ТВХ21

ТВХ21
Идентификаторы
Псевдонимы	TBX21 , T-PET, T-bet, TBET, TBLYM, T-box 21, фактор транскрипции T-box 21, IMD88
Внешние идентификаторы	Опустить : 604895 ; МГИ : 1888984 ; Гомологен : 8353 ; Генные карты : TBX21 ; ОМА : TBX21 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 17 (human) Band 17q21.32 Start 47,733,236 bp End 47,746,122 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 11 (mouse) Band 11|11 D Start 96,988,897 bp End 97,006,157 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in granulocyte blood testicle spleen lymph node bone marrow cells tibialis anterior muscle mucosa of ileum upper lobe of left lung mononuclear cell Top expressed in female urethra blood olfactory bulb embryo spleen mesenteric lymph nodes spinal ganglia extraocular muscle thymus granulocyte More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function DNA-binding transcription factor activity DNA binding DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific sequence-specific DNA binding protein binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Cellular component neuronal cell body nucleus Biological process multicellular organism development positive regulation of transcription, DNA-templated cellular response to organic substance positive regulation of isotype switching to IgG isotypes response to virus T cell differentiation regulation of transcription, DNA-templated lymphocyte migration transcription, DNA-templated regulation of immune response negative regulation of transcription by RNA polymerase II negative regulation of interleukin-2 production proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process regulation of T cell differentiation negative regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of T-helper 17 cell differentiation negative regulation of T-helper 17 cell lineage commitment negative regulation of T-helper 2 cell cytokine production positive regulation of gene expression Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 30009 57765 Вместе ENSG00000073861 ENSMUSG00000001444 ЮниПрот Q9UL17 Q9JKD8 RefSeq (мРНК) НМ_013351 НМ_019507 RefSeq (белок) НП_037483 НП_062380 Местоположение (UCSC) Чр 17: 47,73 – 47,75 Мб Чр 11: 96,99 – 97,01 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фактор транскрипции Т-бокса TBX21 , также называемый T-bet (Т-бокс, экспрессируемый в Т-клетках), представляет собой белок , который у человека кодируется TBX21 геном . Хотя долгое время T-bet считался лишь главным регулятором иммунного ответа 1 типа, недавно было показано, что он участвует в развитии различных подмножеств иммунных клеток и поддержании гомеостаза слизистой оболочки.

Функция

Этот ген является членом филогенетически консервативного семейства генов, которые имеют общий ДНК-связывающий домен — Т-бокс . Гены Т-бокса кодируют факторы транскрипции, участвующие в регуляции процессов развития. Этот ген является человеческим ортологом мышиного гена Tbx21/Tbet. Исследования на мышах показывают, что белок Tbx21 представляет собой специфичный для клеток Th1 фактор транскрипции, который контролирует экспрессию характерного цитокина Th1, интерферона-гамма ( IFNg ). Экспрессия человеческого ортолога также коррелирует с экспрессией IFNg в Th1 и естественных клетках-киллерах, что указывает на роль этого гена в инициации развития линии Th1 из наивных клеток-предшественников Th.

Функция T-bet наиболее известна в Т-хелперных клетках (Th-клетках). В наивных Th-клетках этот ген не экспрессируется конститутивно, но может индуцироваться посредством двух независимых сигнальных путей: IFNg- STAT1 и IL-12 - STAT4 . Оба должны сотрудничать, чтобы достичь стабильного фенотипа Th1. Фенотип Th1 также стабилизируется за счет репрессии регуляторов других фенотипов Th-клеток ( Th2 и Th17 ). В типичном сценарии считается, что передача сигналов IFNg и Т-клеточного рецептора ( TCR ) инициирует экспрессию Tbet , а как только передача сигналов TCR прекращается, может начать действовать передача сигналов через рецептор IL-12, поскольку она блокируется репрессией экспрессии одного из субъединицы его рецептора (IL12Rb2) посредством передачи сигналов TCR. Передача сигналов IL-2 усиливает экспрессию IL-12R. Двухэтапную экспрессию T-bet можно рассматривать как своего рода механизм безопасности, который гарантирует, что клетки фиксируют фенотип Th1 только при желании.

