РУКА1
| РУКА1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HAND1 , Hxt, Thing1, bHLHa27, eHand, производные сердца и нервного гребня экспрессируют 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 602406 ; МГИ : 103577 ; Гомологен : 3545 ; GeneCards : HAND1 ; OMA : HAND1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 1, экспрессируемый производными сердца и нервного гребня, представляет собой белок , который у человека кодируется HAND1 геном . [5] [6] [7]
Член подкласса HAND основных транскрипционных факторов спираль-петля-спираль (bHLH) , ген транскрипта-1, происходящего из сердца и нервного гребня ( HAND1), жизненно важен для развития и дифференциации трех различных эмбриональных линий, включая клетки сердечной мышцы. сердца, трофобласта плаценты и васкулогенеза желточного мешка. [8] [9] HAND1 наиболее тесно связан с твист-подобными генами bHLH по идентичности аминокислот и эмбриональной экспрессии, может образовывать комбинации гомо- и гетеродимеров с несколькими партнерами bHLH, опосредуя транскрипционную активность в ядре. [9] [10]
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к основному семейству факторов транскрипции спираль-петля-спираль. Этот генный продукт является одним из двух близкородственных членов семейства. Белки HAND экспрессируются в развивающихся камерах желудочков, нервном гребне сердца, эндокарде (только HAND2) и эпикарде (только HAND2). HAND1 экспрессируется в миокарде первичного поля сердца и играет важную, но плохо изученную роль в морфогенезе сердца.
HAND1 работает совместно с HAND2 в развитии сердца эмбрионов на основе важнейшей системы дозировки гена HAND. Если HAND1 выражен слишком или недостаточно, могут сформироваться морфологические аномалии; наиболее заметными являются расщелины губы и неба. Экспрессия была смоделирована с помощью отключения фосфорилирования для включения и выключения экспрессии генов, вызывающих черепно-лицевые аномалии. [11] Эксперименты с нокаутом на мышах вызвали смерть и серьезные пороки развития сердца, такие как нарушение цикла сердца, нарушение развития желудочков и дефекты межкамерной перегородки. Это помогает предположить, что экспрессия HAND1 является фактором для пациентов с врожденными пороками сердца. [12] Однако отсутствие HAND1 в дистальных областях нервного гребня не влияет на формирование краниальных особенностей. [11] Было показано, что мутация HAND1 препятствует действию GATA4, другого жизненно важного сердечного фактора транскрипции, и связана с врожденными пороками сердца. [13] Отсутствие обнаружения HAND1 у развивающегося эмбриона приводит ко многим структурным дефектам, которые вызывают болезни сердца и деформации лица, в то время как дозировка HAND1 зависит от тяжести этих заболеваний. [11]
Факторы HAND участвуют в формировании правого желудочка, левого желудочка, артерий дуги аорты, эпикарда и эндокарда, что делает их медиаторами врожденных пороков сердца. Кроме того, HAND1 уникально экспрессируется в трофобластах и необходим для ранней дифференцировки трофобластов. [7]
Сердечный морфогенез
[ редактировать ]На третьей неделе развития плода рудиментарное сердце (двусторонне-симметричная сердечная трубка) претерпевает характерную правую петлю, образуя асимметричную структуру с выпуклостями, которые представляют собой зарождающиеся камеры желудочков и предсердий сердца. [14] Возникая из клеток, происходящих из первичного поля сердца в сердечном полумесяце, HAND1 экспрессируется с обеих сторон сердечной трубки до вентральной поверхности каудального сегмента сердца и аортального мешка, а затем ограничивается внешней кривизной левой желудочек в петлевом сердце. [14] [15] [16] Считается , что в сочетании с HAND2 (тот же транскрипционный фактор bHLH) комплементарные и перекрывающиеся паттерны экспрессии играют роль в интерпретации асимметричных сигналов в развивающемся сердце, что приводит к характерному образованию петель. [14] [17] Оба метода применяются при развитии сердца эмбрионов на основе важнейшей системы дозировки генов HAND. Если HAND1 выражен слишком или недостаточно, могут сформироваться морфологические аномалии; наиболее заметными являются расщелины губы и неба. Экспрессия была смоделирована с помощью отключения фосфорилирования для включения и выключения экспрессии генов, вызывающих черепно-лицевые аномалии. [11]
