ETS1

ETS1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	1GVJ, 2NNY, 2STT, 2STW, 3MFK, 3RI4, 3WTS, 3WTT, 3WTU, 3WTV, 3WTW, 3WTX, 3WTY, 3WTZ, 3WU0, 3WU1, 4L0Y, 4L0Z, 4L18, 4LG0
Идентификаторы
Псевдонимы	ETS1 , ETS-1, EWSR2, p54, c-ets-1, протоонкоген 1 ETS, фактор транскрипции
Внешние идентификаторы	Опустить : 164720 ; МГИ : 95455 ; Гомологен : 3837 ; Генные карты : ETS1 ; ОМА : ETS1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 11 (human)
End	128,587,558 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 9 (mouse)
End	32,757,820 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	visceral pleura; ; parietal pleura; ; tibia; ; epithelium of nasopharynx; ; lower lobe of lung; ; superficial temporal artery; ; epithelium of colon; ; pericardium; ; vena cava; ; lymph node;
	Top expressed in
	left lung lobe; ; thymus; ; mesenteric lymph nodes; ; blood; ; spleen; ; Gonadal ridge; ; right lung lobe; ; atrium; ; atrioventricular valve; ; endocardial cushion;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	DNA binding; sequence-specific DNA binding; DNA-binding transcription factor activity; transcription factor binding; protein binding; identical protein binding; transcription factor activity, RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific binding; RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding; DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific; sequence-specific double-stranded DNA binding; DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific; histone acetyltransferase binding;
Cellular component	cytoplasm; transcription regulator complex; nucleoplasm; nucleus;
Biological process	regulation of apoptotic process; pituitary gland development; response to estradiol; response to interleukin-1; response to hypoxia; regulation of transcription, DNA-templated; positive regulation of erythrocyte differentiation; cell motility; estrous cycle; immune system process; regulation of transcription by RNA polymerase II; response to antibiotic; female pregnancy; angiogenesis involved in wound healing; positive regulation of cell migration; response to mechanical stimulus; response to laminar fluid shear stress; negative regulation of cell cycle; regulation of angiogenesis; transcription by RNA polymerase II; regulation of extracellular matrix disassembly; transcription, DNA-templated; positive regulation of endothelial cell migration; positive regulation of transcription, DNA-templated; PML body organization; response to wounding; immune response; positive regulation of cell population proliferation; hypothalamus development; negative regulation of inflammatory response; positive regulation of transcription by RNA polymerase II; negative regulation of cell population proliferation; cellular response to hydrogen peroxide; positive regulation of inflammatory response; pri-miRNA transcription by RNA polymerase II; positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell; positive regulation of gene expression; positive regulation of blood vessel endothelial cell migration; positive regulation of angiogenesis; cell differentiation;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	2113
	23871
	ENSG00000134954
	ENSMUSG00000032035
	P14921
	P27577
	НМ_001143820 ; НМ_001162422 ; НМ_005238 ; НМ_001330451
	НМ_001038642 ; НМ_011808
	НП_001137292 ; НП_001155894 ; НП_001317380 ; НП_005229
showНП_001033731 ; НП_035938 ; НП_001359463 ; НП_001359464 ; НП_001359465 ;
	NP_001359466
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Белок C-ets-1 — это белок , который у человека кодируется ETS1 геном . ^[5] Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству транскрипционных факторов ETS . ^[6]

Функция

У человека имеется 28 генов ETS, а у мышей — 27. Они связывают ДНК через свой ДНК-связывающий мотив «крылатая спираль-поворот-спираль», известный как домен Ets, который специфически распознает последовательности ДНК, которые содержат основной элемент GGAA/T. Однако белки Ets существенно различаются по предпочтению последовательности, фланкирующей основной мотив GGAA/T. Например, консенсусная последовательность для Ets1 — это PuCC/a-GGAA/T-GCPy. С другой стороны, многие природные Ets1-чувствительные элементы GGAA/T отличаются от этой консенсусной последовательности. Последнее предполагает, что несколько других факторов транскрипции могут способствовать связыванию Ets1 с неблагоприятными последовательностями ДНК. Исследования ChIP-Seq показали, что Ets1 может связывать мотивы как AGGAAG, так и CGGAAG. ^[7]