T-bet контролирует транскрипцию многих генов, например, провоспалительных цитокинов, таких как лимфотоксин-а, фактор некроза опухоли и ifng, который является отличительным цитокином иммунитета первого типа. Некоторые хемокины также регулируются T-bet, а именно xcl1 , ccl3 , ccl4 и хемокиновые рецепторы cxcr3 , ccr5 . Экспрессии генов, контролируемых T-bet, способствуют два различных механизма: ремоделация хроматина посредством рекрутирования ферментов и прямое связывание с энхансерными последовательностями, способствующими транскрипции, или трехмерной генной структурой, поддерживающей транскрипцию. T-bet также привлекает другие факторы транскрипции , такие как HLX , RUNX1 , RUNX3 , которые помогают ему установить профиль транскрипции Th1.

Помимо стимулирования иммунного ответа типа 1 ( Th1 ), T-bet также подавляет другие типы иммунного ответа. Фенотип иммунного ответа типа 2 ( Th2 ) подавляется за счет изоляции его главного регулятора, GATA3, от его генов-мишеней. Экспрессия Gata3 дополнительно подавляется за счет стимулирования подавления эпигенетических изменений в его регионе. В дополнение к этому Th2-специфические цитокины также подавляются путем связывания T-bet и RUNX3 с областью сайленсера il4 . Фенотип иммунного ответа 17 типа ( Th17 ) подавляется рекрутированием RUNX1 , что не позволяет ему опосредовать специфичные для Th17 гены, такие как rorc , главный регулятор Th17. Рорка также заглушают эпигенетические изменения, вызванные T-bet и STAT4 .

T-bet также выполняет функцию в цитотоксических Т-клетках и В-клетках . В цитотоксических Т-клетках он способствует экспрессии IFNg , гранзима B и в сотрудничестве с другим транскрипционным фактором EOMES их созреванию. Роль T-bet в B-клетках, по-видимому, заключается в том, чтобы направить клетку к профилю экспрессии иммунного ответа типа 1, который включает секрецию антител IGg1. и IGg3 и обычно повышается во время вирусных инфекций. Эти популяции В-клеток отличаются от стандартных отсутствием рецепторов CD21 и CD27, а также, учитывая, что эти клетки подверглись переключению класса антител, их рассматривают как В-клетки памяти. Было показано, что эти клетки секретируют IFNg и in vitro поляризуют наивные Т-хелперные клетки в сторону фенотипа Th1. Популяции T-bet-положительных B-клеток также были идентифицированы при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка , болезнь Крона , рассеянный склероз и ревматоидный артрит .

Роль в гомеостазе слизистой оболочки

Было установлено, что T-bet способствует поддержанию гомеостаза слизистой оболочки и иммунного ответа слизистой оболочки. У мышей, лишенных адаптивных иммунных клеток и T-bet ( RAG -/-, T-bet-/-), развилось заболевание, похожее на язвенный колит человека (отсюда и название TRUC), которое позже было приписано размножению грамотрицательных бактерий , а именно Helicobacter. тифлоний . Дисбактериоз, по-видимому, является следствием множества факторов: во-первых, отсутствует популяция врожденных лимфоидных клеток 1 ( ILC1 ) и подмножество ILC3, поскольку для их созревания необходима экспрессия T-bet. Во-вторых, абляция T-bet вызывает повышение уровня TNF , поскольку его экспрессия не подавляется в дендритных клетках , а иммунная система более смещена в сторону Th1.

Роль в болезни

Атеросклероз

Атеросклероз — это аутоиммунное заболевание, вызванное воспалением и связанной с ним инфильтрацией иммунных клеток в жировые отложения в артериях, называемые атеросклерозными бляшками. Клетки Th1 ответственны за выработку провоспалительных цитокинов, способствующих прогрессированию заболевания, способствуя экспрессии адгезивных (например, ICAM1 ) и самонаводящихся молекул (в основном CCR5 ), необходимых для клеточной миграции. Экспериментальная вакцинация пациентов пептидами, полученными из аполипопротеина B , части липопротеина низкой плотности , который откладывается на стенках артерий, показала увеличение Т-регуляторных клеток (TREG) и цитотоксических Т-клеток . Вакцинация показала меньшую дифференцировку Th1 , хотя механизм, лежащий в ее основе, остается невыясненным. В настоящее время выдвигается гипотеза, что снижение дифференцировки Th1 вызвано разрушением дендритных клеток, презентирующих аутоантигены , цитотоксическими Т-клетками и усилением дифференцировки TREG, подавляющих иммунный ответ. В совокупности T-bet может служить потенциальной мишенью в лечении атеросклероза.