Мутанты HAND1 также, по-видимому, развивают спектр сердечных аномалий, как было продемонстрировано в экспериментах на мышах, где у мышей с нулевым HAND1 наблюдались дефекты вентральной перегородки, пороки развития AV-клапана, гипопластические желудочки и аномалии выносящего тракта. [17] [18] У людей свидетельства мутации сдвига рамки считывания в домене bHLH HAND1 коррелируют с синдромом гипоплазии левых отделов сердца (серьезной формой врожденного порока сердца , при котором левая сторона сердца сильно недоразвита), что помогает предположить, что HAND1 экспрессия фактор для пациентов с этим заболеванием. [12] [19]
Однако отсутствие HAND1 в дистальных областях нервного гребня не влияет на формирование краниальных особенностей. [11] Было показано, что мутация HAND1 препятствует действию GATA4, другого жизненно важного сердечного фактора транскрипции, и связана с врожденными пороками сердца. [13] Отсутствие обнаружения HAND1 у развивающегося эмбриона приводит ко многим структурным дефектам, которые вызывают болезни сердца и деформации лица, в то время как дозировка HAND1 зависит от тяжести этих заболеваний. [11]
Дифференциация трофобластов
[ редактировать ]Кроме того, HAND1 уникально экспрессируется в трофобластах и необходим для ранней дифференцировки гигантских клеток трофобласта. [20] Гигантские клетки трофобласта необходимы для продолжения развития плаценты, участвуя в таких жизненно важных процессах, как имплантация бластоцисты, ремоделирование материнской децидуальной оболочки и секреция гормонов. [20] Важность этой связи продемонстрирована на мутантных мышах HAND1 -null, у которых наблюдаются значительные аномалии в развитии трофобласта, такие как уменьшенный эктоплацентарный конус, тонкий париетальный желточный мешок и сниженная плотность гигантских клеток трофобласта. [21] Эти гомозиготные HAND1 -нулевые мутантные эмбрионы были арестованы на ст. Е7.5 беременности, хотя их можно было спасти путем внесения клеток дикого типа в трофобласт. [21]
Васкулогенез желточного мешка
[ редактировать ]экспрессируемый на высоких уровнях во внеэмбриональных мембранах на протяжении всего развития, HAND1, также играет функциональную роль в развитии сосудов желточного мешка. [22] Хотя это и не является строго необходимым для васкулогенеза, данные показали, что HAND1 способствует точной настройке васкулогенного ответа в желточном мешке, рекрутируя гладкомышечные клетки в эндотелиальную сеть, чтобы усовершенствовать примитивное эндотелиальное сплетение до функциональной сосудистой системы. [22] [9] Эта взаимосвязь была продемонстрирована на мышиной модели HAND1 -null, где эмбрионы, лишенные гена HAND1, имели дефект сосудов желточного мешка, вызванный отсутствием уточнения сосудистой сети, что приводило к накоплению гемопоэтических клеток между желточным мешком и амнионом. [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000113196 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037335 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рассел М.В., Бейкер П., Идзумо С. (январь 1998 г.). «Клонирование, хромосомное картирование и экспрессия человеческого гена eHAND». Геном млекопитающих . 8 (11): 863–5. дои : 10.1007/s003359900596 . hdl : 2027.42/42138 . ПМИД 9337404 . S2CID 7799338 .
- ^ Кнофлер М., Мейнхардт Г., Васичек Р., Хусслейн П., Эгартер С. (декабрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование гена / кДНК человека Hand1 и его тканеограниченная экспрессия в цитотрофобластических клетках и сердце». Джин . 224 (1–2): 77–86. дои : 10.1016/S0378-1119(98)00511-3 . ПМИД 9931445 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: производные сердца и нервного гребня HAND1 экспрессируют 1» .
- ^ Фирулли А.Б. (июль 2003 г.). «НЕСКОЛЬКО вопросов: молекулярная биология производных сердца и нервного гребня (HAND) - подкласс основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль». Джин . 312 : 27–40. дои : 10.1016/s0378-1119(03)00669-3 . ПМИД 12909338 .
- ^ Jump up to: а б с Смарт Н., Дюбе К.Н., Райли П.Р. (июль 2010 г.). «Идентификация тимозина β4 как эффектора Hand1-опосредованного развития сосудов» . Природные коммуникации . 1 (4): 46. Бибкод : 2010NatCo...1...46S . дои : 10.1038/ncomms1041 . ПМЦ 2963826 . ПМИД 20975697 .