Ets1 связывается с ДНК как мономер. Фосфорилирование сериновых остатков С-концевого домена (по нуклеотидной последовательности они относятся к экзону VII), известное как аутоингибирование, делает Ets1 неактивным. Есть несколько способов активировать Ets1. Во-первых, Ets1 может быть дефосфорилирован. Во-вторых, два Ets1 могут быть активированы, если две молекулы Ets гомодимеризуются. Гомодимеризация происходит, если сайты связывания ДНК присутствуют в правильной ориентации и на правильном расстоянии. Таким образом, точное расположение сайтов связывания внутри сегмента энхансера или промотора, позволяющее облегчить или обеспечить аутоингибирование Ets1, может сильно влиять на то, действительно ли Ets1 связывается с конкретным сайтом. В-третьих, Ets1 может быть активирован Erk2 и Ras в Thr38. Укороченная изоформа не может фосфорилироваться Erk2. Он локализуется в цитоплазме и действует как доминантно-негативная изоформа. Напротив, другая изоформа, у которой отсутствует экзон VII, конститутивно активна. Многие гены, чувствительные к Ras, содержат комбинаторные мотивы узнавания Ets/AP1, посредством которых Ets1 и AP1 синергически активируют транскрипцию при стимуляции Ras. ^[8]

У взрослых людей Ets1 экспрессируется на высоких уровнях главным образом в иммунных тканях, таких как тимус, селезенка и лимфатические узлы (В-клетки, Т-клетки, NK-клетки и NK-Т-клетки, а также нелимфоидные иммунные клетки).Усиленная экспрессия Ets1 блокирует дифференцировку В- и Т-клеток. Напротив, подавление Ets1 вызывает множественные дефекты в иммунной системе.

Нокаутные мыши

Ets1 Мыши с нокаутом по имеют аберрантную дифференцировку тимуса, сниженное количество периферических Т-клеток, сниженную выработку IL-2, сдвиг в сторону фенотипа памяти/эффектора и нарушения продукции цитокинов Th1 и Th2. Хотя у мышей с нокаутом Ets1 нарушено развитие клеток Th1, Th2 и Treg, у них наблюдается большее количество клеток Th17. В CD4/CD8 двойных положительных тимоцитах мышей с нокаутом Ets нарушено как подавление программ экспрессии генов, соответствующих альтернативным линиям, так и активация специфичных для Т-клеток генов. ^[7] Существуют также частичные дефекты развития В-клеток костного мозга со сниженной клеточностью и неэффективным переходом от стадии про-В к стадии пре-В-клеток.

Клиническое значение

Метаанализ многочисленных полногеномных ассоциативных исследований позволил предположить связь SNP в локусе ETS1 с псориазом в европейских популяциях. Это неудивительно, поскольку Ets1 является негативным регулятором клеток Th17.

Сверхэкспрессия Ets1 в многослойных плоских эпителиальных клетках вызывает проонкогенные изменения, такие как приостановка терминальной дифференцировки, высокая секреция матриксных металлопротеаз (Mmps), лигандов эпидермального фактора роста и медиаторов воспаления.

Взаимодействия

Ets1 напрямую взаимодействует с различными факторами транскрипции. Их взаимодействие приводит к образованию мультибелковых комплексов. Когда Ets1 взаимодействует с другими факторами транскрипции (Runx1, Pax5, TFE3 и USF1), его окончательный эффект на транскрипцию зависит от того, фосфорилирован ли С-концевой домен. Ацетилтрансферазы CBP и p300 связываются с доменом трансактивации. AP1, STAT5 и VDR связываются с С-концевым доменом.

Кроме того, было показано, что ETS1 взаимодействует с TTRAP , ^[9] BE2I ^[10] и белок 6, ассоциированный со смертью . ^[11]

Важно отметить, что ETS1, как было показано, способен связывать как связанную с нуклеосомой, так и -истощенную ДНК, причем его подавление приводит к увеличению занятости нуклеосом в сайтах, обычно связываемых ETS1. ^[7]

Взаимодействие с промоторами репарации ДНК и белками

промоторы репарации ДНК

Уровни информационной РНК и белка белка репарации ДНК PARP1 частично контролируются уровнем экспрессии транскрипционного фактора ETS1, который взаимодействует с несколькими сайтами связывания ETS1 в промоторной области PARP1. ^[12] Степень, в которой транскрипционный фактор ETS1 может связываться со своими сайтами связывания на промоторе PARP1, зависит от статуса метилирования CpG -островков в сайтах связывания ETS1 на промоторе PARP1. ^[13] Если эти CpG-островки в сайтах связывания ETS1 промотора PARP1 эпигенетически гипометилированы, PARP1 экспрессируется на повышенном уровне. ^[13] Считается, что высокие конститутивные уровни PARP1 у долгожителей, обеспечивающие более эффективное восстановление ДНК, способствуют их необычному долголетию. Считается, что эти уровни экспрессии PARP1 обусловлены измененным эпигенетическим контролем трансактивации экспрессии PARP1. ^[14]