Астма

Транскрипционный фактор, кодируемый TBX21, представляет собой T-bet, который регулирует развитие наивных Т-лимфоцитов . Астма — это заболевание хронического воспаления, и известно, что у трансгенных мышей, рожденных без TBX21, спонтанно развиваются нарушения функции легких, соответствующие астме. Таким образом, считается, что TBX21 может играть роль и в развитии астмы у людей.

Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит

Первоначально считалось, что экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) вызывается аутореактивными клетками Th1 . Мыши с дефицитом T-bet были устойчивы к EAE. Однако более поздние исследования показали, что Th17 и ThGM-CSF причиной иммунопатологии являются не только клетки Th1, но также клетки . Интересно, что IFNg , основной продукт T-bet, продемонстрировал двунаправленный эффект при EAE. Введение ИФНг во время острой стадии ухудшает течение заболевания, предположительно за счет усиления ответа Th1, однако введение ИФНг в хронической стадии оказывает подавляющее действие на симптомы ЭАЭ. В настоящее время считается, что IFNg не дает Т-хелперным клеткам коммитировать, например, фенотип Th17, стимулирует транскрипцию индоламин-2,3-диоксигеназы (кинуренин или путь кин ) в определенных дендритных клетках , стимулирует цитотоксические Т-клетки , подавляет транспортировку Т-клеток и ограничивает их выживание. T-bet и его контролируемые гены остаются возможной мишенью при лечении неврологических аутоиммунных заболеваний.

Дальнейшее чтение

• Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–174. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД   8125298 .
• Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–156. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД   9373149 .
• Сабо С.Дж., Ким С.Т., Коста Г.Л., Чжан X, Фатман К.Г., Глимчер Л.Х. (март 2000 г.). «Новый фактор транскрипции T-bet управляет детерминацией линии Th1» . Клетка . 100 (6): 655–669. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80702-3 . ПМИД   10761931 . S2CID   14326322 .
• Чжан WX, Ян С.Ю. (ноябрь 2000 г.). «Клонирование и характеристика нового члена семейства генов Т-бокса». Геномика . 70 (1): 41–48. дои : 10.1006/geno.2000.6361 . ПМИД   11087660 .
• Фаэдо А., Фикара Ф., Гиани М., Аюти А., Рубинштейн Дж.Л., Бульфоне А. (август 2002 г.). «Эволюционная экспрессия фактора транскрипции T-box T-bet/Tbx21 во время эмбриогенеза мышей». Механизмы развития . 116 (1–2): 157–160. дои : 10.1016/S0925-4773(02)00114-4 . ПМИД   12128215 . S2CID   14925626 .
• Чунг Х.Т., Ким Л.Х., Пак Б.Л., Ли Дж.Х., Пак Х.С., Чой Б.В. и др. (сентябрь 2003 г.). «Анализ ассоциации новых вариантов TBX21 с фенотипами астмы» . Человеческая мутация . 22 (3): 257. doi : 10.1002/humu.9169 . ПМИД   12938094 . S2CID   21977810 .
• Ю Х.Р., Чанг Дж.К., Чен РФ, Чуанг Х., Хун К.К., Ван Л., Ян К.Д. (ноябрь 2003 г.). «Различные антигены запускают разные реакции Th1/Th2 в неонатальных мононуклеарных клетках (МНК), связанные с экспрессией T-bet/GATA-3». Журнал биологии лейкоцитов . 74 (5): 952–958. дои : 10.1189/jlb.0902474 . ПМИД   12960249 . S2CID   39107628 .
• Ламетшвандтнер Г., Бидерманн Т., Шварцлер С., Гюнтер С., Кунд Дж., Фассл С. и др. (май 2004 г.). «Устойчивая экспрессия T-bet придает поляризованным клеткам TH2 человека продукцию TH1-подобных цитокинов и миграционные способности». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 113 (5): 987–994. дои : 10.1016/j.jaci.2004.02.004 . ПМИД   15131585 .
• Сасаки Ю., Ихара К., Мацуура Н., Коно Х., Нагафути С., Куромару Р. и др. (август 2004 г.). «Идентификация нового гена предрасположенности к диабету 1 типа, T-bet». Генетика человека . 115 (3): 177–184. дои : 10.1007/s00439-004-1146-2 . ПМИД   15241679 . S2CID   32348097 .
• Тантисира К.Г., Хванг Э.С., Раби Б.А., Сильверман Э.С., Лейк С.Л., Рихтер Б.Г. и др. (декабрь 2004 г.). «TBX21: функциональный вариант прогнозирует улучшение астмы при использовании ингаляционных кортикостероидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (52): 18099–18104. Бибкод : 2004PNAS..10118099T . дои : 10.1073/pnas.0408532102 . ПМК   539815 . ПМИД   15604153 .
• Атаяр С., Поппема С., Блокзийл Т., Хармс Г., Бут М., ван ден Берг А. (январь 2005 г.). «Экспрессия факторов транскрипции Т-клеток, GATA-3 и T-bet, в неопластических клетках лимфомы Ходжкина» . Американский журнал патологии . 166 (1): 127–134. дои : 10.1016/S0002-9440(10)62238-9 . ПМК   1602286 . ПМИД   15632006 .
• Тонг Ю, Ауне Т, Бутби М (февраль 2005 г.). «T-bet противодействует рекрутированию mSin3a и трансактивирует полностью метилированный промотор IFN-гамма через консервативный полусайт T-box» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (6): 2034–2039. Бибкод : 2005PNAS..102.2034T . дои : 10.1073/pnas.0409510102 . ПМК   548570 . ПМИД   15684083 .
• Дорфман Д.М., Хван Э.С., Шахсафаи А., Глимчер Л.Х. (январь 2005 г.). «T-bet, фактор транскрипции, связанный с Т-клетками, экспрессируется при лимфоме Ходжкина». Патология человека . 36 (1): 10–15. дои : 10.1016/j.humpath.2004.10.006 . ПМИД   15712176 .
• Кулкарни А., Рави Д.С., Сингх К., Рампалли С., Парех В., Митра Д., Чаттопадхьяй С. (апрель 2005 г.). «Тат ВИЧ-1 модулирует экспрессию T-bet и индуцирует иммунный ответ типа Th1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 329 (2): 706–712. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.02.042 . ПМИД   15737643 .
• Акахоши М., Обара К., Хирота Т., Мацуда А., Хасегава К., Такахаши Н. и др. (июнь 2005 г.). «Функциональный полиморфизм промотора гена TBX21, связанный с аспириновой астмой». Генетика человека . 117 (1): 16–26. дои : 10.1007/s00439-005-1285-0 . ПМИД   15806396 . S2CID   23920947 .
• Кавана К., Кавана Й., Шуст DJ (август 2005 г.). «Женские стероидные гормоны используют преобразователи сигналов и активаторы путей, опосредованных транскрипционными белками, для модуляции экспрессии T-bet в эпителиальных клетках: механизм местной иммунной регуляции в репродуктивном тракте человека». Молекулярная эндокринология . 19 (8): 2047–2059. дои : 10.1210/me.2004-0489 . ПМИД   15860546 . S2CID   31585846 .
• Харашима А., Мацуо Ю., Дрекслер Х.Г., Окочи А., Мотода Р., Танимото М., Орита К. (июль 2005 г.). «Экспрессия фактора транскрипции в клеточных линиях предшественников B-клеток лейкоза: преимущественная экспрессия T-bet» . Исследования лейкемии . 29 (7): 841–848. дои : 10.1016/j.leukres.2004.12.010 . ПМИД   15927679 .
• Дэн Ю, Кердилес Ю, Чу Дж, Юань С, Ван Ю, Чен X и др. (март 2015 г.). «Транскрипционный фактор Foxo1 является негативным регулятором созревания и функции естественных клеток-киллеров» . Иммунитет . 42 (3): 457–470. doi : 10.1016/j.immuni.2015.02.006 . ПМК   4400836 . ПМИД   25769609 .
• Раби Б.А., Хванг Э.С., Ван Стин К., Тантисира К., Пэн С., Литонджуа А. и др. (январь 2006 г.). «Полиморфизмы T-bet связаны с астмой и гиперреактивностью дыхательных путей» . Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 173 (1): 64–70. дои : 10.1164/rccm.200503-505OC . ПМК   2662983 . ПМИД   16179640 .

Внешние ссылки

• TBX21 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)