КЛФ1

КЛФ1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	2L2I, 2MBH, 2N23
Идентификаторы
Псевдонимы	KLF1 , CDAN4, EKLF, HBFQTL6, INLU, Круппелеподобный фактор 1 (эритроид), Круппелеподобный фактор 1, EKLF/KLF1
Внешние идентификаторы	Опустить : 600599 ; МГИ : 1342771 ; Гомологен : 4785 ; Генные карты : KLF1 ; ОМА : KLF1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 19 (human)
End	12,887,201 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 8 (mouse)
End	85,631,924 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	trabecular bone; ; bone marrow; ; blood; ; bone marrow cells; ; monocyte; ; tibialis anterior muscle; ; granulocyte; ; ventricular zone; ; gonad; ; spleen;
	Top expressed in
	fetal liver hematopoietic progenitor cell; ; tibiofemoral joint; ; human fetus; ; spleen; ; embryo; ; body of femur; ; bone marrow; ; abdominal wall; ; urethra; ; female urethra;
	More reference expression data
	n/a
showГенная онтология
Molecular function	DNA-binding transcription factor activity; DNA binding; cis-regulatory region sequence-specific DNA binding; metal ion binding; nucleic acid binding; protein binding; DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific; RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding; DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific;
Cellular component	nucleus; nucleoplasm;
Biological process	positive regulation of transcription, DNA-templated; erythrocyte differentiation; cellular response to peptide; regulation of transcription, DNA-templated; transcription, DNA-templated; maternal process involved in female pregnancy; regulation of transcription by RNA polymerase II; positive regulation of transcription by RNA polymerase II;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	10661
	16596
	ENSG00000105610
	ENSMUSG00000054191
	Q13351
	P46099
	НМ_006563
	НМ_010635
	НП_006554
	НП_034765
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Круппелеподобный фактор 1 — это белок , который у человека кодируется геном KLF1 . Ген KLF1 находится на хромосоме 19 человека и на хромосоме 8 мыши. Фактор Круппеля 1 представляет собой фактор транскрипции , который необходим для правильного созревания эритроидных (красных кровяных) клеток.

Структура

Молекула имеет два домена; домен трансактивации и домен ремоделирования хроматина . Карбоксильный (C)-конец состоит из трех цинковых пальцев C2H2 , которые связываются с ДНК, а амино-конец (N) богат пролином и кислый. ^[5]

Функция

Исследования на мышах впервые продемонстрировали критическую функцию KLF1 в развитии кроветворения. Эмбрионы мышей с дефицитом KLF1 (нокаут) демонстрируют летальный анемический фенотип, не способствуют транскрипции взрослого β-глобина и умирают к 15-му эмбриональному дню. ^[6]Сверхэкспрессия KLF1 приводит к уменьшению количества циркулирующих тромбоцитов и ускоряет появление гена β-глобина. ^[7]

KLF1 координирует регуляцию шести клеточных путей, которые необходимы для терминальной дифференцировки эритроидов: ^[8]

Клеточная мембрана и цитоскелет
Апоптоз
Синтез и транспорт гема
Клеточная езда на велосипеде
Железные закупки
Производство цепей глобина

Он также связан с тремя основными процессами, которые необходимы для транскрипции гена β-глобина:

Ремоделирование хроматина
гамма-глобина на бета-глобин Модуляция переключения
Транскрипционная активация

KLF1 специфически связывается с мотивом «CACCC» промотора гена β-глобина. ^[6] Когда в промоторе происходят естественные мутации, у человека может возникнуть β+ -талассемия . Распространенность талассемии (2 миллиона человек во всем мире являются носителями этого признака) делает KLF1 клинически значимым.

Клиническое значение

Усилия по секвенированию следующего поколения выявили удивительно высокую распространенность мутаций в человеческом KLF1. ^[9] Вероятность зачатия ребенка с нулевым KLF1 составляет примерно 1:24 000 в Южном Китае. ^[10] При внутриутробном переливании крови и трансплантации костного мозга можно родиться без KLF1. ^[11] Большинство мутаций в KLF1 приводят к рецессивному фенотипу потери функции. ^[10] однако полудоминантные мутации были выявлены у людей. ^[12] и мыши ^[13] как причина редкой наследственной анемии CDA IV типа . Дополнительные семейные исследования и клинические исследования ^[14] представили молекулярную генетику состояния, связанного с HPFH KLF1, и установили KLF1 как новый локус количественных признаков для HbF (HBFQTL6). ^[15] О разрешительном характере роли KLF1 в экспрессии некоторых антигенов эритроцитов свидетельствует ряд известных мутаций KLF1, названных в честь его гена-модификатора, влияющего на лютеранскую группу крови In(Lu), т.е. «Ингибитор лютеранского». Интересно, что не известны примеры гомозиготных живых людей, что подтверждает эмбриональную летальность гомозиготных мышей KLF1. Таким образом, мутанты In(Lu) значительно гетеронедостаточны для функции KLF1, так что образуются эритроциты, но существует очевидный доминантный отрицательный эффект на экспрессию лютеранского антигена (молекулы базальноклеточной адгезии), в честь которого он был назван, но также значительный, но несколько вариабельный. степень ингибирования экспрессии Колтона (Аквапорин1), Ок (CD147, т.е. EMMPRIN), Индиана (CD44), Даффи (антиген Даффи/хемокинового рецептора или Fy), Сцианны (ERMAP), MN (гликофорин А), Диего (полоса 3) , P1, i, AnWj (CD44) и т. д. Антигены на мембране эритроцитов, ^[16] и некоторые из которых могут перекрываться с мутациями KLF1, вызывающими долю наследственной персистенции фетального гемоглобина с CDA типа IV .

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000105610 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054191 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Браун Р.К., Паттисон С., ван Ри Дж., Когхилл Э., Перкинс А., Джейн С.М., Каннингем Дж.М. (январь 2002 г.). «Отдельные домены эритроидного фактора Круппеля модулируют ремоделирование и трансактивацию хроматина на эндогенном промоторе гена бета-глобина» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (1): 161–70. дои : 10.1128/mcb.22.1.161-170.2002 . ПМЦ 134232 . ПМИД 11739731 .
^ Jump up to: ^а ^б Перкинс А.С., Шарп А.Х., Оркин С.Х. (май 1995 г.). «Летальная бета-талассемия у мышей, у которых отсутствует эритроидный фактор транскрипции CACCC EKLF». Природа . 375 (6529): 318–22. Бибкод : 1995Natur.375..318P . дои : 10.1038/375318a0 . ПМИД 7753195 . S2CID 4300395 .
^ Тевари Р., Гиллеманс Н., Вейгерде М., Нуэс Б., фон Линдерн М., Гросвельд Ф., Филипсен С. (апрель 1998 г.). «Эритроидный фактор Круппеля (EKLF) активен в примитивных и дефинитивных эритроидных клетках и необходим для функции 5'HS3 контрольной области локуса бета-глобина» . Журнал ЭМБО . 17 (8): 2334–41. дои : 10.1093/emboj/17.8.2334 . ПМЦ 1170576 . ПМИД 9545245 .
^ Таллак М.Р., Перкинс AC (декабрь 2010 г.). «KLF1 напрямую координирует почти все аспекты терминальной дифференцировки эритроидов». ИУБМБ Жизнь . 62 (12): 886–90. дои : 10.1002/iub.404 . ПМИД 21190291 . S2CID 10762358 .
^ Гиллиндер К., Магор Дж., Перкинс А. (май 2018 г.). «Вариабельные серологические и другие фенотипы, обусловленные мутациями KLF1». Переливание . 58 (5): 1324–1325. дои : 10.1111/trf.14529 . ПМИД 29683509 . S2CID 5062082 .
^ Jump up to: ^а ^б Перкинс А., Сюй Х, Хиггс Д.Р., Патринос Г.П., Арно Л., Бикер Дж.Дж., Филипсен С. (апрель 2016 г.). «Круппелинговый эритропоэз: неожиданно широкий спектр нарушений эритроцитов человека, вызванных вариантами KLF1» . Кровь . 127 (15): 1856–62. doi : 10.1182/blood-2016-01-694331 . ПМЦ 4832505 . ПМИД 26903544 .
^ Магор Г.В., Таллак М.Р., Гиллиндер К.Р., Белл CC, МакКаллум Н., Уильямс Б., Перкинс AC (апрель 2015 г.). «У новорожденных с нулевым уровнем KLF1 наблюдается водянка плода и нарушенный эритроидный транскриптом» . Кровь . 125 (15): 2405–17. дои : 10.1182/blood-2014-08-590968 . ПМЦ 4521397 . ПМИД 25724378 .
^ Арно Л, Сезон С, Гелиас В, Люсьен Н, Стещенко Д, Джарратана МС, Прею С, Фолиге Б, Монту Л, де Бреверн А.Г., Франсина А, Рипош П., Феннето О, Да Коста Л, Пейрар Т, Коглан Г, Иллум Н., Биргенс Х., Тамари Х., Иоласкон А., Делоне Дж., Черня Г., Картрон Дж.П. (ноябрь 2010 г.). «Доминантная мутация в гене, кодирующем эритроидный транскрипционный фактор KLF1, вызывает врожденную дизэритропоэтическую анемию» . Американский журнал генетики человека . 87 (5): 721–7. дои : 10.1016/j.ajhg.2010.10.010 . ПМЦ 2978953 . ПМИД 21055716 .
^ Гиллиндер К.Р., Илсли МД, Небор Д., Сачиданандам Р., Ладжуа М., Магор Г.В., Таллак М.Р., Бэйли Т., Ландсберг М.Дж., Маккей Дж.П., Паркер М.В., Майлз Л.А., Грабер Дж.Х., Питерс Л.Л., Бикер Дж.Дж., Перкинс AC (февраль 2017 г.) ). «Беспорядочное связывание ДНК мутантного белка цинкового пальца повреждает транскриптом и снижает жизнеспособность клеток» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (3): 1130–1143. дои : 10.1093/nar/gkw1014 . ПМЦ 5388391 . ПМИД 28180284 .
^ Борг Дж, Пападопулос П, Георгитси М, Гутьеррес Л, Греч Г, Фанис П, Филактидес М, Веркерк А.Дж., ван дер Спек П.Дж., Скерри К.А., Кассар В., Галдиес Р., ван Эйкен В., Озгюр З., Гиллеманс Н., Хоу Дж. , Бугея М., Гросвельд Ф.Г., фон Линдерн М., Феличе А.Е., Патринос Г.П., Филипсен С. (сентябрь 2010 г.). «Гаплонедостаточность эритроидного транскрипционного фактора KLF1 вызывает наследственную персистенцию фетального гемоглобина» . Природная генетика . 42 (9): 801–5. дои : 10.1038/ng.630 . ПМЦ 2930131 . ПМИД 20676099 .
^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): HBFQTL6 - 613566
^ Дэниелс, Джефф (15 апреля 2013 г.). Группы крови человека (3-е изд.). Джон Уайли и сыновья. стр. 267–270. ISBN 978-1-4443-3324-4 .

Внешние ссылки

Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13351 (фактор Круппеля 1) в PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000105610 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054191 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid11739731-5] Браун Р.К., Паттисон С., ван Ри Дж., Когхилл Э., Перкинс А., Джейн С.М., Каннингем Дж.М. (январь 2002 г.). «Отдельные домены эритроидного фактора Круппеля модулируют ремоделирование и трансактивацию хроматина на эндогенном промоторе гена бета-глобина» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (1): 161–70. дои : 10.1128/mcb.22.1.161-170.2002 . ПМЦ 134232 . ПМИД 11739731 .

[Perkins_et_al-6] Jump up to: ^а ^б Перкинс А.С., Шарп А.Х., Оркин С.Х. (май 1995 г.). «Летальная бета-талассемия у мышей, у которых отсутствует эритроидный фактор транскрипции CACCC EKLF». Природа . 375 (6529): 318–22. Бибкод : 1995Natur.375..318P . дои : 10.1038/375318a0 . ПМИД 7753195 . S2CID 4300395 .

[7] Тевари Р., Гиллеманс Н., Вейгерде М., Нуэс Б., фон Линдерн М., Гросвельд Ф., Филипсен С. (апрель 1998 г.). «Эритроидный фактор Круппеля (EKLF) активен в примитивных и дефинитивных эритроидных клетках и необходим для функции 5'HS3 контрольной области локуса бета-глобина» . Журнал ЭМБО . 17 (8): 2334–41. дои : 10.1093/emboj/17.8.2334 . ПМЦ 1170576 . ПМИД 9545245 .

[8] Таллак М.Р., Перкинс AC (декабрь 2010 г.). «KLF1 напрямую координирует почти все аспекты терминальной дифференцировки эритроидов». ИУБМБ Жизнь . 62 (12): 886–90. дои : 10.1002/iub.404 . ПМИД 21190291 . S2CID 10762358 .

[9] Гиллиндер К., Магор Дж., Перкинс А. (май 2018 г.). «Вариабельные серологические и другие фенотипы, обусловленные мутациями KLF1». Переливание . 58 (5): 1324–1325. дои : 10.1111/trf.14529 . ПМИД 29683509 . S2CID 5062082 .

[Perkins_review-10] Jump up to: ^а ^б Перкинс А., Сюй Х, Хиггс Д.Р., Патринос Г.П., Арно Л., Бикер Дж.Дж., Филипсен С. (апрель 2016 г.). «Круппелинговый эритропоэз: неожиданно широкий спектр нарушений эритроцитов человека, вызванных вариантами KLF1» . Кровь . 127 (15): 1856–62. doi : 10.1182/blood-2016-01-694331 . ПМЦ 4832505 . ПМИД 26903544 .

[11] Магор Г.В., Таллак М.Р., Гиллиндер К.Р., Белл CC, МакКаллум Н., Уильямс Б., Перкинс AC (апрель 2015 г.). «У новорожденных с нулевым уровнем KLF1 наблюдается водянка плода и нарушенный эритроидный транскриптом» . Кровь . 125 (15): 2405–17. дои : 10.1182/blood-2014-08-590968 . ПМЦ 4521397 . ПМИД 25724378 .

[12] Арно Л, Сезон С, Гелиас В, Люсьен Н, Стещенко Д, Джарратана МС, Прею С, Фолиге Б, Монту Л, де Бреверн А.Г., Франсина А, Рипош П., Феннето О, Да Коста Л, Пейрар Т, Коглан Г, Иллум Н., Биргенс Х., Тамари Х., Иоласкон А., Делоне Дж., Черня Г., Картрон Дж.П. (ноябрь 2010 г.). «Доминантная мутация в гене, кодирующем эритроидный транскрипционный фактор KLF1, вызывает врожденную дизэритропоэтическую анемию» . Американский журнал генетики человека . 87 (5): 721–7. дои : 10.1016/j.ajhg.2010.10.010 . ПМЦ 2978953 . ПМИД 21055716 .

[13] Гиллиндер К.Р., Илсли МД, Небор Д., Сачиданандам Р., Ладжуа М., Магор Г.В., Таллак М.Р., Бэйли Т., Ландсберг М.Дж., Маккей Дж.П., Паркер М.В., Майлз Л.А., Грабер Дж.Х., Питерс Л.Л., Бикер Дж.Дж., Перкинс AC (февраль 2017 г.) ). «Беспорядочное связывание ДНК мутантного белка цинкового пальца повреждает транскриптом и снижает жизнеспособность клеток» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (3): 1130–1143. дои : 10.1093/nar/gkw1014 . ПМЦ 5388391 . ПМИД 28180284 .

[14] Борг Дж, Пападопулос П, Георгитси М, Гутьеррес Л, Греч Г, Фанис П, Филактидес М, Веркерк А.Дж., ван дер Спек П.Дж., Скерри К.А., Кассар В., Галдиес Р., ван Эйкен В., Озгюр З., Гиллеманс Н., Хоу Дж. , Бугея М., Гросвельд Ф.Г., фон Линдерн М., Феличе А.Е., Патринос Г.П., Филипсен С. (сентябрь 2010 г.). «Гаплонедостаточность эритроидного транскрипционного фактора KLF1 вызывает наследственную персистенцию фетального гемоглобина» . Природная генетика . 42 (9): 801–5. дои : 10.1038/ng.630 . ПМЦ 2930131 . ПМИД 20676099 .

[15] Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): HBFQTL6 - 613566

[16] Дэниелс, Джефф (15 апреля 2013 г.). Группы крови человека (3-е изд.). Джон Уайли и сыновья. стр. 267–270. ISBN 978-1-4443-3324-4 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]