Факторы Круппеля

В молекулярной генетике семейство Krüppel-подобных транскрипционных факторов ( KLF ) представляет собой набор эукариотических белков C2H2, с цинковыми пальцами связывающих ДНК , которые регулируют экспрессию генов . Это семейство было расширено и теперь включает фактор транскрипции Sp и родственные белки, образуя семейство Sp/KLF . ^[1]

Члены

Следующие гены человека кодируют факторы Круппеля: КЛФ1 , КЛФ2 , КЛФ3 , КЛФ4 , КЛФ5 , КЛФ6 , КЛФ7 , КЛФ8 , КЛФ9 , КЛФ10 , КЛФ11 , КЛФ12 , КЛФ14 , КЛФ15 , КЛФ16 , КЛФ13 , КЛФ17

Следующие гены являются факторами Sp: Сп1 , Сп2 , Сп3 , ^[2] Sp4 , Sp5 , Sp6 , Sp7 , Sp8 и Sp9 .

Обратите внимание, что хотя KLF14 был псевдонимом Sp6 ( Q3SY56 ), теперь он относится к белку ( Q8TD94 ), полученному из KLF16 в результате ретротранспозона. ^[3]

Функция и свойства

KLF/Sps представляют собой семейство факторов транскрипции, которые содержат три карбоксильно-концевых ( С-концевых цинковых пальцев типа C2H2 ) структурных мотива , которые связываются с GC-богатыми областями ДНК и регулируют различные клеточные функции, такие как пролиферация , дифференцировка и апоптоз , а также развитие и гомеостаз нескольких типов тканей. С-концевой конец связывается с промоторной и энхансерной областями гена. Каждый KLF также имеет уникальный аминоконцевой ( N-концевой ) конец, который действует как функциональный домен, позволяющий ему специфически связываться с определенным партнером. KLF имеют сходную функцию регуляции транскрипции посредством рекрутирования регуляторных белков . Эти факторы транскрипции имеют консервативную структурную гомологию между видами млекопитающих, что обеспечивает схожие функции благодаря сходным мотивам взаимодействия белков в N-концевых доменах. С-концевой конец также высококонсервативен: первый и второй цинковые пальцы содержат 25 аминокислот, а третий — 23 аминокислоты. Каждый из трех цинковых пальцев распознает три уникальные пары оснований для своих участков связывания с ДНК, которые вместе образуют общую форму NCR CRC CCN (где N — любое основание, а R — пурин). Есть некоторые свидетельства того, что положительно заряженные аминокислоты в трех цинковых пальцах могут способствовать локализации белка в ядре. ^[5] N-конец позволяет связывать различные коактиваторы , корепрессоры и модификаторы . ^[4] У всех членов семьи есть подпись цинковым пальцем KLF-DBD. CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH и используйте 9aaTAD . ^[3]

KLF делятся на три подгруппы; Группа 1 (KLF 3,8 и 12) являются репрессорами посредством взаимодействия с C-концевыми связывающими белками 1 и 2 ( CtBP1 и CtBP2 ). Группа 2 (KLF 1,2,4,5,6 и 7) представляют собой активаторы транскрипции . Группа 3 (KLFs 9,10,11,13,12 и 16) обладает репрессорной активностью посредством взаимодействия с общим корепрессором транскрипции Sin3A . KLF 15 и 17 имеют отдаленное родство без каких-либо определенных мотивов взаимодействия белков. ^[4]

Члены семейства Sp отделились от KLF со времен Filozoa . Их обычно делят на две группы: Sp1-4 и Sp5-9. Одна из подписей - «Коробка Btd». CxCPxC предшествующий KLF-DBD. ^[3]

Эволюционные и биохимические механизмы

Интересна также пролиферация генов KLF, предположительно от предкового KLF. В некоторых случаях разные члены семейства экспрессируются в разных тканях. Первый KLF, KLF1 , первоначально известный как эритроидный KLF (EKLF), экспрессируется только в эритроцитах и мегакариоцитах . Он стимулирует дифференцировку эритроцитов и подавляет образование мегакариоцитов. Похоже, что он возник как член семьи KLF, играющий особую роль в этих двух кровных линиях. ^[6] Другие KLF выражены более широко, и между членами семьи существует взаимодействие. KLF3 , например, управляется KLF1, как и KLF8 . ^[7] С другой стороны, KLF3 подавляет KLF8 . Такая перекрестная регуляция широко распространена в семействах транскрипционных факторов. Многие гены транскрипционных факторов регулируют свои собственные промоторы, и когда ген дублируется в ходе эволюции, часто происходит перекрестная регуляция. Перекрестная регуляция может гарантировать, что общее количество KLF в клетке контролируется.

Наконец, широкий интерес представляет биологическая роль KLF. KLF1 является очень важным фактором в биологии эритроцитов. Естественные человеческие мутации в гене KLF1 связаны с дерепрессией гена фетального глобина. ^[8] KLF2 (первоначально Lung KLF ^[9] ) также играет роль в эмбрионального глобина , экспрессии генов ^[10] как и KLF3 (первоначально Basic KLF). KLF3 также играет роль в образовании адипоцитов или жира, а также в B-лимфоцитах. Недавно было показано, что KLF3 важен для развития сердца. KLF4 (первоначально Gut KLF) является важным геном в кишечнике и коже, но в последнее время он стал известен как один из четырех генов , которые могут перепрограммировать клетки тела, чтобы стать стволовыми клетками. [KLF4] является одним из так называемых волшебных четырех факторов транскрипции: KLF4 , Oct4, Sox2 и Myc. KLF5 , как и KLF3 , важен для адипоцитов. ^[11] KLF6 является важным геном-супрессором опухолей, который часто мутирует при раке простаты. ^[12]

Круппелеподобный фактор 3

KLF3 имеет короткий мотив на N-конце (в форме пролин-изолейцин-аспартат-лейцин-серин или PIDLS), который рекрутирует CtBP1 и 2. ^[13] CtBP, в свою очередь, привлекает ферменты, модифицирующие гистоны. Он приводит к появлению деацетилаз гистонов, деметилаз гистонов и метилаз гистонов, которые, как полагают, удалить активные метки хроматина и установить репрессивные метки, чтобы устранить экспрессию генов.

Круппелеподобные факторы 4 и 5

Klf4, также известный как обогащенный кишечником фактор Круппеля (GKLF), действует как активатор или репрессор транскрипции в зависимости от контекста промотора и/или сотрудничества с другими факторами транскрипции. Например, Klf4 трансактивирует промотор iNOS совместно с p65 ( RelA ), а промотор p21Cip1 /Waf1 совместно с p53 , но непосредственно подавляет промотор p53 и ингибирует активность промотора орнитиндекарбоксилазы ( ODC ), конкурируя со специфичным белком-1. ( Сп-1 ). Klf4 также взаимодействует с p300/CBP коактиваторами транскрипции . Klf5, также известному как кишечно-обогащенный Krüppel-подобный фактор (IKLF) или белок 2, связывающий основной транскрипционный элемент (Bteb2), имеет чисто транскрипционную активационную активность, но, подобно Klf4, связывает p300, который ацетилирует первый цинковый палец, обеспечивая транс- активирующая функция. Что важно для Klf4 и Klf5, аминокислоты, которые, как ожидается, будут взаимодействовать с ДНК, идентичны, и обе они конкурируют за один и тот же элемент CACCC или богатую GC последовательность области промотора гена, чтобы регулировать пролиферацию клеток или экспрессию генов, связанных с дифференцировкой. Klf4 и Klf5 могут действовать антагонистически во время клеточной пролиферации, дифференцировки и активации промотора либо посредством прямой конкуренции, либо посредством изменений в экспрессии их собственных генов. Экспрессия Klf4 в терминально дифференцированных постмитотических эпителиальных клетках кишечника в отличие от пролиферирующих клеток крипт, которые содержат высокие уровни Klf5, является одним из примеров таких противоположных эффектов. Klf4 ингибирует пролиферацию посредством активации p21Cip1/Waf1 и прямого подавления циклина D1 и циклина B1 экспрессия генов . Оба белка Klf4 и Klf5 действуют на промотор Klf4, где Klf4 увеличивает экспрессию, а Klf5 снижает экспрессию мРНК Klf4. Сигнальный путь Wnt также играет важную / APC роль в регуляции экспрессии KLF4. LOH , точечные мутации в кодирующей области и гиперметилирование промотора являются основными причинами молчания гена klf4.

В сосудистой системе

Уровень Klf4 повышается при повреждении сосудов. Он резко подавляет активацию экспрессии генов, индуцированную SRF/миокардином, и непосредственно ингибирует экспрессию гена миокардина в гладкомышечных клетках сосудов (ГМК), тем самым ингибируя переход к пролиферативному фенотипу. Более того, Klf4 был идентифицирован как антипролиферативный ген, реагирующий на стресс сдвига, а принудительная сверхэкспрессия Klf4 в СГМК индуцирует остановку роста. Таким образом, Klf4 может быть важным защитным фактором при болезненных состояниях, на которые влияет напряжение сдвига, таких как тромбоз , рестеноз и атеросклероз . Klf4 также опосредует сосудистый ответ на оксид азота (NO) путем активации промоторов индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в эндотелиальных клетках и цГМФ-зависимой протеинкиназы 1α/протеинкиназы G 1α ( PKG 1α ) в СГМК. PKG 1α активируется NO и опосредует релаксацию СГМК. Этот транс-активирующий эффект Klf4 на промотор PKG 1α ингибируется RhoA-индуцированной полимеризацией актина, возможно, посредством регуляции G-актином коактиватора или ко-репрессора Klf4. Сигнальные пути RhoA и активация RhoA участвуют в гипертензии и повышенном сосудистом сопротивлении, что в некоторой степени можно объяснить этим взаимодействием с Klf4 и его влиянием на ответ на NO. Klf5 не влияет на промотор PKG 1α, хотя экспрессия белка и ядерная локализация Klf5 аналогичны таковым Klf4.

Активация KLF-2 связана с ламинарным кровотоком, ключевой защитной силой в стенках артерий, которая помогает предотвратить атеросклероз, поскольку индуцирует защитный фенотип в эндотелиальных клетках. В областях с низким сдвиговым напряжением KLF-2 ингибирует механосенсорный комплекс, состоящий из молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM-1), кадгерина эндотелия сосудов (VE-кадгерин) и рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2/3 (VEGFR2/3). . ^[14]

В миокарде

Мало что известно о Klfs в миокарде. Klf5 активирует промотор гипертрофического агониста фактора роста тромбоцитов ( PDGFA ) в сердечных фибробластах, фактор, который ранее был идентифицирован как активируемый ET-1, а гетерозиготы трансгенных мышей Klf5+/- (описанные ранее) проявляли меньший сердечный фиброз и гипертрофию при стимуляции ангиотензина II по сравнению с контролем. ^[14] Klf5 сам по себе регулируется непосредственным ранним геном egr-1 в VSMCs, который, если аналогичным образом регулируется в кардиомиоцитах, потенциально ставит Klf5 в положение для координации острой реакции на внешний стресс и ремоделирования тканей в миокарде .

В геномной инженерии

Понимание структуры и функции KLF послужило основой для создания искусственных факторов транскрипции. Искусственные цинковые пальцы могут быть созданы для распознавания выбранных участков ДНК, а искусственные функциональные домены могут быть добавлены для активации или подавления генов, содержащих эти участки.

Ссылки

^ Фернандес-Запико М.Е., Ломберк Г.А., Цуджи С., ДеМарс С.Дж., Бардсли М.Р., Лин Ю.Х. и др. (апрель 2011 г.). «Функциональный семейный скрининг белков SP/KLF идентифицирует подмножество супрессоров KRAS-опосредованного роста клеток» . Биохимический журнал . 435 (2): 529–37. дои : 10.1042/BJ20100773 . ПМК 3130109 . ПМИД 21171965 .
^ Эссафи-Бенхадир К., Гроссо С., Пуиссант А., Роберт Г., Эссафи М., Декерт М. и др. (2009). «Двойная роль транскрипционного фактора Sp3 как индуктора апоптоза и маркера агрессивности опухоли» . ПЛОС ОДИН . 4 (2): е4478. Бибкод : 2009PLoSO...4.4478E . дои : 10.1371/journal.pone.0004478 . ПМК 2636865 . ПМИД 19212434 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Преснелл Дж.С., Шницлер CE, Браун WE (июль 2015 г.). «Эволюция семейства транскрипционных факторов KLF/SP: расширение, диверсификация и инновации у эукариот» . Геномная биология и эволюция . 7 (8): 2289–309. дои : 10.1093/gbe/evv141 . ПМЦ 4558859 . ПМИД 26232396 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с МакКоннелл Б.Б., Ян Фольксваген (октябрь 2010 г.). «Факторы здоровья и болезней млекопитающих, подобные Круппелю» . Физиологические обзоры . 90 (4): 1337–81. doi : 10.1152/physrev.00058.2009 . ПМЦ 2975554 . ПМИД 20959618 .
^ Пандия К., Таунс Т.М. (май 2002 г.). «Основные остатки в ДНК-связывающих доменах цинковых пальцев Круппеля являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF/KLF-1» . Журнал биологической химии . 277 (18): 16304–12. дои : 10.1074/jbc.M200866200 . ПМИД 11844803 .
^ Миллер И.Дж., Бикер Дж.Дж. (май 1993 г.). «Новый мышиный фактор транскрипции, специфичный для эритроидных клеток, который связывается с элементом CACCC и связан с семейством ядерных белков Круппеля» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (5): 2776–86. дои : 10.1128/mcb.13.5.2776 . ПМК 359658 . ПМИД 7682653 .
^ Итон С.А., Funnell AP, Сью Н., Николас Х., Пирсон Р.К., Кроссли М. (октябрь 2008 г.). «Сеть факторов, подобных Круппелю (Klfs). Klf8 подавляется Klf3 и активируется Klf1 in vivo» . Журнал биологической химии . 283 (40): 26937–47. дои : 10.1074/jbc.M804831200 . ПМК 2556010 . ПМИД 18687676 .
^ Борг Дж., Патринос ГП, Феличе А.Е., Филипсен С. (май 2011 г.). «Эритроидные фенотипы, связанные с мутациями KLF1» . Гематологическая . 96 (5): 635–8. дои : 10.3324/haematol.2011.043265 . ПМК 3084906 . ПМИД 21531944 .
^ Андерсон К.П., Керн CB, Крэйбл СК, Лингрел Дж.Б. (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинковых пальцев, гомологичный эритроидному фактору Круппеля: идентификация нового мультигенного семейства» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (11): 5957–65. дои : 10.1128/mcb.15.11.5957 . ПМК 230847 . ПМИД 7565748 .
^ Басу П., Моррис П.Е., Хаар Дж.Л., Вани М.А., Лингрел Дж.Б., Генслер К.М., Ллойд Дж.А. (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует человеческие и мышиные эмбриональные гены бета-подобного глобина in vivo» . Кровь . 106 (7): 2566–71. дои : 10.1182/кровь-2005-02-0674 . ПМК 1895257 . ПМИД 15947087 .
^ Оиси И., Манабе И., Тобе К., Цусима К., Шиндо Т., Фудзи К. и др. (январь 2005 г.). «Крюппель-подобный фактор транскрипции KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов» . Клеточный метаболизм . 1 (1): 27–39. дои : 10.1016/j.cmet.2004.11.005 . ПМИД 16054042 .
^ Нарла Дж., Хит К.Э., Ривз Х.Л., Ли Д., Джионо Л.Е., Киммельман А.С. и др. (декабрь 2001 г.). «KLF6, ген-кандидат-супрессор опухоли, мутировавший при раке простаты». Наука . 294 (5551): 2563–6. Бибкод : 2001Sci...294.2563N . дои : 10.1126/science.1066326 . ПМИД 11752579 . S2CID 31619019 .
^ Тернер Дж., Кроссли М. (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика mCtBP2, ко-репрессора, который связывается с основным фактором Круппеля и другими регуляторами транскрипции млекопитающих» . Журнал ЭМБО . 17 (17): 5129–40. дои : 10.1093/emboj/17.17.5129 . ПМК 1170841 . ПМИД 9724649 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Сантойо-Суарес, Мишель Г.; Сис-Монтемайор, Химена Д.; Падилья-Ривас, Джерард Р.; Тонкий-Гальегос, Джон Луи; Кироз-Кингс, Адриана Г.; Роуч-Перес, Джордж А.; Бенитес-Чао, Диего Ф.; Херон-Оукс, Лурд; Аревало-Мартинес, Гилберт; Цапля-Тревино, Эльза Н.; Острова, Джозеф Фрэнсис (2023). «Участие Круппелеподобных факторов в сердечно-сосудистых заболеваниях» . Жизнь 13 (2): 420. Бибкод : 2023Life...13..420S . дои : 10.3390/life13020420 . ПМЦ 9962890 . ПМИД 36836777 .

Внешние ссылки

Круппель-подобные + транскрипционные + факторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Создание iPS-клеток из MEFS посредством принудительной экспрессии Sox-2, Oct-4, c-Myc и Klf4
PTHR23235 : семейство PANTHER, включающее KLF/Sp.

[pmid21171965-1] Фернандес-Запико М.Е., Ломберк Г.А., Цуджи С., ДеМарс С.Дж., Бардсли М.Р., Лин Ю.Х. и др. (апрель 2011 г.). «Функциональный семейный скрининг белков SP/KLF идентифицирует подмножество супрессоров KRAS-опосредованного роста клеток» . Биохимический журнал . 435 (2): 529–37. дои : 10.1042/BJ20100773 . ПМК 3130109 . ПМИД 21171965 .

[pmid19212434-2] Эссафи-Бенхадир К., Гроссо С., Пуиссант А., Роберт Г., Эссафи М., Декерт М. и др. (2009). «Двойная роль транскрипционного фактора Sp3 как индуктора апоптоза и маркера агрессивности опухоли» . ПЛОС ОДИН . 4 (2): е4478. Бибкод : 2009PLoSO...4.4478E . дои : 10.1371/journal.pone.0004478 . ПМК 2636865 . ПМИД 19212434 .

[pmid26232396-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Преснелл Дж.С., Шницлер CE, Браун WE (июль 2015 г.). «Эволюция семейства транскрипционных факторов KLF/SP: расширение, диверсификация и инновации у эукариот» . Геномная биология и эволюция . 7 (8): 2289–309. дои : 10.1093/gbe/evv141 . ПМЦ 4558859 . ПМИД 26232396 .

[name-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с МакКоннелл Б.Б., Ян Фольксваген (октябрь 2010 г.). «Факторы здоровья и болезней млекопитающих, подобные Круппелю» . Физиологические обзоры . 90 (4): 1337–81. doi : 10.1152/physrev.00058.2009 . ПМЦ 2975554 . ПМИД 20959618 .

[5] Пандия К., Таунс Т.М. (май 2002 г.). «Основные остатки в ДНК-связывающих доменах цинковых пальцев Круппеля являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF/KLF-1» . Журнал биологической химии . 277 (18): 16304–12. дои : 10.1074/jbc.M200866200 . ПМИД 11844803 .

[6] Миллер И.Дж., Бикер Дж.Дж. (май 1993 г.). «Новый мышиный фактор транскрипции, специфичный для эритроидных клеток, который связывается с элементом CACCC и связан с семейством ядерных белков Круппеля» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (5): 2776–86. дои : 10.1128/mcb.13.5.2776 . ПМК 359658 . ПМИД 7682653 .

[7] Итон С.А., Funnell AP, Сью Н., Николас Х., Пирсон Р.К., Кроссли М. (октябрь 2008 г.). «Сеть факторов, подобных Круппелю (Klfs). Klf8 подавляется Klf3 и активируется Klf1 in vivo» . Журнал биологической химии . 283 (40): 26937–47. дои : 10.1074/jbc.M804831200 . ПМК 2556010 . ПМИД 18687676 .

[8] Борг Дж., Патринос ГП, Феличе А.Е., Филипсен С. (май 2011 г.). «Эритроидные фенотипы, связанные с мутациями KLF1» . Гематологическая . 96 (5): 635–8. дои : 10.3324/haematol.2011.043265 . ПМК 3084906 . ПМИД 21531944 .

[9] Андерсон К.П., Керн CB, Крэйбл СК, Лингрел Дж.Б. (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинковых пальцев, гомологичный эритроидному фактору Круппеля: идентификация нового мультигенного семейства» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (11): 5957–65. дои : 10.1128/mcb.15.11.5957 . ПМК 230847 . ПМИД 7565748 .

[Basu05-10] Басу П., Моррис П.Е., Хаар Дж.Л., Вани М.А., Лингрел Дж.Б., Генслер К.М., Ллойд Дж.А. (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует человеческие и мышиные эмбриональные гены бета-подобного глобина in vivo» . Кровь . 106 (7): 2566–71. дои : 10.1182/кровь-2005-02-0674 . ПМК 1895257 . ПМИД 15947087 .

[11] Оиси И., Манабе И., Тобе К., Цусима К., Шиндо Т., Фудзи К. и др. (январь 2005 г.). «Крюппель-подобный фактор транскрипции KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов» . Клеточный метаболизм . 1 (1): 27–39. дои : 10.1016/j.cmet.2004.11.005 . ПМИД 16054042 .

[12] Нарла Дж., Хит К.Э., Ривз Х.Л., Ли Д., Джионо Л.Е., Киммельман А.С. и др. (декабрь 2001 г.). «KLF6, ген-кандидат-супрессор опухоли, мутировавший при раке простаты». Наука . 294 (5551): 2563–6. Бибкод : 2001Sci...294.2563N . дои : 10.1126/science.1066326 . ПМИД 11752579 . S2CID 31619019 .

[pmid9724649-13] Тернер Дж., Кроссли М. (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика mCtBP2, ко-репрессора, который связывается с основным фактором Круппеля и другими регуляторами транскрипции млекопитающих» . Журнал ЭМБО . 17 (17): 5129–40. дои : 10.1093/emboj/17.17.5129 . ПМК 1170841 . ПМИД 9724649 .

[Santoyo-Suarez-14] Перейти обратно: ^а ^б Сантойо-Суарес, Мишель Г.; Сис-Монтемайор, Химена Д.; Падилья-Ривас, Джерард Р.; Тонкий-Гальегос, Джон Луи; Кироз-Кингс, Адриана Г.; Роуч-Перес, Джордж А.; Бенитес-Чао, Диего Ф.; Херон-Оукс, Лурд; Аревало-Мартинес, Гилберт; Цапля-Тревино, Эльза Н.; Острова, Джозеф Фрэнсис (2023). «Участие Круппелеподобных факторов в сердечно-сосудистых заболеваниях» . Жизнь 13 (2): 420. Бибкод : 2023Life...13..420S . дои : 10.3390/life13020420 . ПМЦ 9962890 . ПМИД 36836777 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]