- ^ Асуткар С., Гогинени В.Р., Рао Дж.С., Велпула К.К. (май 2014 г.). «Ядерная транслокация Hand-1 действует как молекулярный переключатель для регулирования сосудистой радиочувствительности в опухолях медуллобластомы: белок uPAR является цитоплазматическим фактором секвестрации Hand-1» . Молекулярная терапия рака . 13 (5): 1309–22. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0892 . ПМИД 24623737 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Фирулли Б.А., Фукс Р.К., Винцентц Дж.В., Клотье Д.Э., Фирулли А.Б. (август 2014 г.). «Фосорегуляция Hand1 внутри нервного гребня дистальной дуги важна для краниофациального морфогенеза» . Разработка . 141 (15): 3050–61. дои : 10.1242/dev.107680 . ПМК 4197675 . ПМИД 25053435 .
- ^ Jump up to: а б Реамон-Бюттнер С.М., Чирибилли Й., Траверсо И., Кульс Б., Инга А., Борлак Дж. (октябрь 2009 г.). «Функциональное генетическое исследование выявляет мутации HAND1 при дефектах перегородок сердца человека» . Молекулярная генетика человека . 18 (19): 3567–78. дои : 10.1093/hmg/ddp305 . ПМИД 19586923 .
- ^ Jump up to: а б Чжоу Ю.М., Дай XY, Цю XB, Юань Ф, Ли RG, Сюй YJ, Цюй XK, Хуан RT, Сюэ С, Ян YQ (июль 2016 г.). «Мутация потери функции HAND1, связанная с семейной дилатационной кардиомиопатией». Клиническая химия и лабораторная медицина . 54 (7): 1161–7. дои : 10.1515/cclm-2015-0766 . ПМИД 26581070 . S2CID 22700829 .
- ^ Jump up to: а б с Карлсон Б.М. (2014). Эмбриология человека и биология развития (5-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир/Сондерс. ISBN 978-1-4557-2797-1 .
- ^ Харви Р.П. (февраль 1999 г.). «В поисках нормативной карты морфогенеза сердца». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 10 (1): 99–107. дои : 10.1006/scdb.1998.0277 . ПМИД 10355034 .
- ^ Тоги К., Кавамото Т., Ямаути Р., Ёсида Ю., Кита Т., Танака М. (июнь 2004 г.). «Роль Hand1/eHAND в формировании дорсо-вентрального паттерна и формировании межжелудочковой перегородки в эмбриональном сердце» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (11): 4627–35. дои : 10.1128/MCB.24.11.4627-4635.2004 . ПМК 416422 . ПМИД 15143159 .
- ^ Jump up to: а б Макфадден Д.Г., Барбоза А.К., Ричардсон Дж.А., Шнайдер М.Д., Шривастава Д., Олсон Э.Н. (январь 2005 г.). «Факторы транскрипции Hand1 и Hand2 регулируют расширение эмбриональных желудочков сердца в зависимости от дозы гена» . Разработка . 132 (1): 189–201. дои : 10.1242/dev.01562 . ПМИД 15576406 .
- ^ Вольф М., Бассон Коннектикут (май 2010 г.). «Молекулярная генетика врожденных пороков сердца: обзор последних событий» . Современное мнение в кардиологии . 25 (3): 192–7. дои : 10.1097/HCO.0b013e328337b4ce . ПМЦ 2930935 . ПМИД 20186050 .
- ^ Реамон-Бюттнер С.М., Чирибилли Ю., Инга А., Борлак Дж. (май 2008 г.). «Мутация потери функции в связывающем домене HAND1 предсказывает гипоплазию человеческого сердца» . Молекулярная генетика человека . 17 (10): 1397–405. дои : 10.1093/hmg/ddn027 . ПМИД 18276607 .
- ^ Jump up to: а б Скотт И.С., Энсон-Картрайт Л., Райли П., Реда Д., Кросс Дж.К. (январь 2000 г.). «Базовый фактор транскрипции спираль-петля-спираль HAND1 регулирует дифференцировку трофобласта с помощью нескольких механизмов» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (2): 530–41. дои : 10.1128/MCB.20.2.530-541.2000 . ПМЦ 85124 . ПМИД 10611232 .
- ^ Jump up to: а б Райли П., Энсон-Картрайт Л., Кросс Дж.К. (март 1998 г.). «Фактор транскрипции Hand1 bHLH необходим для плацентации и морфогенеза сердца». Природная генетика . 18 (3): 271–5. дои : 10.1038/ng0398-271 . ПМИД 9500551 . S2CID 24923104 .