Как показали Уилсон и др., ^[15] Увеличение экспрессии ETS1 приводит к увеличению экспрессии около 50 генов-мишеней, включая гены репарации ДНК MUTYH , BARD1 , ERCC1 и XPA . Повышенная экспрессия ETS1 вызывает устойчивость к уничтожению клеток цисплатином , причем считается, что эта устойчивость частично обусловлена повышенной экспрессией генов репарации ДНК.

Взаимодействие белков репарации ДНК

Функции ETS1 регулируются межбелковыми взаимодействиями. ^[16]^[17] В частности, белок ETS1 взаимодействует с несколькими белками репарации ДНК. связывается с ДНК-зависимой протеинкиназой (DNA-PK) [где комплекс ДНК-PK состоит из ДНК-PKcs и репарации ДНК Ku (белка) , и где сам Ku представляет собой гетеродимер двух полипептидов Ku70 ETS1 (XRCC6) и Ku80 (XRCC5)]. ^[17] Взаимодействие ETS1 с ДНК-PK фосфорилирует ETS1. ^[17] Такое фосфорилирование ETS1 изменяет репертуар его генов-мишеней. ^[18] Часть Ku80 ДНК-PK, действуя отдельно, взаимодействует с ETS1, подавляя по крайней мере одну из его транскрипционных активностей. ^[17]

Как показали Легран и др., ^[19] Белок ETS1 взаимодействует с белком PARP1. ETS1 активирует PARP1, вызывая поли-АДФ-рибозилирование самого PARP1 и других белков, даже в отсутствие разорванной ДНК. PARP1 (без самополи-АДФ-рибозилирования), в свою очередь, необходим для активации трансактивирующей активности ETS1 на тестируемом промоторе. Активный PARP1 впоследствии вызывает поли-АДФ-рибозилирование ETS1, и это, по-видимому, способствует убиквитинированию и протеасомной деградации ETS1, предотвращая чрезмерную активность ETS1.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000134954 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032035 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Делатр О, Цукман Дж, Плугастель Б, Десмэйз С, Мелот Т, Питер М, Ковар Х, Жубер И, де Йонг П, Руло Дж (сентябрь 1992 г.). «Слияние генов с ДНК-связывающим доменом ETS, вызванное транслокацией хромосом в опухолях человека». Природа . 359 (6391): 162–5. Бибкод : 1992Natur.359..162D . дои : 10.1038/359162a0 . ПМИД 1522903 . S2CID 4331584 .
^ Дуайер Дж., Ли Х., Сюй Д., Лю Дж. П. (октябрь 2007 г.). «Транкрипционная регуляция активности теломеразы: роль семейства транскрипционных факторов Ets». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1114 (1): 36–47. Бибкод : 2007NYASA1114...36D . дои : 10.1196/анналы.1396.022 . ПМИД 17986575 . S2CID 44532648 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Коши П., Массачусетс, Закариас-Кабеса Дж., Ванхилл Л. (05.05.2016). «Динамическое привлечение Ets1 как к занятым нуклеосомами, так и к -истощенным энхансерным областям опосредует переключение программы транскрипции во время ранней дифференцировки Т-клеток» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (8): 3567–85. дои : 10.1093/nar/gkv1475 . ISSN 0305-1048 . ПМЦ 4856961 . ПМИД 26673693 .
^ Василик Б., Хэгман Дж., Гутьеррес-Хартманн А. (1998). «Факторы транскрипции Ets: ядерные эффекторы сигнального пути Ras-MAP-киназы». Тенденции биохимии. Наука . 23 (6): 213–6. дои : 10.1016/S0968-0004(98)01211-0 . ПМИД 9644975 .
^ Пей Х., Йорди Дж.С., Ленг К., Чжао К., Уотсон Д.К., Ли Р. (май 2003 г.). «EAPII взаимодействует с ETS1 и модулирует его транскрипционную функцию». Онкоген . 22 (18): 2699–709. дои : 10.1038/sj.onc.1206374 . ПМИД 12743594 . S2CID 35966215 .
^ Хан С.Л., Василик Б., Крики-Филипе П., Крики П. (сентябрь 1997 г.). «Модуляция транскрипционной активности ETS-1 с помощью huUBC9, фермента, конъюгирующего убиквитин». Онкоген . 15 (12): 1489–95. дои : 10.1038/sj.onc.1201301 . ПМИД 9333025 . S2CID 26170389 .
^ Ли Р., Пей Х., Уотсон Д.К., Папас Т.С. (февраль 2000 г.). «EAP1/Daxx взаимодействует с ETS1 и подавляет активацию транскрипции генов-мишеней ETS1». Онкоген . 19 (6): 745–53. дои : 10.1038/sj.onc.1203385 . ПМИД 10698492 . S2CID 22299529 .
^ Солдатенков В.А., Альбор А., Патель Б.К., Дрессер Р., Дритчило А., Нотарио В. (1999). «Регуляция промотора поли(АДФ-рибозы)-полимеразы человека с помощью фактора транскрипции ETS». Онкоген . 18 (27): 3954–62. дои : 10.1038/sj.onc.1202778 . ПМИД 10435618 . S2CID 43548938 .
^ Jump up to: ^а ^б Би ФФ, Ли Д, Ян Кью (2013). «Гипометилирование сайтов связывания транскрипционных факторов ETS и усиление экспрессии PARP1 при раке эндометрия» . Биомед Рес Инт . 2013 : 946268. doi : 10.1155/2013/946268 . ПМЦ 3666359 . ПМИД 23762867 .
^ Шеванн М., Калия С., Зампиери М., Чеккинелли Б., Кальдини Р., Монти Д., Буччи Л., Франчески С., Кайафа П. (2007). «Репарация окислительных повреждений ДНК и экспрессия parp 1 и parp 2 в иммортализованных вирусом Эпштейна-Барра клетках B-лимфоцитов молодых людей, пожилых людей и долгожителей» . Омоложение Рес . 10 (2): 191–204. дои : 10.1089/rej.2006.0514 . ПМИД 17518695 .
^ Уилсон Л.А., Ямамото Х., Сингх Дж. (2004). «Роль транскрипционного фактора Ets-1 в устойчивости к цисплатину» . Мол. Рак Там . 3 (7): 823–32. дои : 10.1158/1535-7163.823.3.7 . ПМИД 15252143 . S2CID 27514847 .
^ Ли Р., Пей Х., Уотсон Д.К. (2000). «Регуляция функции Ets посредством белок-белковых взаимодействий» . Онкоген . 19 (55): 6514–23. дои : 10.1038/sj.onc.1204035 . ПМИД 11175367 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Чул-ли С., Дробек Х., Омерсье М. (2009). «ДНК-зависимая протеинкиназа является новым партнером по взаимодействию изоформ Ets-1». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 390 (3): 839–44. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.10.059 . ПМИД 19836356 .
^ Шиина М, Хамада К, Иноуэ-Бунго Т, Симамура М, Утияма А, Баба С, Сато К, Ямамото М, Огата К (2015). «Новый аллостерический механизм взаимодействий белок-ДНК, лежащий в основе зависимой от фосфорилирования регуляции экспрессии целевого гена Ets1» . Дж. Мол. Биол . 427 (8): 1655–69. дои : 10.1016/j.jmb.2014.07.020 . ПМИД 25083921 .
^ Легран А.Дж., Чул-Ли С., Сприт С., Идзиорек Т., Виконь Д., Дробек Х., Данцер Ф., Виллерет В., Омерсье М. (2013). «Уровень белка Ets-1 регулируется поли(АДФ-рибозой) полимеразой-1 (PARP-1) в раковых клетках для предотвращения повреждения ДНК» . ПЛОС ОДИН . 8 (2): e55883. Бибкод : 2013PLoSO...855883L . дои : 10.1371/journal.pone.0055883 . ПМК 3566071 . ПМИД 23405229 .

Дальнейшее чтение

Редди Э.С., Рао В.Н. (1988). «Структура, экспрессия и альтернативный сплайсинг протоонкогена c-ets-1 человека». Онкогенные исследования . 3 (3): 239–46. ПМИД 3060801 .
Линкольн Д.В., Бове К. (январь 2005 г.). «Фактор транскрипции Ets-1 при раке молочной железы» . Границы бионауки . 10 (1–3): 506–11. дои : 10.2741/1546 . ПМИД 15574387 .