Потеря гетерозиготности

Потеря гетерозиготности ( LOH ) — это тип генетической аномалии у диплоидных одна копия всего гена и окружающей его хромосомной области. организмов, при которой теряется ^[1] Поскольку диплоидные клетки имеют две копии своих генов, по одной от каждого родителя, при этом остается одна копия утраченного гена, но никакой гетерозиготности (небольших различий между версиями гена, унаследованного от каждого родителя) больше нет.

При раке

Утрата гетерозиготности является частым явлением при развитии рака . Первоначально требуется гетерозиготное состояние, которое указывает на отсутствие функциональной копии гена-супрессора опухоли в интересующей области. все еще остается один функциональный ген Однако многие люди при такой утрате остаются здоровыми, поскольку на другой хромосоме хромосомной пары . Оставшаяся копия гена-супрессора опухоли может быть инактивирована посредством точечной мутации или с помощью других механизмов, что приводит к потере гетерозиготности и не оставляет гена-супрессора опухоли для защиты организма. Утрата гетерозиготности не означает гомозиготного состояния (которое потребует наличия в клетке двух идентичных аллелей). Точные цели LOH не определены для всех хромосомных потерь при раке, но некоторые из них очень хорошо картированы. Некоторыми примерами являются потеря 17p13 при нескольких типах рака, когда копия TP53 гена инактивируется, потеря 13q14 при ретинобластоме с RB1 делецией гена или 11p13 при опухоли Вильмса. где WT1 ген потерян. ^[2] Другие часто теряемые хромосомные локусы все еще исследуются на предмет потенциальных супрессоров опухоли, расположенных в этих регионах.

Двухударная гипотеза онкогенеза Кнудсона

Первое попадание: Первое попадание классически считается точечной мутацией, но обычно возникает из-за эпигенетических событий, которые инактивируют одну копию гена-супрессора опухоли (TSG), такого как Rb1. При наследственных раковых синдромах люди рождаются с первым поражением. На этом этапе у человека не развивается рак, поскольку оставшийся аллель TSG в другом локусе все еще функционирует нормально.
Второе попадание: хотя обычно считается, что вторым попаданием является делеция , которая приводит к потере оставшегося функционирующего аллеля TSG, первоначальный опубликованный механизм LOH RB1 заключался в митотической рекомбинации / конверсии гена / копи-нейтральном LOH, а не в делеции. Существует критическая разница между делецией и CN-LOH, поскольку последний механизм не может быть обнаружен с помощью подсчета числа копий гена на основе сравнительной геномной гибридизации (CGH) и требует аллельного генотипирования. В любом случае, LOH оставляет только нефункционирующие аллели TSG, и у человека может развиться рак.

Нейтральный к копированию LOH

Таким образом, нейтральный к копированию LOH называется потому, что у пострадавшего человека не происходит никаких чистых изменений в количестве копий. Возможные причины копировально-нейтральной LOH включают приобретенную однородительскую дисомию (UPD) и конверсию генов. При UPD человек получает две копии хромосомы или часть хромосомы от одного родителя и не получает копий от другого родителя из-за ошибок в мейозе I или мейозе II. Эта приобретенная гомозиготность может привести к развитию рака, если человек унаследует нефункциональный аллель гена-супрессора опухоли.

В опухолевых клетках копировально-нейтральный LOH может быть биологически эквивалентен второму удару в гипотезе Кнудсона. ^[3] Приобретенная UPD довольно часто встречается как в гематологических, так и в солидных опухолях и, как сообщается, составляет от 20 до 80% LOH, наблюдаемых в опухолях человека. ^[4]^[5]^[6]^[7] Определение виртуальных кариотипов с использованием массивов на основе SNP может обеспечить число копий по всему геному и статус LOH, включая обнаружение копийно-нейтральных LOH. Нейтральный к копированию LOH не может быть обнаружен с помощью arrayCGH, FISH или традиционной цитогенетики. Массивы на основе SNP предпочтительны для виртуального кариотипирования опухолей и могут выполняться на свежих или залитых в парафин тканях.

Массив SNP. Виртуальный кариотип колоректальной карциномы (просмотр всего генома), демонстрирующий делеции, приросты, амплификации и приобретенный UPD (копически-нейтральный LOH).

Ретинобластома

Классическим примером такой потери защитных генов является наследственная ретинобластома , при которой вклад опухолевого супрессора Rb1 у одного из родителей является ошибочным. Хотя большинство клеток будут иметь функциональную вторую копию, случайная потеря событий гетерозиготности в отдельных клетках почти всегда приводит к развитию этого рака сетчатки у маленького ребенка.

Рак молочной железы и BRCA1/2

Гены BRCA1 и BRCA2 демонстрируют потерю гетерозиготности в образцах опухолей от пациентов с мутациями зародышевой линии . ^{[ нужна ссылка ]} BRCA1/2 — это гены, которые продуцируют белки, которые регулируют путь репарации ДНК путем связывания с Rad51 . ^{[ нужна ссылка ]}

Репарация гомологичной рекомбинации

При раке молочной железы , яичников , поджелудочной железы и простаты основной фермент, используемый в репарации гомологичной рекомбинации (HRR) повреждений ДНК , часто дефектен из-за LOH, то есть генетических дефектов в обеих копиях (в диплоидном геноме человека) гена , кодирующего фермент, необходимый для HRR. ^[8] Такой LOH при этих различных видах рака был обнаружен для генов репарации ДНК BRCA1 , BRCA2 , BARD1 , PALB2 , FANCC , RAD51C и RAD51D . ^[8] Снижение способности точно восстанавливать повреждения ДНК путем гомологичной рекомбинации может привести к компенсации неточной репарации, усилению мутаций и прогрессированию рака.

Обнаружение

Утрату гетерозиготности можно выявить при раке, отметив наличие гетерозиготности в генетическом локусе организма зародышевой линии в ДНК и отсутствие гетерозиготности в этом локусе в раковых клетках. Это часто делается с использованием полиморфных маркеров, таких как микросателлиты или однонуклеотидные полиморфизмы , для которых два родителя внесли разные аллели . Полногеномный статус LOH в образцах свежих или залитых парафином тканей можно оценить с помощью виртуального кариотипирования с использованием массивов SNP.

У бесполых организмов

Было высказано предположение, что LOH может ограничивать продолжительность жизни бесполых организмов. ^[9]^[10] Минорный аллель в гетерозиготных областях генома, вероятно, будет иметь легкие последствия для приспособленности по сравнению с мутациями de novo, поскольку отбор успел удалить вредные аллели. Когда аллельная конверсия гена удаляет основной аллель в этих участках, организмы, вероятно, испытают небольшое снижение приспособленности. Поскольку LOH встречается гораздо чаще, чем мутации de novo, и поскольку последствия приспособленности ближе к нейтральным, этот процесс должен привести в движение механизм Мюллера быстрее, чем мутации de novo. Хотя этот процесс мало экспериментально исследован, известно, что основным признаком асексуальности в геномах многоклеточных животных является полногеномный LOH, своего рода антимезельсоновский эффект .

См. также

Ссылки

^ [Связь аутоиммунных заболеваний, склеродермии, с иммунологической реакцией на рак] Кристин Г. Джозеф и др., Science, 343:152 (10 января 2014 г.)
^ Бертино, Джозеф Р., изд. (2002). Энциклопедия рака (2-е изд.). Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. ISBN 978-0-12-227555-5 .
^ Мао X, Янг Б.Д., Лу YJ. Применение микрочипов однонуклеотидного полиморфизма в исследованиях рака. Карр Геномика. Июнь 2007 г.;8(4):219–28.
^ Гондек Л.П., Тиу Р., О'Киф КЛ, Секерес М.А., Тейл К.С., Мациевски Дж.П. Хромосомные поражения и однородительская дисомия, обнаруженные с помощью массивов SNP при МДС, МДС/МПЛ и ОМЛ, вызванном МДС. Кровь. 1 февраля 2008 г.; 111 (3): 1534–42.
^ Берухим Р., Лин М., Пак Ю., Хао К., Чжао Х., Гарравэй Л.А. и др. Вывод об утрате гетерозиготности непарных опухолей с использованием массивов SNP олигонуклеотидов высокой плотности. ПЛОС Компьютер. Биол. Май 2006 г.;2(5):e41.
^ Исикава С., Комура Д., Цудзи С., Нисимура К., Ямамото С., Панда Б. и др. Аллельный дозировочный анализ с помощью генотипирующих микрочипов. Biochem Biophys Res Commun. 12 августа 2005 г.; 333(4): 1309–14.
^ Ло К.С., Бэйли Д., Буркхардт Т., Гардина П., Турпас Ю., Коуэлл Дж.К. Комплексный анализ событий потери гетерозиготности при глиобластоме с использованием массивов картирования SNP 100 тыс. и сравнение с аномалиями числа копий, определенными с помощью сравнительной геномной гибридизации массива BAC. Гены Хромосомы Рак. Март 2008 г.; 47(3): 221–37.
^ Jump up to: ^а ^б Вестфален CB, Файн А.Д., Андре Ф., Ганесан С., Хайнеманн В., Руло Э., Тернбулл С., Гарсиа Паласиос Л., Лопес Х.А., Сокол Э.С., Матео Дж. Панраковый анализ изменений генов, связанных с репарацией гомологичной рекомбинации, и общегеномных изменений Оценка потери гетерозиготности. Клин Рак Рез. 1 апреля 2022 г.; 28 (7): 1412–1421. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2096. ПМИД 34740923; PMCID: PMC8982267
^ Такер А.Е., Акерман М.А., Идс Б.Д., Сюй С., Линч М. Популяционно-геномные взгляды на эволюционное происхождение и судьбу облигатно бесполых Daphnia pulex. ПНАС. 2013 г.; 110:15740.
^ Арчетти М. Рекомбинация и потеря комплементации: более чем двукратная цена партеногенеза. Дж. Эвол Биол, 2004 г.; 17 (5): 1084–1097.

Внешние ссылки

[1] [Связь аутоиммунных заболеваний, склеродермии, с иммунологической реакцией на рак] Кристин Г. Джозеф и др., Science, 343:152 (10 января 2014 г.)

[2] Бертино, Джозеф Р., изд. (2002). Энциклопедия рака (2-е изд.). Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. ISBN 978-0-12-227555-5 .

[3] Мао X, Янг Б.Д., Лу YJ. Применение микрочипов однонуклеотидного полиморфизма в исследованиях рака. Карр Геномика. Июнь 2007 г.;8(4):219–28.

[4] Гондек Л.П., Тиу Р., О'Киф КЛ, Секерес М.А., Тейл К.С., Мациевски Дж.П. Хромосомные поражения и однородительская дисомия, обнаруженные с помощью массивов SNP при МДС, МДС/МПЛ и ОМЛ, вызванном МДС. Кровь. 1 февраля 2008 г.; 111 (3): 1534–42.

[5] Берухим Р., Лин М., Пак Ю., Хао К., Чжао Х., Гарравэй Л.А. и др. Вывод об утрате гетерозиготности непарных опухолей с использованием массивов SNP олигонуклеотидов высокой плотности. ПЛОС Компьютер. Биол. Май 2006 г.;2(5):e41.

[6] Исикава С., Комура Д., Цудзи С., Нисимура К., Ямамото С., Панда Б. и др. Аллельный дозировочный анализ с помощью генотипирующих микрочипов. Biochem Biophys Res Commun. 12 августа 2005 г.; 333(4): 1309–14.

[7] Ло К.С., Бэйли Д., Буркхардт Т., Гардина П., Турпас Ю., Коуэлл Дж.К. Комплексный анализ событий потери гетерозиготности при глиобластоме с использованием массивов картирования SNP 100 тыс. и сравнение с аномалиями числа копий, определенными с помощью сравнительной геномной гибридизации массива BAC. Гены Хромосомы Рак. Март 2008 г.; 47(3): 221–37.

[Westphalen2022-8] Jump up to: ^а ^б Вестфален CB, Файн А.Д., Андре Ф., Ганесан С., Хайнеманн В., Руло Э., Тернбулл С., Гарсиа Паласиос Л., Лопес Х.А., Сокол Э.С., Матео Дж. Панраковый анализ изменений генов, связанных с репарацией гомологичной рекомбинации, и общегеномных изменений Оценка потери гетерозиготности. Клин Рак Рез. 1 апреля 2022 г.; 28 (7): 1412–1421. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2096. ПМИД 34740923; PMCID: PMC8982267

[9] Такер А.Е., Акерман М.А., Идс Б.Д., Сюй С., Линч М. Популяционно-геномные взгляды на эволюционное происхождение и судьбу облигатно бесполых Daphnia pulex. ПНАС. 2013 г.; 110:15740.

[10] Арчетти М. Рекомбинация и потеря комплементации: более чем двукратная цена партеногенеза. Дж. Эвол Биол, 2004 г.; 17 (5): 1084–1097.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]