- ^ Jump up to: а б с Морикава Ю., Чержеши П. (май 2004 г.). «Внеэмбриональное развитие сосудистой сети регулируется транскрипционным фактором HAND1» . Разработка . 131 (9): 2195–204. дои : 10.1242/dev.01091 . ПМИД 15073150 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шривастава Д. (1999). «Белки HAND: молекулярные медиаторы сердечного развития и врожденных пороков сердца». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 9 (1–2): 11–8. дои : 10.1016/S1050-1738(98)00033-4 . ПМИД 10189962 .
- Вебер MC, де Кларк В., Харвин Р.М., Шифф СиДжей (сентябрь 1975 г.). «Расширенное полевое испытание пириметамина в сочетании с дапсоном для профилактики малярии». Центральноафриканский медицинский журнал . 21 (9): 187–92. ПМИД 1182795 .
- Кросс С.Х., Чарльтон Дж.А., Нэн X, Берд А.П. (март 1994 г.). «Очистка CpG-островков с использованием колонки для связывания метилированной ДНК». Природная генетика . 6 (3): 236–44. дои : 10.1038/ng0394-236 . ПМИД 8012384 . S2CID 12847618 .
- Боунфенг М.А., Морриш Т.А., Доддс С.Г., Кристи Б.А. (июнь 2000 г.). «Негативная регуляция отдельных белков bHLH с помощью eHAND». Экспериментальные исследования клеток . 257 (2): 320–31. дои : 10.1006/excr.2000.4898 . ПМИД 10837146 .
- Фирулли Б.А., Хаджич Д.Б., Макдэйд-младший, Фирулли А.Б. (октябрь 2000 г.). «Основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль dHAND и eHAND проявляют характеристики димеризации, которые предполагают сложную регуляцию функции» . Журнал биологической химии . 275 (43): 33567–73. дои : 10.1074/jbc.M005888200 . ПМК 2561327 . ПМИД 10924525 .
- Кнофлер М., Мейнхардт Г., Бауэр С., Лореггер Т., Васичек Р., Блур DJ, Кимбер С.Дж., Хусслейн П. (февраль 2002 г.). «Основной белок спираль-петля-спираль (bHLH) Hand1 человека: характер внеэмбриональной экспрессии, партнеры по взаимодействию и идентификация его доменов транскрипционного репрессора» . Биохимический журнал . 361 (Часть 3): 641–51. дои : 10.1042/0264-6021:3610641 . ПМЦ 1222348 . ПМИД 11802795 .
- Дай Ю.С., Чержеши П. (апрель 2002 г.). «Основной фактор спираль-петля-спираль, HAND2, действует как активатор транскрипции, связываясь с E-боксами в виде гетеродимера» . Журнал биологической химии . 277 (15): 12604–12. дои : 10.1074/jbc.M200283200 . ПМИД 11812799 .
- Шривастава Д., Готлиб П.Д., Олсон Э.Н. (2003). «Молекулярные механизмы желудочковой гипоплазии». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 67 : 121–5. дои : 10.1101/sqb.2002.67.121 . ПМИД 12858532 .
- Фирулли Б.А., Ховард М.Дж., МакДэйд-младший, Макилриви Л., Дионн К.М., Сентонзе В.Е., Черджези П., Виршуп Д.М., Фирулли А.Б. (ноябрь 2003 г.). «PKA, PKC и протеинфосфатаза 2A влияют на функцию фактора HAND: механизм тканеспецифической регуляции транскрипции» . Молекулярная клетка . 12 (5): 1225–37. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00425-8 . ПМИД 14636580 .
- Хилл А.А., Райли П.Р. (ноябрь 2004 г.). «Дифференциальная регуляция активности гомодимера Hand1 и гетеродимера Hand1-E12 с помощью кофактора FHL2» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (22): 9835–47. дои : 10.1128/MCB.24.22.9835-9847.2004 . ПМК 525463 . ПМИД 15509787 .
- Морин С., Поццуло Г., Робитайл Л., Кросс Дж., Немер М. (сентябрь 2005 г.). «MEF2-зависимое рекрутирование транскрипционного фактора HAND1 приводит к синергической активации целевых промоторов» . Журнал биологической химии . 280 (37): 32272–8. дои : 10.1074/jbc.M507640200 . ПМИД 16043483 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- HAND1 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .