядерный импорт гистондеацетилазы 4». J Cell Sci . 114 (Часть 24): 4477–83. дои : 10.1242/jcs.114.24.4477 . ПМИД 11792813 .
- ^ Ю.Т. (1996). «Отдельные домены фактора связывания энхансера миоцитов-2А, определяющие ядерную локализацию и транскрипционную активность, специфичную для типа клеток» . J Биол Хим . 271 (40): 24675–83. дои : 10.1016/S0021-9258(18)40058-0 . ПМИД 8798735 . S2CID 25878690 .
- ^ Лилли Б., Галевски С., Фирулли А.Б., Шульц Р.А., Олсон Э.Н. (июнь 1994 г.). «D-MEF2: фактор транскрипции MADS-бокса, экспрессирующийся при дифференцировке линий мезодермы и мышечных клеток во время эмбриогенеза дрозофилы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (12): 5662–6. Бибкод : 1994PNAS...91.5662L . дои : 10.1073/pnas.91.12.5662 . ПМК 44056 . ПМИД 8202544 .
- ^ Молкентин Дж.Д., Блэк Б.Л., Мартин Дж.Ф., Олсон Э.Н. (декабрь 1995 г.). «Совместная активация экспрессии мышечных генов с помощью MEF2 и миогенных белков bHLH» . Клетка . 83 (7): 1125–36. дои : 10.1016/0092-8674(95)90139-6 . PMID 8548800 . S2CID 14140159 .
- ^ Ван Д.З., Вальдес М.Р., Макэналли Дж., Ричардсон Дж., Олсон Э.Н. (ноябрь 2001 г.). «Ген Mef2c является прямой мишенью транскрипции миогенных белков bHLH и MEF2 во время развития скелетных мышц» . Разработка . 128 (22): 4623–33. дои : 10.1242/dev.128.22.4623 . ПМИД 11714687 .
- ^ Перейти обратно: а б Верзи М.П., Агарвал П., Браун С., Маккалли DJ, Шварц Дж.Дж., Блэк Б.Л. (апрель 2007 г.). «Фактор транскрипции MEF2C необходим для черепно-лицевого развития» . Дев. Клетка . 12 (4): 645–52. дои : 10.1016/j.devcel.2007.03.007 . ПМК 1920108 . ПМИД 17420000 .
- ^ Перейти обратно: а б Миллер К.Т., Шварц М.Э., Хуу П.А., Уокер М.Б., Эберхарт Дж.К., Киммел С.Б. (август 2007 г.). «mef2ca необходим в краниальном нервном гребне для воздействия на передачу сигналов эндотелина1 у рыбок данио» . Дев. Биол . 308 (1): 144–57. дои : 10.1016/j.ydbio.2007.05.018 . ПМК 2148033 . ПМИД 17574232 .
- ^ Чжан С.Л., McKinsey Т.А., Чанг С., Антос С.Л., Хилл Дж.А., Олсон Э.Н. (август 2002 г.). «Деацетилазы гистонов класса II действуют как реагирующие на сигналы репрессоры гипертрофии сердца» . Клетка . 110 (4): 479–88. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00861-9 . ПМК 4459650 . ПМИД 12202037 .
- ^ Поттофф М.Дж., Ву Х., Арнольд М.А., Шелтон Дж.М., Бэкс Дж., Макэналли Дж., Ричардсон Дж.А., Бассель-Дюби Р., Олсон Э.Н. (сентябрь 2007 г.). «Деградация гистондеацетилазы и активация MEF2 способствуют образованию медленно сокращающихся миофибрилл» . Дж. Клин. Инвестируйте . 117 (9): 2459–67. дои : 10.1172/JCI31960 . ЧВК 1957540 . ПМИД 17786239 .
- ^ Перейти обратно: а б Андерсон СМ, Ху Дж., Томас Р., Гайнос Б, Селона Б, Синха Т, Дикель Д.Э., Хайдт А.Б., Сюй С.М., Бруно Б.Г., Поллард К.С., Пеннаккио Л.А., Блэк Б.Л. (2017). «Кооперативная активация сердечной транскрипции посредством соединения миокардином парных сайтов MEF2» . Разработка . 144 (7): 1234–1241. дои : 10.1242/dev.138487 . ПМК 5399617 . ПМИД 28351867 .
- ^ . Барнс Р.М., Харрис И.С., Джениг Э.Дж., Солс К., Синха Т., Рохас А., Шахтерле В., Маккалли DJ, Норрис Р.А., Блэк Б.Л. (январь 2016 г.). «Mef2c регулирует выравнивание выходного тракта и контроль транскрипции Tdgf1». Разработка. 143: 774-779. ой: 10.1242/dev.126383
- ^ Верзи MP, McCulley DJ, Де Валь С, Доду Э, Блэк БЛ (2005). «Правый желудочек, тракт оттока и межжелудочковая перегородка составляют домен ограниченной экспрессии внутри вторичного/переднего поля сердца» . Биология развития . 287 (1): 134–145. дои : 10.1016/j.ydbio.2005.08.041 . ПМИД 16188249 .
- ^ Сасилотто Н., Чулиарас К.М., Никитенко Л.Л., Лу Ю.В., Фриче М., Уоллес М.Д., Норнес С., Гарсиа-Морено Ф., Пейн С., Бриджес Е., Лю К., Биггс Д., Ратнаяка И., Герберт С.П., Молнар З., Харрис А.Л., Дэвис Б., Бонд Г.Л., Бу-Гариос Дж., Шварц Дж.Дж., Де Вал С. (2016). «Факторы транскрипции MEF2 являются ключевыми регуляторами прорастающего ангиогенеза» . Генс Дев . 30 (20): 2297–2309. дои : 10.1101/gad.290619.116 . ПМК 5110996 . ПМИД 27898394 .
- ^ Барнс Р.М., Харрис И.С., Джениг Э.Дж., Саулс К., Синха Т., Рохас А., Шахтерле В., Маккалли DJ, Норрис Р.А., Блэк Б.Л. (январь 2016 г.). «Mef2c регулирует выравнивание выходного тракта и контроль транскрипции Tdgf1». Разработка. 143: 774-779. ой: 10.1242/dev.126383
Блэк, Брайан Л. и Ричард М. Криппс. «Факторы транскрипции фактора 2 усилителя миоцитов в развитии сердца и заболеваниях». Развитие и регенерация сердца, 2010, стр. 673–699, doi:10.1016/b978-0-12-381332-9.00030-x.
Чен, Сяо и др. «Передача сигналов MEF2 и болезни человека». Онкотаргет, вып. 8, нет. 67, 2017, стр. 112152–112165., doi:10.18632/oncotarget.22899.
Карамбулас К. и др. «Нарушение активности MEF2 в кардиомиобластах ингибирует кардиомиогенез». Журнал клеточной науки, том. 120, нет. 1, 2006, стр. 4315–4318., doi:10.1242/jcs.03369.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- OrthoDB Ортология у всех эукариот
- MEF2 + белок, + C + elegans в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Mef2 + белок, + Drosophila в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Mef2 + белок, + рыбка данио в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- SMP1 + белок + арабидопсис в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- SMP1 + белок, + S + cerevisiae в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)